Антибиотики, антисептики, сульфаниламиды, нитрофураны, оксифинолины, хиноксалины. Лекція № 8

Антибиотики - вещества микробного, животного или
растительного происхождения, подавляющие рост
определённых микроорганизмов или вызывающие их гибель.
Существуют антибиотики с антибактериальным,
противогрибковым и противоопухолевым действием.

Классификация по химической структуре
1. Антибиотики, имеющие в структуре β-лактамное кольцо:
Пенициллины, Цефалоспорины, Карбапенемы, Монобактамы
2. Макролиды и Азалиды – макроциклическое лактонное кольцо
3. Тетрациклины
4. Хлорамфениколы
5. Аминогликозиды
6. Антибиотики из группы циклических полипептидов
7. Линкозамиды (Клиндамицин)
8. Гликопептиды (Ванкомицин)
9. Фузидиевая кислота
10. Антибиотики для местного применения - Фюзафюнжин

Классификация антибиотиков по спектру действия:
1. Узкого спектра действия:
Грам(+) бактерии: Грам (−) бактерии:
Бензилпенициллины Полимиксины
Оксациллин Монобактамы
Эритромицин
2. Широкого спектра действия: Грам(+) и Грам (−) бактерии
Тетрациклины
Аминогликозиды
Карбапенемы
Цефалоспорины
Хлорамфениколы
Рифампицин
Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия

Механизмы биологического действия антибиотиков:
1. Нарушение синтеза клеточной стенки в результате
ингибирования :
● синтеза пептидогликанов (муреинов):
Пенициллины, Цефалоспорины, Монобактамы
● образования димеров и их переноса к растущим цепям
пептидогликана: Ванкомицин
=> Бактерицидное действие
=> Не убивают покоящиеся клетки и клетки без клеточной стенки
(L-формы бактерий).

2. Нарушение синтеза белка в результате:
● ингибирования активации и переноса аминокислот,
функции рибосом:
Аминогликозиды, Тетрациклины, Макролиды
3. Подавление синтеза нуклеиновых кислот:
● сшивание цепей ДНК => невозможность её расплетания:
Рубомицин
4. Нарушение функционирования мембран:
● нарушение целостности мембраны,
● образование ионных каналов,
● связывание ионов в комплексы:
Полимиксины, Грамицидин, Нистатин

Основные механизмы противомикробного действия антибиотиков

Механизмы развития резистентности:
● Отсутствие структур, на которые действует антибиотик:
бактерии рода Микоплазма не имеют клеточной стенки =>
нечувствительны к пенициллинам.
● Микроорганизмы непроницаемы для антибиотика:
Грам(-) бактерии невосприимчивы к Пенициллину G, т.к.
клеточная стенка защищена дополнительной мембраной.
● Микроорганизмы в состоянии переводить антибиотик в
неактивную форму: многие стафилококки содержат
фермент β-лактамазу, которая разрушает
β-лактамное кольцо большинства пенициллинов.
● Генные мутации => изменение метаболизма =>
=> блокируемые антибиотиком реакции больше не являются
критичными для жизнедеятельности микроорганизма.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ
I. Биосинтетические пенициллины - узкого спектра Грам (+):
A. Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка):
а) Непродолжительного действия (3-4 часа):
Бензилпенициллина натриевая соль
Бензилпенициллина калиевая соль
б) Продолжительного действия:
Бензилпенициллина новокаиновая соль (12 ч)
Бициллин-1 (1 раз в неделю)
Бициллин-5 (1 раз в месяц)
Б. Для энтерального введения (кислотоустойчивы):
Феноксиметилпенициллин (4-6 ч)

II. Полусинтетические пенициллины:
А. Для парентерального и энтерального введения (кислотоустойчивы):
1. Устойчивые к действию 2. Широкого спектра:
пенициллиназы: ∙ Аминопенициллины:
Оксациллин Амоксициллин
Клоксациллин Ампициллин
Флуклоксациллин Бакампициллин
Метициллин
Пенициллиназа – фермент β-лактамаза, продуцируемый
некоторыми бактериями – открывает β-лактамное кольцо и
инактивирует пенициллины.
E. coli, H. influenzae и др. бактерии продуцируют пенициллиназу.

