Антибиотики. Вакцины. Сыворотки (лекция 8)

Антибиотики
= препараты природного или синтетического происхождения, обладающие избирательной способностью подавлять или задерживать рост микроорганизмов

Классификация антибиотиков по источнику получения
Природные микробные
Природные растительные
Природные животного происхождения
Полусинтетические
Синтетические

Природные микробные антибиотики
1. Грибкового происхождения:
– пенициллины,
- цефалоспорины,
2. Актиномицетного происхождения:
стрептомицин,
тетрациклин,
актиномицины,
3. Бактериального происхождения (Bacillus, Pseudomonas):
грамицидин,
полимиксин,
тиротрицин.

Природные антибиотики растительного происхождения
Низшие растения (лишайники) - усниновая кислота
Высшие растения – фитонциды.

Природные антибиотики животного происхождения
Животные теплокровные позвоночные:
- лизоцим,
эритрин,
спермин,
Животные холоднокровные позвоночные: - экмолин,
- скваламин,
Насекомые:
иридомирмецин,
педерин.

Классификация антибиотиков
по химической структуре
I класс: β-лактамы
пенициллины
Цефалоспорины
II класс: макролиды и линкозамиды
эритромицин
линкомицин
III класс: аминогликозиды
стрептомицин
гентамицин,
канамицин,

Классификация антибиотиков по химической структуре
IV класс: тетрациклины
доксициклин
V класс: полипептиды
полимиксин
VI класс: полиены
нистатин
амфотерицин В
VII класс: рифамицины
Рифампицин

Классификация антибиотиков по химической структуре
Дополнительная группа
левомицетин
гризеофульвин

Классификация антибиотиков
по механизму действия
1.Нарушающие синтез клеточной стенки:
- β-лактамы
2.Нарушающие структуру и синтез ЦПМ:
полимиксин,
полиены.
3. Нарушающие синтез белка – наиболее многочисленная группа:
аминогликозиды,
тетрациклины,
макролиды.
4.Нарушающие структуру и синтез нуклеиновых кислот:
ДНК – хинолоны,
РНК - рифампицин

Классификация антибиотиков
по спектру действия
1. Узкого спектра действия
– действуют на отдельные виды или группы видов
2. Широкого спектра действия
– действуют на многие виды микроорганизмов

Классификация антибиотиков
по мишени действия
Антибактериальные:
цефалоспорины,
полимиксины
Антифунгальные (противогрибковые) = антимикотики:
- флуконазол
Противопротозойные:
- метронидазол (трихопол)
Противоопухолевые:
– рубомицин,
актиномицин С,
брунеомицин.

Классификация антибиотиков
по типу действия
1.Бактерицидные (микробоцидные)
– убивают бактерии (микроорганизмы)
2.Бактериостатические (микробостатические)
– угнетают рост бактерий (микроорганизмов),
но не убивают их.

Осложнения антибиотикотерапии
со стороны макроорганизма
Токсические реакции:
прямое токсическое действие (органотропное),
феномен обострения (Герца-Геймера).
Дисбактериоз:
вторичные эндогенные инфекции, вызванные условно-патогенной микрофлорой,
повышение восприимчивости к патогенным микробам.
Иммунопатологические реакции:
аллергические,
иммунодефицит.
Тератогенное действие.

Осложнения антибиотикотерапии со стороны микроорганизма
Появление атипичных форм бактерий, которые трудно идентифицировать (например – L-форм).
2. Формирование антибиотикоустойчивости:
через 1 – 3 года применения нового антибиотика появляются устойчивые бактерии,
через 10 – 20 лет применения нового антибиотика формируется полная устойчивость к препарату.

