Анемия Даймонда -Блекфена. Синдром Швахмана - Даймонда

Анемия Даймонда-Блекфена (АДБ) - редкая форма врожденной красноклеточной (эритроидной) аплазии кроветворения раннего и детского возраста, развивающаяся в результате апоптоза эритроидных предшественников в костном мозге вследствие дефекта биосинтеза рибосом.

Распространенность
Регистр больных с АДБ - среднегодовой показатель в РФ - 6,3 ± 0,34 на 1000000 живых детей, рожденных за период с 2011 по 2018г
Половой и этнической предрасположенности не выявлено

Этиология и патогенез
67% пациентов в РФ (2018г) - генетические дефекты в рибосомальных генах.
Наиболее частая поломка - мутация генов, кодирующих белки малой субъединицы рибосомы - PRS19 (27,4%) и PRL5 (13%).
Сравнение данных молекулярно-генетического исследования регистра РФ с международными данными, 2018г

Общая характеристика заболевания
Угнетение эритропоэза
Наличие врожденных пороков развития
Предрасположенность к развитию злокачественных заболеваний

Клиническая картина
Начало клинических проявлений – 2 месяца жизни
Средний возраст установления диагноза – 3-4 месяца. В более 90% случаев манифестация заболевания на первом году жизни, крайне редко – в первые сутки жизни.
Основная жалоба – бледность кожи и слизистых, слабость, утомляемость (особенно при кормлении).
В дальнейшем - жалобы на отставание в физическом развитии.

Клиническая картина
Пороки развития:
-аномалии черепа и лицевого скелета (гипертелоризм, высокий выпуклый лоб, готическое небо, небная расщелина, плоская спинка носа, микрогнатия, микроцефалия, микротия, низко расположенные ушные раковины) – 50%
-аномалии кистей рук (удвоенный, расщепленный, 3-фаланговый большой палец, синдактилия) – 38%
-патология сердца (дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, коарктация аорты, тетрада Фалло) – 30%
-патология мочеполовой системы (подковообразная почка, удвоение мочевыводящих путей, гипоспадия – 39%
-сочетанные пороки развития - 21% случаев.

Клиническая картина
Физическое развитие низкое.
Низкий вес при рождении - в 10% случаев, в половине из этих случаев - отставание физического развития от гестационного возраста.
Более 60% - рост менее 25 перцентиля.
Риск развития всех злокачественных новообразований у больных АБД превышает общепопуляционный в 5,4 раза. Максимальный риск развития был отмечен для миелодиспластического синдрома, острого миелобластного лейкоза, аденокарциномы толстой кишки, остеогенной саркомы и злокачественных опухолей женских половых органов.

Лабораторная диагностика
Диагноз АДБ рекомендовано устанавливать на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования
Обязательные критерии:
• Нормохромная, обычно макроцитарная, анемия в раннем возрасте без вовлечения других клеточных линий.
• Ретикулоцитопения.
• Нормоклеточный костный мозг с селективным уменьшением эритроидных предшественников (<6%).
• Возраст <1 года.
Дополнительные критерии:
• Наличие мутаций в рибосомальных генах (RPS19, RPS10, RPS24, RPS26, RPL5, RPL11, RPL35a, RPS7, RPS17).
• Семейный анамнез.
• Врожденные аномалии развития, характерные для классической АДБ.
• Повышение HbF (для пациентов старше 6 мес.).
• Повышение активности эритроцитарной аденозин дезаминазы (eADA).

Число тромбоцитов и лейкоцитов в основном в пределах нормы; редко может быть тромбоцитоз, тромбоцитопения и/или нейтропения.

Дифференциальная диагностика
АДБ дифференцируют со следующими состояниями:
Поздняя гипорегенераторная анемия вследствие тяжелой гемолитической анемии новорожденного (Rh или АВО конфликт) - может сохраняться в течение нескольких месяцев.
Транзиторная эритробластопения
Врожденная гипопластическая анемия вследствие транспланцентарно переданной инфекции парвовирусом В19 (выявление с помощью ПЦР образца костного мозга)
Синдром Пирсона - характеризуется рефрактерной арегенераторной макроцитарной сидеробластной анемией, нейтропенией, вакуолизацией предшественников в костном мозге, наличием сидеробластов (обычно кольцевых) в костном мозге, экзокринной дисфункцией поджелудочной железы и метаболическим ацидозом (лактат ацидозом). Анемия развивается в возрасте 1 месяца жизни в 25% случаев, в возрасте около 6 месяцев жизни в 70% случаев. У всех больных выявляется делеция митохондриальной ДНК.