II. Полусинтетические пенициллины (продолжение):
Б. Для парентерального введения
(разрушаются в кислой среде желудка):
ШИРОКОГО спектра, включая СИНЕГНОЙНУЮ ПАЛОЧКУ -
Pseudomonas Aeruginosa:
∙ Карбоксипенициллины: ∙ Уреидопенициллины:
Карбенициллина динатриевая соль Пиперациллин
Тикарциллин Азлоциллин
Мезлоциллин
C. Для энтерального введения (кислотоустойчивы):
Карбенициллин-инданил
Карбенициллин фенил
Карфециллин

Для преодоления приобретенной устойчивости м/о, вырабатывающих ферменты – бета-лактамазы (разрушающих бета-лактамы), разработаны
необратимые ингибиторы бета-лактамаз -
● Клавулановая кислота (клавуланат),
● Сульбактам,
● Тазобактам.
Они используются при создании комбинированных (ингибиторозащищенных) пенициллинов.

III. Комбинированные пенициллины:
● Ампиокс (Ампициллин + Оксациллин)
● “Защищенные пенициллины” – Є пенициллин и
ингибитор пенициллиназы:
Клавулановая кислота
Сульбактам
Тазобактам:
Амоксиклав (Ампициллин + Клавулановая кислота)
Уназин (Ампициллин + Сульбактам)
Тазоцин (Пиперациллин + Тазобактам)

Механизм действия пенициллинов:
подавляют транспептидазную реакцию синтеза
пептидогликана (муреина) – основного компонента стенки
бактерий, подавляя синтез компонентов клеточной стенки.[
Пептидогликан и
Пенициллин-связывающие
белки отсутствуют у
млекопитающих =>
токсичность
в отношении
макроорганизма для
β-лактамов не характерна.

Применение пенициллинов
■ Бактериальный менингит: Бензилпенициллин в/в
■ Инфекции костей и суставов (Staphylococcus aureus):
Флуклоксациллин
■ Инфекции кожи и мягких тканей (Streptococcus pyogenes
или S. aureus): Бензилпенициллин, Флуклоксациллин
Укусы животных: Кoaмоксиклав
■ Фарингиты (S.pyogenes) - Феноксиметилпенициллин
■ Бронхиты, пневмонии: Амоксициллин
■ Гонорея: Амоксициллин (+ Пробенецид)
■ Сифилис: Бензилпенициллин
■ Эндокардит (Streptococcus viridans или Enterococcus faecalis) –
Бензилпенициллин

Бензилпенициллин-натрий (флак. 500,000 and 1,000,000 ЕД) –
биосинтетический пенициллин УЗКОГО спектра Грам (+)
● препарат выбора для инфекций, вызванных:
стрептококками, менингококками, энтерококками,
чувствительными к пенициллину пневмококками,
бета-лактамаз-непродуцирующие стафилококками,
Treponema Pallidum и многие другие спирохеты,
Bacillus Antracis, Clostridium, актиномицеты
и другие Грам (+) бета-лактамаз непродуцирующие
анаэробные бактерии
Эффективные дозы: 4 - 24 млн. ЕД в сутки в 4-6 приемов –
в зависимости от вида организма, локализации и тяжести инфекции.

Бициллин–5
1 часть Бензилпенициллин-новокаина (300.000 ЕД)
4 части of Бициллина-1 (1.200.000 ЕД)
Применяется в виде суспензии в/м 1 раз в 4 недели,
обеспечивая высокие концентрации препарата в плазме
Эффективен против Streptococci, Pneumococci, Staphylococci и др.
Бициллин–5 особенно эффективен для постоянной
(круглогодичной) профилактики рецидивов ревматизма.

Амоксициллин (таб. и капс. 250 и 500 мг) - полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия: Грам (+) и Грам (-)
Механизм действия: препарат прикрепляется к пенициллин-связывающим белкам бактерий, ингибирует синтез бактериальной клеточной стенки.
Показания:
■ Системные инфекции, инфекции дыхательных и мочевых путей,
■ Профилактика бактериального эндокардита,
■ Гонорея (3 г внутрь однократно)
■ Язвенная болезнь желудка и 12 п.к. (Helicobacter pylori ) в комбинации с базовыми препаратами (ингибиторами секреции и антацидами):
500 мг (в тяжелых случаях 1 г) внутрь 4 раза в день (10 дней).
Побочные эффекты: аллергические реакции, судороги, агранулоцитоз,
гемолитическая анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения,
интерстициальный нефрит, нефропатия, энтероколит.