Определение чувствительности бактерий
к антибиотикам

Метод дисков
посев тестируемого штамма на чашку Петри газоном
⇓
Наложение стандартных дисков с антибиотиками
⇓
Инкубация
⇓
Замер зоны (диаметра) задержки роста
⇓
Вывод о чувствительности тестируемого штамма к каждому из применяемых антибиотиков (антибиотикограмма)
высокая
средняя
низкая
резистентность

Метод серийных разведений
Приготовление серии (обычно 8) двойных разведений антибиотика в питательной среде
⇓
Засев сред с разведениями антибиотика тестируемым штаммом
⇓
Инкубация
⇓
Учёт бактериостатической концентрации (МИК – минимальной ингибирующей концентрации) антибиотика по отношению к тестируемому штамму (= максимальное разведение, в котором еще не наблюдается рост тестируемого штамма)
⇓

Метод серийных разведений
⇓
Высев из разведений, в которых не наблюдается рост тестируемых штаммов на питательную среду без антибиотика
⇓
Инкубация
⇓
Учёт бактерицидной концентрации (МБК – минимальной бактерицидной концентрации) антибиотика по отношении к тестируемому штамму (=максимальное разведение, высев из которого на питательную среду без антибиотика не дал роста).

Химиотерапевтические препараты
(синтетические антибиотики)
– вещества, созданные путем химического синтеза, не встречаются в живой природе, но похожи на антибиотики по механизму, типу и спектру действия.
Наиболее значимые препараты:
* Сульфаниламиды
* Аналоги изоникотиновой кислоты
* Хинолоны и фторхинолоны
* Имидазолы и нитроимидазолы
* Нитрофураны

Сульфаниламиды
основу их молекулы составляет парааминогруппа, поэтому они являются антагонистами парааминобензойной кислоты, необходимой бактериям для синтеза фолиевой кислоты (=предшественника пуриновых и пиримидиновых оснований).
бактериостатики,
спектр действия – широкий,
активны в отношении:
стрептококков,
менингококков,
гонококков,
кишечной палочки,
возбудителей трахомы.
Единственный препарат, который продолжает широко использоваться: Ко-тримоксазол (бактрим, бисептол).

Аналоги изоникотиновой кислоты
1. гидразиды:
- изониазид,
- фтивазид,
- тубазид,
- метазид.
2. производные тиамида изоникотиновой кислоты:
- этионамид,
- пропионамид.
обладают бактериостатическим действием в отношении микобактерий туберкулеза.

Хинолоны
= препараты, блокирующие процессы репликации и транскрипции.
Первый препарат этого класса – налидиксовая кислота:
– ограниченный спектр действия,
быстро развивается резистентность,
применяется при лечении инфекций мочевыводящих путей.

Фторхинолоны
ципрофлоксацин, норфлоксацин
созданы на основе хинолонов = фторированные соединения,
обладают бактерицидным действием,
спектр - широкий,
имеют разные способы введения,
хорошо переносимы,
высоко активны в месте введения.

Имидазолы и нитроимидазолы
Имидазолы (клотримазол)- противогрибковые препараты, действуют на уровне цитоплазматической мембраны.
Нитроимидазолы:
метранидазол,
трихопол, – ДНК-тропные препараты,
- особенно активны против анаэробных бактерий и простейших ( трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба).
Тип действия – микробоцидный.

Нитрофураны
фуразолидон, фурациллин
ДНК-тропные препараты,
Тип действия – бактерицидный, спектр – широкий.
Накапливаются в моче в высоких концентрациях,
Применяются как уросептики для лечения инфекций мочевыводящих путей.

Механизмы формирования лекарственной устойчивости
Под действием антибиотиков микроорганизмы изменяют свои свойства:
морфологические,
культуральные,
антигенные и т. п.
особенно резистентность!

Механизмы формирования лекарственной устойчивости
Лекарственная устойчивость бывает:
Природной = отсутствие у микроорганизма мишени, на которую направлено действие антибиотика,
н-р, пенициллин не действует на микоплазмы, т.к. нет Клеточной Стенки.
Приобретенной = преобразование мишени в результате мутационно-рекомбинационных изменений.