Дифференциальная диагностика АДБ и транзиторной эритробластопении

Лечение
Консервативное лечение
Цель лечения: обеспечить нормальный рост и развитие ребенка, сохранить трудоспособность в подростковом и взрослом возрасте, обеспечить хорошее качество жизни пациента.
1–я линия терапии:
Рекомендовано проведение глюкокортикостероидной терапии 1-й линии
Препарат: преднизолон, метилпреднизолон - через 2 недели после проведенной трансфузии эритроцитарной массы в возрасте 12-15 мес.жизни.
Стартовая доза - 2 мг/кг/сут в течение 2-4 недель
При отсутствии ответа - отмена в течение 3 дней.
Ответ есть (стабилизация Hb выше 90 г/л, ретикулоцитоз) -> снижаем дозу ГКС: по 0,5 мл/кг/сут каждые 2 недели, затем каждые 4 недели, каждые 8 недель.
Максимально допустимая поддерживающая доза ГКС - <0,25 мг/кг/сут.

Критерии гематологического ответа на ГКС:
полный — Hb >100 г/л, нормальное число ретикулоцитов;
частичный — Hb 85-100 г/л, наличие ретикулоцитов;
отсутствие ответа — Hb <85 г/л, ретикулоцитопения.
Эффективность терапии ГКС - в 60% случаев

Важно!
Перед началом ГКС терапии завершить основной этап вакцинопрофилактики (завершить вакцинацию против дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита, гепатита В, гепатита А, туберкулеза, кори, краснухи, паротита).
Перед началом ГКС терапии необходимо провести исследования:
общего белка и белковых фракций;
содержания IgA, IgM, IgG;
иммунофенотипирования лейкоцитов;
содержания витамина Д.
На терапии ГКС необходимо контролировать:
содержание витамина D в сыворотке крови 1 раз в год;
содержание IgA, IgM, IgG 1 раз в год;
денситометрию для пациентов старше 5 лет 1 раз в год;
осмотр прозрачных сред глаза с медикаментозным расширением зрачка 1 раз в год.

2-ая линия терапии: заместительная терапия эритроцитарной массой
Показания: дети младше 1 года и подростки (10-14 лет), и лица, не ответившие на терапию ГКС.
Пороговое значение Hb для проведения гемотрансфузии:
для детей первого года жизни 90-100 г/л;
для пациентов старше 1 года 80-90 г/л.
Рекомендуется нормотрансфузионный режим заместительной программной терапии эритроцитной массой, т.е. содержание НЬ после трансфузии должно составлять 115-120 г/л. Объем трансфузируемой эритроцитной массы 10-15 мл/кг, кратность — каждые 3 - 4 нед.

Важно!
Перед первой трансфузией эритроцитной массы необходимо проведение фенотипирования эритроцитов пациента по системе АВ0, Rh- фактору и редким группам крови (Kell и др.).
На фоне заместительной трансфузионной терапии необходимо контролировать
общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов перед каждой трансфузией;
антиэритроцитные антитела (непрямая проба Кумбса) перед каждой трансфузией;
иммунофенотипирование эритроцитов по системе АВ0, Rh-фактору и редким группам крови (Kell и др.) 1 раз в год;
обмен железа (сывороточное железо, ОЖСС/НЖСС, НТЖ, ферритин сыворотки крови) 1 раз в 6-12 мес.
Трансфузионную заместительную терапию эритроцитной массой не рекомендуется сочетать с ГКС терапией в связи высоким риском осложнений.
Рекомендуется заместительную терапию эритроцитной массой сопровождать адекватной хелаторной терапией

Хелаторная терапия
Рекомендовано начинать после 5 трансфузий эрироцитной массы и/или повышения ферритина сыворотки >500 мкг/л
Отмена терапии - при достижении верхней границы возрастной нормы содержания ферритина сыворотки при условии прекращения заместительной трансфузионной терапии и нормализации содержания железа в печени и миокарде
Хелаторы: деферазирокс (начальная доза 30 м г/кг/сут peros ежедневно, далее с шагом 5 м г/кг/сут повышается до максимальной дозы 45 м г/кг/сут или понижается в зависимости от концентрации ферритина сыворотки)