Лекарственные взаимодействия
Пенициллины нельзя смешивать в одном шприце или
в одной инфузионной системе с аминогликозидами
ввиду их физико-химической несовместимости.
Применение бензилпенициллина калиевой соли в сочетании с:
■ калийсберегающими диуретиками
■ препаратами калия
■ ингибиторами АПФ
?риск ГИПЕРКАЛИЕМИИ.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

ФАРМАКОКИНЕТИКА ЦФС
Пероральные ЦФС хорошо всасываются в ЖКТ, хотя БИОДОСТУПНОСТЬ отдельных препаратов варьирует: у Цефиксима - 40-50%,
у Цефалексина, Цефадроксила, Цефаклора достигает 95 %.
Высокие концентрации ЦФС накапливаются в легких, почках, печени, мышцах, коже, мягких тканях, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной и перитонеальной жидкостях.
Способность преодолевать гематоэнцефалический барьер и создавать терапевтические концентрации в ликворе наиболее выражена
у ЦФС III поколения – Цефотаксима (Клафоран), Цефтриаксона и Цефтазидима, а также
у ЦФС IV поколения – Цефепима.
Эти ЛС являются препаратами выбора для лечения менингеальных инфекций.

Цефтриаксон (флак. 0.5 и 1.0 г) – цефалоспорин 3-го поколения,
действует бактерицидно, прикрепляясь к пенициллин-связывающим
белкам, ингибируя синтез клеточной стенки.
Показания: бактериемия, септицемия, эндокардит,
инфекции дыхательных путей, костей, суставов, мочевых путей,
гонококковый менингит, инфекции кожи, гонорея, сифилис,
болезнь Лайма.
Цефтриаксон 250 мг в/м однократно или
Цефиксим 400 мг внутрь однократно –
препараты 1 линии для лечения ГОНОРЕИ.
Цефалоспорины 3-го поколения => кумарино-подобное действие:
■ индуцируют гипопротромбинемию;
■ ↓содержание в плазме факторов свертывания II, VII, IX, X =>
=> Кровотечения
Профилактика: Витамин K 10 мг 2 раза в неделю.

КАРБАПЕНЕМЫ:
Имипенем, Тиенам (Имипенем + Целастин), Меропенем, Карбапенем –
класс β-лактамных антибиотиков с ШИРОКИМ спектром действия,
имеющие структуру, которая обусловливает их
высокую устойчивость к β-лактамазам.
Не устойчивы против нового вида бета-лактамаз NDM1.
Механизм действия: блокада синтеза компонентов клеточной стенки.
Имипенем инактивируется дегидропептидазой-1 почечных канальцев.
Грам (+) : Staphylococci, Streptococci , Enterococcus faecalis,
Nocardia, Listeria;
Грам (–) : Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella,
Shigella, Pseudomonas aeruginosa,
Campylobacter, Haemophilus influenzae, Neisseria.
Анаэробы: Бактероиды.

МОНОБАКТАМЫ: Азтреонам (Азактам) –
класс синтетических бактерицидных β-лактамных антибиотиков
узкого спектра действия, эффективны против грам (–) м/о.
Механизм действия: связыватся с пенициллин-связывающим белком и угнетают образование пептидогликана (муреина) – главного компонента клеточной стенки бактерий.
Грам (–) : менингококки, гонококки, Escherichia coli, Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, Serratia, Shigella, Bacteroids.
Показания: резистентные к другим препаратам инфекции -
госпитальные инфекции, инфекции мочевых путей,
септицемия, инфекции брюшной полости.
Токсичность: аллергические реакции, нефротоксичность,
гепатотоксичнсть, диспепсия, суперинфекция.

ГЛИКОПЕПТИДЫ – Ванкомицин, Тейкопланин, Блеомицин, Рамопланин
пептиды, содержащие углеводные фрагменты (гликаны), ковалентно связанные с боковыми цепями аминокислотных остатков.
Тип действия: бактерицидный
Механизм действия: блокада синтеза компонентов клеточной
стенки бактерий.
Грам (+) : Staphylococci, Streptococci, MRSA
Показания: Препараты выбора при инфекциях, вызванных MRSA,
а также энтерококками, резистентными к Ампициллину и аминогликозидам
Токсичность: аллергические реакции, нефротоксичность,
нейрототоксичнсть, диспептические расстройства.