Механизмы формирования приобретенной лекарственной устойчивости
А) плазмиды резистентности и транспозоны:
транспозон – 1 препарат,
плазмиды (несколько траспозонов) = несколько препаратов,
Межвидовая передача и межродовая

Механизмы формирования приобретенной лекарственной устойчивости
Б) модификация мишени:
н-р, ПСБ (пенициллинсвязывающие белки):
- участвуют в синтезе КС бактерий,
- на них действуют бета-лактамные а/б,
при мутациях появляются измененные ПСБ, на которые не действуют эти а/б.

Механизмы формирования приобретенной лекарственной устойчивости
В) инактивация антибиотика с помощью ферментов бактерий
Н-р, бетта-лактамазы =пенициллины,
амидазы – цефалоспорины,
Некоторые микроорганизмы имеют ферменты, разрушающие несколько а/б = полирезистентность

Механизмы формирования приобретенной лекарственной устойчивости
Г) Эффлюкс-активное выведение а/б из микробной клетки – осуществляется транспортными системами, которые кодируют специальные гены
Н-р, синегнойная палочка, пневмококк имеют mefген - отвечает за вывод из клетки макролидных а/б→ концентрация а/б резко снижается и он не опасен для бактерий

Механизмы формирования приобретенной лекарственной устойчивости
Д) нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки
Н-р, при мутации у бактерий нарушается способность образовывать белки-порины, без которых клетка теряет проницаемость и приобретает устойчивость к а/б

Механизмы формирования приобретенной лекарственной устойчивости
Е) формирование «метаболического шунта» :
- м/о приобретают гены, кодирующие определенные этапы метаболического пути клетки, устойчивые к действию а/б →
= метаболизм идет по обходному пути и а/б не может его ингибировать.

Пути преодоления лекарственной устойчивости
1. Сократить использование а/б с профилактической целью,
2. Периодически менять набор препаратов в пределах одного лечебного учреждения,
3. Увеличивать лечебные дозы в допустимых пределах и вводить препарат в очаг поражения – н-р, внутриплеврально, внутрисуставно,

Пути преодоления лекарственной устойчивости
4. Использовать а/б с пролонгированным действием – (иммобилизация на носителях =полимерные соединения).
Н-р, противоопухолевый аурантин-активен 3 час, на носителе – 7 сут

Пути преодоления лекарственной устойчивости
5. Использовать а/б в сочетании с другими препаратами: ферментами или др. а/б.
Н-р, клавулановая кислота – ингибирует бетта-лактамазу→ амоксиклав (амоксициллин+клавулановая кислота),
Другие блокаторы бетта-лактамазы:
сульбактам,
тазобактам.

Пути преодоления лекарственной устойчивости
6. Ограничить применение а/б в ветеринарии:
не добавлять в корм сельскохозяйственных животных для увеличения массы антибиотики, применяемые в медицине,
7. Для консервирования продуктов не использовать а/б.

Проблемы химиотерапии вирусных инфекций
По химическому составу и механизмам действия различают:
химиопрепараты,
интерфероны,
индукторы эндогенных интерферонов,
иммуномодуляторы.

Противовирусные химиопрепараты
– синтетические лекарственные средства, механизм действия которых заключается в избирательном подавлении отдельных этапов репродукции вирусов без существенного нарушения жизнедеятельности клеток макроорганизма.

Основные противовирусные химиопрепараты:
1. Аномальные нуклеозиды:
- азидотимидин,
ацикловир,
видарабин,
рибавирин,
2.Производные адамантана:
- адопромин,
амантадин,
ремантадин,
3. Синтетические аминокислоты:
амбен,
аминокапроновая кислота.

Основные противовирусные химиопрепараты:
4. Аналоги пирофосфата:
- фоскарнет
5. Производные тиосемикарбазона:
- марборан,
- метисазон
6. Вирулицидные препараты:
- оксолин,
теброфен,
флюреналь
7. Прочие препараты:
пандовир,
хельпин,
арбидол

Интерфероны
Белки со сходными свойствами, выделяемые клетками организма в ответ на вторжение вируса.
Благодаря интерферонам клетки становятся невосприимчивыми по отношению к вирусу.
В зависимости от типа клеток, в которых они образуются различают α, β и γ-интерфероны.

