Антибиотикотерапия в реанимации и интенсивной терапии

Антибактериальная терапия пациентов, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), представляет сложную проблему.
Это связано с тем, что от адекватности выбора антибиотиков при инфекциях в ОРИТ нередко зависит жизнь пациента. Убедительно показано, что неверный выбор антибактериального препарата ухудшает исход болезни и является наиболее значимым
независимым фактором риска летального исхода у этих пациентов [1].
Однако у пациентов в ОРИТ адекватность выбора антибиотиков определяется не только
in vitro чувствительностью к ним микроорганизма,
вызвавшего инфекцию, но и во многом зависит от соотношения фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) параметров (рис. 1).
Фармакокинетика антимикробных препаратов,
как и любых других лекарственных средств, складывается из таких процессов, как абсорбция, метаболизм, распределение в биологических жидкостях и тканях, выведение из организма. ФД параметры
отражают зависимость между концентрацией антибиотика в плазме или тканях и его антимикробным эффектом.
Активность антибиотика определяется такими показателями, как минимальная подавляющая концентрация (МПК), минимальная бактерицидная

концентрация (МБК), а также скорость бактерицидного эффекта.
Антибиотики, достигающие высокой концентрации в тканях и сыворотке крови, обычно дают высокую эффективность. Однако даже при относительно
невысокой концентрации некоторые классы антимикробных препаратов проявляют антимикробное действие, обеспечивающее достаточную эффективность. Это, в частности, связано с такими феноменами, как постантибиотический эффект (ПАБЭ),
ПАБЭ субингибирующей концентрации препарата, а также ПАБЭ, потенциированный (индуцированный) иммунной системой.
Согласно современным представлениям, все антибиотики можно разделить на две основные группы:
1) концентрационноозависимые;
2) времязависимые [2].
К первой группе, например, относятся аминогликозиды и фторхинолоны.
Вторая группа включаетпочти все β лактамные антибиотики, активность которых лишь до определенного уровня зависитотконцентрации, достигаемой в сыворотке крови.
Эффективность препаратов второй группы
определяется главным образом временем, в течение
которого концентрация антибиотика превышает его МПК для определенного возбудителя. В то же

время для препаратов первой группы бактерицидный эффектпрямо пропорционален их концентрации, что нехарактерно для времязависимых антибиотиков.
В последние годы широко проводятся исследования, в которых на моделях инфекции in vitro и in vivo изучаются различные режимы дозирования
антибиотиков.
Их цель – установить, какие соотношения ФК и ФД показателей могут оказаться полезными для прогнозирования антимикробной активности различных классов препаратов.
В экспериментах на in vitro моделях инфекции установлено, что соотношение время больше (выше) МПК (время > МПК) является основным параметром, определяющим эффективность времязависимых антибиотиков, таких, как β лактамы, гликопептиды и эритромицин.
В то же время такие ФК/ФД соотношения, как Сmax/МПК, площадь под фармакокинетической кривой/МПК (ПФК/МПК), представляют наиболее
важные параметры, позволяющие определить эффективность концентрационноозависимых препаратов, к которым, в частности, относятся хинупристин/дальфопристин, новые препараты из
группы кетолидов, полусинтетические макролиды,(кларитромицин, азитромицин).

Более того, в нескольких клинических исследованиях продемонстрировано, что ФК/ФД параметры являются важными прогностическими показателями (предикторами) исхода болезни – достижения эрадикации возбудителя или клинического выздоровления [2].
Не менее важно, что ФК/ФД параметры позволяют прогнозировать селекцию резистентности
бактерий и находить пути к ее предотвращению.
Последнее, в свою очередь, является одним из

основных факторов, требующих внимания к пациентам, находящихся в ОРИТ.
В настоящее время нет идеального препарата
для лечения тяжелых инфекций у пациентов, находящихся в ОРИТ. Среди антибиотиков, которые
могут быть использованы в качестве первой линии
антимикробной терапии у этой категории пациентов, предпочтение следует отдавать β лактамам:
карбапенемам, цефалоспоринам III и IV поколений, комбинациям уреидопенициллинов с ингибиторами β лактамаз. Для достижения максимальной
эффективности и/или расширения спектра действия их можно сочетать с аминогликозидами, гликопептидами или фторхинолонами.

Концентрационноозависимые препараты
Для выбора препаратов, обладающих максимальной эффективностью, важно учитывать их ФК/ФД профили.
Одним из первых исследований, продемонстрировавших влияние ФК/ФД параметров антибиотиков на их клиническую эффективность, стала опубликованная в 1987 г. оценка связи между значением
отношения Сmax/ МПК и частотой клинической эффективности терапии у 236 пациентов (с инфекцией,
вызванной грамотрицательными микроорганизмами), лечившихся различными аминогликозидами
(гентамицином, тобрамицином, амикацином) [3].
Согласно полученным результатам, наибольшие
возможности для получения удовлетворительного
клинического ответа на терапию создаются при достижении соотношения Сmax/ МПК более 8 для любого из перечисленных аминогликозидов. Поэтому
для достижения максимального соотношения
Cmax/МПК аминогликозиды лучше назначать один
раз в сутки.

В другом клиническом исследовании оценивалась зависимость между ПФК24/МПК (ПФКИ –
площадь под фармакокинетической кривой ингибирования) ципрофлоксацина и частотой эрадикации
возбудителя у 74 пациентов с инфекциями дыхательных путей в ОРИТ. Наиболее высокая частота
эрадикации возбудителя наблюдалась в том случае, если при лечении ципрофлоксацином удавалось достичь значения ПФК24/ МПК более 125. В противном случае вероятность микробиологического
выздоровления составляла не более 30% [4].