МАКРОЛИДЫ-АЗАЛИДЫ и МАКРОЛИДЫ-КЕТОЛИДЫ –
14-членные макролиды: Эритромицин, Олеандомицин, Кларитромицин, Рокситромицин
15-членные макролиды: Азитромицин
16-членные макролиды: Спирамицин, Джозамицин
Макролиды-кетолиды: Эритромицин
Грам(+): Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogens, Enterococci, Meningococci, Gonococci.
Макролиды-азалиды: Азитромицин, Кларитромицин
Грам(+): Кокки (Стрептококки, Стафилококки, Пневмококки)
Грам(-): Кокки (Neisseria gonorrhea, Meningococci),
Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis (сибирская язва), Clostridium tetani (столбняк), Actinomyces, Treponema pallidum,
Внутриклеточные и мембранные паразиты:
Легионеллы, Хламидии, Кампилобактерии , Микоплазмы.

Эритромицин – бактериостатический макролид, обратимо связывается с 50S-субъединицей рибосом => нарушает образование пептидных связей между молекулами аминокислот и блокирует синтез белков микроорганизмов (не влияет на синтез нуклеиновых кислот).
● имеет антиаритмические свойства, сходные с IA классом ААП,
удлиняет рефракторные периоды предсердий и желудочков.
● является агонистом рецепторов МОТИЛИНА: ускоряет эвакуацию
желудочного содержимого за счет ?амплитуды сокращения
привратника и улучшения антрально-дуоденальной координации.
● ингибитор микросомальных ферментов печени системы CYP 450.

Лекарственные взаимодействия (1-2)
Макролиды ингибируют метаболизм и ? концентрацию в
крови непрямых антикоагулянтов, Теофиллина, Карбамазепина, Вальпроевой кислоты, Дизопирамида,
препаратов спорыньи, Циклоспорина.
● Опасно сочетать макролиды с антигистаминными II поколения -
Терфенадином, Астемизолом и Цизапридом из-за риска развития
тяжелых аритмий, обусловленных удлинением интервала QT.
Макролиды ? биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой.

Лекарственные взаимодействия (2-2)
Антациды ?всасывание макролидов,
особенно Азитромицина, в ЖКТ.
Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и снижает их концентрацию в крови.
Макролиды не следует сочетать с линкозамидами ввиду
сходного механизма действия и возможной конкуренции.
Эритромицин, особенно при в/в введении, усиливает всасывание алкоголя в ЖКТ и ?его концентрацию в крови.

Aзитромицин (Сумамед - tab. 0.5, caps 0.25 g)
связывается с 50S субъединицей рибсом,
блокируя синтез белка.
● Эффективен против дыхательных инфекций, вызванных Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis.
● Высокоэффективен против Toxoplasma gondii.
● Является препаратом выбора при лечении уретрита, вызванного Chlamidia Trachomatis.
● Проникает в ткани (кроме цереброспинальной жидкости) с концентрацией в тканях >> плазменной в 10-100 раз.
● Внебольничная пневмония: Aзитромицин 500 мг в 1-ый день, затем 250 мг 1 раз в день в течение 4 дней.

Тетрациклины
1. Биосинтетические препараты короткого действия:
Тетрациклин, Тетрациклина Гидрохлорид
2. Полусинтетические препараты длительного действия: Доксициклина гидрохлорид (Вибрамицин),
Метациклин гидрохлорид (Рондомицин).
Спектр действия: возбудители особо опасных инфекций,
Грам(+) и Грам(-) бактерии, спирохеты,
лептоспиры, риккетсии, крупные вирусы.
Тип действия - бактериостатический.
Показания: особо опасные инфекции (холера, чума, бруцеллез, туляремия); риккетсиозы; хламидиозы; урогенитальная инфекция,
обусловленная Хламидиями, Трепонемой или Гонококком и др.

Тетрациклины => тератогенное действие, противопоказаны
детям до 8 лет и беременным женщинам, т.к. они образуют
хелатные соединения с Ca2+, депонируются в костях и зубах,
нарушают формирование скелета, окрашивают и повреждают зубы.
● вызывают фотосенсибилизацию
● связываются с катионами металлов (Al, Fe) и ? их абсорбцию из
ЖКТ
● оказывают раздражающее действие =>
диспепсические явления (тошнота, рвота, понос), стоматит,
тромбофлебит.
● Суперинфекция и дефицит витаминов группы В – вследствие неполного всасывания после приема внутрь и подавления бактериальной флоры кишечника.