Человеческий лейкоцитарный интерферон

Индукторы интерферона
— это вещества природного или синтетического происхождения, стимулирующие в организме человека продукцию собственного интерферона, который способствует формированию защитного барьера, препятствующего инфицированию организма вирусами и бактериями, а также регулирует состояние иммунной системы и ингибирует рост злокачественных клеток.
Примеры: амиксин, циклоферон, кагоцел, ридостин.

Иммуномодуляторы
— природные или синтетические вещества, способные оказывать регулирующее действие на иммунную систему.
По характеру влияния на иммунную систему их подразделяют на:
иммуностимулирующие,
иммуносупрессивные.

ВАКЦИНЫ
препараты, содержащие антиген и применяемые для создания активного иммунитета.

Общая классификация вакцин
Живые (аттенуированные).
Убитые (инактивированные).
Химические:
компонентные или субклеточные (бактериальные)
субъединичные или субвирионные (вирусные).
Молекулярные (анатоксины).
Нового поколения:
синтетические,
генно-инженерные

Живые вакцины (аттенуированные)
Получение:
отбор стойких спонтанных или индуцированных мутантов с пониженной вирулентностью и сохраненной иммуногенностью (вакцинный штамм).

Живые вакцины (аттенуированные)
Общая характеристика:
поствакцинальный иммунитет ~ постинфекционному (т.к. формируется в результате вакцинального процесса = размножении в организме вакцинного штамма и воздействия его на иммунокомпетентные клетки),
в большинстве случаев вводятся однократно,
при иммунодефицитных состояниях – крайне опасны.

По способу получения вакцинных штаммов живые вакцины подразделяют на:
аттенуированные,
дивергентные,
векторные.

Аттенуированные штаммы для вакцины возникают под воздействием:
необычной для микроба температуры культивирования,
изменения состава питательной среды,
антибиотиков,
пассирования через организм животных;
Н-р, вакцины для профилактики:
- туберкулеза,
- чумы,
- туляремии,
- сибирской язвы,
- бруцеллеза,
-Ку-лихорадки.

Дивергентные вакцины
- получены путем подбора генетически близких условно-патогенных микроорганизмов, имеющих общие антигены с патогенными микробами.
Н-р, оспенная и туберкулезная вакцины.

Векторные вакцины
получают методом генной инженерии, встраивая в геном вакцинного штамма ген чужеродного антигена.
Н-р, вакцина против гепатита В получена в результате введения в оспенную вакцину гена, кодирующего HBs антиген вируса гепатита В.

Убитые вакцины (инактивированные)
Получение:
инактивация микроорганизма:
- температурой,
- УФ ,
- химическими веществами
в условиях, исключающих денатурацию его антигенов.

Убитые вакцины (инактивированные)
Эффективность убитых вакцин ниже, чем живых.
Их вводят обычно подкожно 2-3 раза с интервалом в 10 дней с последующей ревакцинацией через 1 нед-3года.
Убитые вакцины применяют для профилактики:
брюшного тифа,
коклюша,
лептоспироза.

ХИМИЧЕСКИЕ ВАКЦИНЫ
(компонентные или субклеточные и субъединичные или субвирионные)
ПРЕИМУЩЕСТВА:
наиболее безопасны,
эффективность зависит от конкретного препарата
ПОЛУЧЕНИЕ:
выделение протективных антигенов из:
бактерий (компонентные или субклеточные вакцины),
- вирусов (субъединичные или субвирионные вакцины).

Получение химических вакцин
антигены микробных клеток извлекают химическими методами, например, методом ферментативного переваривания с помощью трипсина с последующим осаждением спиртом,
Выделенные антигены осаждают на адъювантах (гидроокись алюминия, фосфат кальция), которые усиливают иммунный ответ, образуют депо антигенов и стабилизируют их.