Важно!
При проведении хелаторной терапии необходимо контролировать:
сывороточное железо, ОЖСС/НЖСС, НТЖ, сывороточный ферритин каждые 3 мес при подборе дозы хелатора, далее каждые 6 мес;
клиренс эндогенного креатинина до начала хелаторной терапии, каждые 3 мес на этапе подбора дозы, далее каждые 6-12 мес;
МРТ Т2* печени и миокарда 1 раз в год.

Иное лечение
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток рассматривается в качестве радикальной терапии.
При отсутствии эффекта на ГКС-терапию трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от родственного или неродственного HLA-совместимого донора рассматривается как альтернатива пожизненной заместительной терапии эритроцитной массой для пациентов младше 9 лет

Прогноз
Прогноз благоприятный.
Спонтанная ремиссия АДБ - примерно 20% случаев к 25 годам независимо от ранее проводимой терапии.
Осложнение заместительной терапии эритроцитной массой – посттрансфузионная перегрузка железом – может существенно сокращать продолжительность жизни и ухудшать качество жизни больных.
Продолжительность жизни больных: до 40 лет доживает 75,1±4,8% больных; в случае достижения ремиссии или медикаментозной ремиссии выживаемость составляет 85-100%; трансфузионно зависимые пациенты доживают до взрослого возраста в 60% случаев.
Общая выживаемость после родственной совместимой ТГСК, если она проводилась до 9-летнего возраста, составляет 95%, после неродственной полностью совместимой ТГСК – 85%.
Смертность пациентов с АДБ зависит от развития и степени тяжести осложнений от проводимой терапии (посттрансфузионная перегрузка железом, инфекции, осложнения после ТГСК) – 67%, связана с прогрессией заболевания (тяжелая аплазия кроветворения, злокачественные заболевания) – 22%, не установлена причинная связь – 11% случаев.
При отсутствии ТГСК избегать профессий, связанных возможными травмами. При успешной ТГСК ограничений в выборе профессии нет.
Без ТГСК детородная функция обычно не страдает, после проведенной ТГСК возможно бесплодие.
Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут вызвать повышение потребности как в ГКС, так и в трансфузиях эритроцитной массы. Во время беременности может быть возврат клинических проявлений и необходимость терапии у больных со спонтанной компенсацией АДБ.

Синдром Швахмана -Даймонда

Характеристика
Синдром Швахмана - Даймонда - это заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, гематологическими нарушениями, задержкой роста и костными аномалиями.
Причина - мутация в гене SBDS, который кодирует белок SBDS. Белок находится практически во всех органах (в большом количестве - в поджелудочной железе, костном мозге, костной ткани).

Нарушение функции клеток поджелудочной железы
Развитие ферментной недостаточности
Первая жалоба - частый до 10-14 раз в сутки, жидкий, жирный стул

Клиника
Синдром мальабсорбции:
-плохая прибавка в весе
-нарушение всасывания жирорастворимых витаминов А, D, E, K.
-нарушение всасывания железа, кальция
Гематологические изменения:
-нейтропения, анемия, тромбоцитопения
Костные аномалии:
-низкий рост, аномалии развития грудной клетки
-метафизарная дисхондроплазия, гипоплазия фаланг
-остеопороз
Патология печени:
-50-70% - гепатомегалия в период новорожденности и повышение АЛТ, АСТ (синдром цитолиза)

Диагностика
Золотой стандарт - ДНК-диагностика с определением мутаций в гене SBDS.
Биохимический анализ крови - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, снижение ХС, панкреатической амилазы.
Анализ кала на липидограмму - повышение всех фракций липидов + снижение панкреатической эластазы в кале.
Клинический анализ крови - нейтропения, анемия.

Дифференциальная диагностика
1)Муковисцидоз
2)Анемия Фанкони
3)Анемия Даймонда - Блэкфана

Лечение
Высококалорийная диета
Заместительная терапия препаратами панкреатина в высоких дозах пожизненно
Длительная витаминотерапия, препараты железа, кальция
Прогноз - благоприятный.