Аминогликозиды – антибиотики широкого спектра действия.
В молекуле Є аминосахара, соединенные гликозидной связью.
I поколения – Стрептомицин, Канамицин, Мономицин, Неомицин
II поколения – Гентамицин
III поколения – Тобрамицин, Амикацин, Сизомицин
IV поколения – Арбекацин, Дактимицин, Нетилмицин
Механизм действия: необратимая блокада синтеза белка рибосомами
Тип действия: бактерицидный
Грам(+): стафилококки, стрептококки
Грам(-): микобактерия туберкулеза, Pseudomonas aeruginosa,
Proteus, Escherichia coli, Seratia, Enterobacter

Побочные действия аминогликозидов
● Ототоксичность:
- Нарушения слуха - чаще развиваются при применении
Амикацина, Нетилмицина, Тобрамицина.
- Вестибулярные нарушения нарушения - чаще при применении
Амикацина, Стрептомицина, Тобрамицина
● Нефротоксичность:
● Нейромышечная токсичность: блокада нервно-мышечной
передачи вследствие ?высвобождения ацетилхолина ( в результате торможения захвата Са2+ , необходимого для его высвобождения).
● Токсическая ретинопатия:
при внутриглазном введении >0,1− 0,2 мг гентамицина –
обширные ретинальные кровоизлияния и ишемия сетчатки.

Группа аминоциклитолов
(структурно сходны с аминогликозидами)
Природные: Спектиномицин
Механизм действия
Бактериостатическое действие, подавление синтеза белка рибосомами бактериальных клеток.
Узкий спектр антимикробной активности -гонококки, в том числе - штаммы, резистентные к пенициллину

Группа линкозамидов
Природные: Линкомицин
Его полусинтетический аналог: Клиндамицин
Механизм действия
Оказывают бактериостатическое действие, обусловленное ингибированием синтеза белка рибосомами.
В высоких концентрациях могут проявлять бактерицидный эффект.
Узкий спектр антимикробной активности: Грам(+) кокки (в качестве препаратов 2-го ряда) и неспорообразующая анаэробная флора.
Гр « + »

ПСЕВДОМЕМБРАНОЗНЫЙ КОЛИТ –
наиболее серьезное жизнеугрожающее ПД
Клиндамицина и Линкомицина,
вызванное усиленным ростом Clostridium difficile,
продуцирующей токсины, вызывающие
некроз стенки кишечника - развитие СУПЕРИНФЕКЦИИ.
● Симптомы: профузный жидкий стул, понос, лихорадка,
абдоминальные боли, лейкоцитоз.
Лечение: Метронидазол внутрь 0,5 г 3 раза в день или
Ванкомицин

Хлорамфеникол
Природный: Хлорамфеникол (Левомицетин)
Механизм действия:
Бактериостатическое действие, из-за нарушения синтеза белка рибосомами.
В высоких концентрациях обладает бактерицидным эффектом в отношении пневмококка, менингококка и H.influenzae.
Используется как препарат II ряда при лечении менингита, риккетсиозов, сальмонеллезов и анаэробных инфекций.

Лекарственные взаимодействия
Левомицетин - антагонист макролидов и линкозамидов.
Снижает эффективность препаратов железа, фолиевой кислоты и витамина В12 за счет ?их стимулирующего действия на гемопоэз.
Левомицетин - ингибитор микросомальных ферментов печени, усиливает эффекты пероральных противодиабетических препаратов, Фенитоина, Варфарина.
Индукторы микросомальных ферментов печени (Рифампицин, Фенобарбитал и Фенитоин) снижают концентрацию хлорамфеникола в сыворотке крови.

ПОЛИМИКСИНЫ
Полимиксин В - парентеральный
Полимиксин М - пероральный
Механизм действия
Оказывают бактерицидное действие, которое связанное с нарушением целостности цитоплазматической мембраны
микробной клетки.
Узкий спектр активности, высокая токсичность.
Полимиксин В - резервный препарат, применяемый при лечении
синегнойной инфекции,
Полимиксин М - инфекции ЖКТ.
Гр « - »