химические (субклеточные и субвирионные) вакцины
К субклеточным вакцинам относятся менингококковые и пневмококковые вакцины, приготовленные из полисахаридных антигенов капсул;
к субвирионным - гриппозная на основе гемагглютитина и нейраминидазы.

Молекулярные вакцины (анатоксины или токсоиды)
ПОЛУЧЕНИЕ:
обработка белкового токсина 0,3% формалином при 37оС на протяжении 30 дней;
в результате белковый токсин теряет свою ядовитость, но сохраняет иммуногенность = анатоксин.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА:
самые эффективные вакцины.

Молекулярные вакцины (анатоксины или токсоиды)
Анатоксины применяют для профилактики:
дифтерии,
столбняка,
стафилококковой инфекции.

Синтетические вакцины
получены на основе олигопептидов и олигосахаридов – это комплексные макромолекулы, состоящие из:
антигенной детерминанты, полученной искусственным путем,
адъюванта,
неприродных полимерных носителей антигена – иммунопотенциаторов.
Синтетические вакцины разрабатываются для профилактики:
сальмонеллеза,
коли-бактериоза.

Генно-инженерные или рекомбинантные вакцины
Ген, отвечающий за выработку антигена патогенного микроорганизма вносят в геном клетки дрожжей или вируса осповакцины
Н-р, вакцина против гепатита В.

Применение вакцин
Для профилактики (вакцинопрофилактика)
Для лечения (вакцинотерапия)

Сыворотки и иммуноглобулины
Иммунные сыворотки и получаемые из них иммуноглобулины – биологические препараты, содержащие антитела.
Они предназначены для создания пассивного иммунитета и используются как средства серопрофилактики и серотерапии.
Действие сывороток начинается сразу после введения, но срок действия ограничен периодом их сохранения в организме (2-4 недели).

Сыворотки
В зависимости от источника получения различают :
гетерологичные
гомологичные сыворотки.

Гетерологичные сыворотки
готовят путем гипериммунизации животных (лошадей, ослов, волов) анатоксином или другими антигенами микроорганизмов.
По направлению действия гетерологичные сыворотки делят на:
антитоксические,
антибактериальные
противовирусные.

Антитоксические сыворотки
используются при лечении токсикоинфекций, так как они способны нейтрализовать действие соответствующих токсинов,
например, сыворотка против экзотоксинов возбудителей:
- дифтерии,
- столбняка,
- ботулизма,
- холеры.

Антибактериальные сыворотки
способствуют фагоцитозу и лизису микробных клеток в организме,
но они обладают малой эффективностью и способны вызвать тяжелые осложнения.
В настоящее время применяются редко.
В практике используют иммунные сыворотки:
- противосибиреязвенную,
- противолептоспирозную,
- противостафилококковую.

Противовирусные сыворотки
способны инактивировать вирусы.
Их используют для лечения и профилактики:
клещевого энцефалита,
бешенства,
кори,
гриппа,
гепатитов.

ГОМОЛОГИЧНЫЕ лечебно-профилактические сыворотки и иммуноглобулины
ДОНОРСКИЕ
Специально Обычные
иммунизи-
рованных
доноров
ПЛАЦЕНТАРНЫЕ

Гомологичные сыворотки
получают из:
крови доноров, перенесших инфекционное заболевание:
- коревая,
- паротитная,
- оспенная.
специально иммунизированных людей-доноров:
- противостолбнячная,
- противоботулиническая),
плацентарной или абортной крови.
Гомологичные сыворотки менее иммуногенны.

Иммуноглобулины
– специфические белки, полученные из сывороток путем очистки от балластных веществ.
Препараты иммуноглобулинов, полученные из крови человека не иммуногенны для него, тогда как гетерологичные иммуноглобулины являются иммуногенными.

Иммуноглобулины
Выпускают 2 вида иммуноглобулинов:
Нормальный иммуноглобулин
Специфический иммуноглобулин

Нормальный иммуноглобулин
– готовят из смеси сывороток крови разных людей.
Он содержит антитела против разных возбудителей: например, кори, гриппа, полиомиелита, коклюша, дифтерии и других.