Выявление биомаркеров с гендерноспецифичной вариабельностью

Введение
Ускоренное старение организма.
Развитие опасных заболеваний (гастроинтестинальный рак, рак легких, груди, карцинома и др.).
Риск возникновения и развития многих заболеваний различен у мужчин и женщин, поэтому пол является важным аспектом любого исследования этиологии заболеваний.
Различия в продолжительности жизни и ее качестве у мужчин и женщин.
[1] Horvath, S. Genome Biol. 14, R115 (2013).

Метилирование ДНК
Модификация молекулы ДНК без изменения самой нуклеотидной последовательности ДНК.
Метилирование ДНК заключается в присоединении метильной группы (СH3) к цитозину в составе CpG сайта в позиции С5 цитозинового кольца.
CpG-сайт – область ДНК, где цитозин предшествует гуанину. Результат присоединения метильной группы к некоторому CpG-сайту является одной из основных метрик анализа метилирования ДНК.
https://en.wikipedia.org/wiki/CpG_site

Входные данные

Метилирование ДНК
Метилирование ДНК — добавление метильной группы (CH3) к определенным участкам ДНК
CpG-сайт – область ДНК, где гуанин (G) следует за цитозином (С)
ATGATCGCTAATATTCGC

Illumina 450k
В работе исследуются профили метилирования ДНК для клеток крови.
Профили получены при помощи технологии Illumina Infinium HumanMethylation450 BeadChip (Illumina 450k).
Illumina 450k измеряет уровень метилирования 485577 CpG проб.

Задача
Разработать алгоритм анализа данных метилирования и определения биомаркеров с гендерно-специфичной вариабельностью.
Разработать программный комплекс, реализующий данный алгоритм.
Вариабельность тесно связана с эпигенетическими мутациями, поэтому ее рост может сигнализировать о неестественных процессах в организме, которые могут быть вызваны развитием опасных заболеваний, таких как рак.

Линейная регрессия

Применение линейной регрессии к данным метилирования

Применение линейной регрессии к данным метилирования

Результаты
В качестве лучших биомаркеров было взято пересечение наиболее ярких исходя из вышеописанного алгоритма для каждой из базы данных CpG-сайтов.
При пересечении результатов были получены 45 CpG-сайта, демонстрирующие различную вариабельность для мужчин и женщин, 33 из которых имеют принадлежность к какому-либо гену.

Функции генов
Например, с кодирующим белок геном PRDM14 связаны такие заболевания как герминома головного мозга, пинеальной области, по некоторым данным которые чаще отмечается у пациентов мужского пола.
Дисрегуляция гена IGFBP3 вовлечена в развитие рака молочной железы.

Программный комплекс
Python 3.6/3.7
Модульные тесты
Использование оптимизированных структур данных
Автоматическое тестирование Travis (Linux), Appveyor (Windows)
Развернут на Python Package Index:
pip install pydnameth
Документация

Выводы
Разработан алгоритм анализа данных уровня метилирования ДНК и отбора биомаркеров, имеющих гендерно-специфичную вариабельность.
Создан программный комплекс, реализующий данный алгоритм, способный обрабатывать большой объем данных и визуализировать полученные результаты.

Тренды
Вариабельность
Возраст
Метилирование
Slieker, Roderick C., et al. "Age-related accrual of methylomic variability is linked to fundamental ageing mechanisms." Genome biology 17.1 (2016): 191.
Singmann, Paula, et al. "Characterization of whole-genome autosomal differences of DNA methylation between men and women." Epigenetics & chromatin 8.1 (2015): 43.
Рассматриваются различия между полами, без учёта зависимости от возраста
Возраст
Метилирование
Возраст
Метилирование
Рассматриваются возрастные тенденции вариабельности, без учёта пола
Маркеры заболеваний, связанных с полом (маркеры мужского бесплодия, патологических процессов репродуктивных органов)
Маркеры заболеваний, связанных с накоплением эпигенетических мутаций (маркеры рака молочной железы, рака яичек)

Спасибо за внимание!

Реализация