Времязависимые препараты
В отношении времязависимых препаратов, к которым относятся β掀лактамы, остается нерешенным
вопрос о том, какой режим дозирования позволяет
достичь максимальной эффективности: введение
равных доз через короткие интервалы или постоянная инфузия. В целом это зависитотособенностей выбранного для лечения препарата.
Так, например, в нашем предыдущем исследовании наиболее эффективным режимом терапии цефтазидимом 8 пациентов с инфекцией в ОРИТ, позволявшим достичь максимально высоких значений время > МПК, явилось введение в начале лечения
нагрузочной дозы (1 г) с последующей длительной
внутривенной инфузией 3 г препарата (общая суточная доза–4г) и длительной внутривенной инфузией 4 г препарата в последующие дни. Такой
способ введения обеспечиваетсохраняющиеся на
протяжении всего курса терапии оптимальную концентрацию цефтазидима в сыворотке крови и высокое значение ПФК данного антибиотика.

Так, например, соотношение ПФК24/ МПК цефтазидима для P. aeruginosa в 11й день терапии, когда используется нагрузочная доза, составляет
112,8 мг/(л Ч ч). В то же время значение этого параметра снижается на 22й и 33й дни терапии, в связи с чем при лечении инфекций, вызванных этим возбудителем, целесообразно назначать цефтазидим в комбинации с аминогликозидом.
По нашим данным, лучшим аминогликозидом
для этой цели является амикацин. Цефтазидим
также можно сочетать с фторхинолонами – ципрофлоксацином и левофлоксацином.

Карбапенемы
Как правило, карбапенемы, к которым относятся имипенем и меропенем, описываются как времяя
зависимые препараты. Однако при сравнении
параметров, определяющих бактерицидную активность в отношении P. aeruginosa, обнаруживается
выраженная зависимость эффекта от концентрации
[5]. Для карбапенемов, как и для тикарциллина, характерно усиление антимикробной активности по мере увеличения концентрации препарата in vitro.
Оба препарата из группы карбапенемов обладают
достаточно высоким ПАБЭ в отношении некоторых
наиболее распространенных грамотрицательных
возбудителей инфекций в ОРИТ: Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus [6–10].
В целом как для имипенема, так и для меропенема важным ФК/ФД соотношением, позволяющим
оценить антимикробную активность по меньшей
мере на животных моделях, является процент времени от длительности интервала дозирования, в
течение которого концентрация препарата превышает его МПК для конкретного возбудителя

Так, в экспериментах на модели инфекции мягких тканей у мышей максимальная бактерицидная
активность имипенема достигалась в том случае, если время выше МПК составляло не менее 30–40%
от длительности интервала дозирования [11].
ФК характеристики обоих карбапенемов обычно описываются как очень сходные. Как видно из
данных табл. 1, период полувыведения и мипенема
и меропенема составляет около 1 ч. Оба препарата
имеют достаточно большой объем распределения и
очень сходную долю почечной экскреции.
Тем не менее недавно были опубликованы
результаты как минимум 3 сравнительных исследований на здоровых добровольцах, в которых

продемонстрированы некоторые преимущества имипенема по сравнению с меропенемом [12–14]. Например, при использовании имипенема достигалась более высокая концентрация препарата в сыворотке крови. Более того, значение ПФК имипенема составило 94–96 мг/(л Ч ч), тогда как ПФК меропенема оказалась равной 70–77 мг/(л Ч ч). Для меропенема оказались более высокими плазменный и почечный клиренсы (табл. 1).
Так, в одном из этих исследований, в котором
участвовали 12 здоровых добровольцев, у имипенема выявлены более высокие, чем у меропенема,
показатели ПФК: 96,1±14,4 мг/(л Ч ч) против
70,5±10,3 мг/(л Ч ч) [13].

В связи с выявленными различиями ФК/ФД
профилей имипенема и меропенема нами проведено сравнительное клиническое исследование различий ФК параметров обоих карбапенемов. В его
ходе оценивалась концентрация, развивавшаяся в
сыворотке крови и моче после однократного введения в виде 200минутной внутривенной инфузии 1 г каждого антибиотика.
В исследование были включены 19 госпитализированных в ОРИТ пациентов старше 18 лет.
Первая группа (n=9) получала имипенем,
вторая (n=10) – меропенем. Все пациенты были сгруппированы по полу, возрасту и характеру

патологии и оценены по шкалам SAPS II и SOFA.
По возрасту, массе тела, уровням в крови креатинина и общего белка, оценкам по шкалам SAPS II
и SOFA больные обеих групп существенно не отличались.
Образцы мочи и венозной крови собирали в течение первых 8 ч после введения антибиотика. Сразу после получения пробы крови ее центрифугировали, сыворотку замораживали в жидком азоте и
хранили при температуре минус 80°С до проведения исследования.
Концентрацию антибиотиков в сыворотке крови
и моче исследовали трехкратно микробиологическим методом путем разведения в агаре. Для определения активности имипенема использовали агар
BHI (Difco) и штамм Bacillus subtilis ATCC 6633,
меропенема – Nutrient Agar (Difco) и штамм
Escherichia coli NHIJ

ФК параметры рассчитывали с использованием
компьютерной программы Syphar 4.0 (SIMED).
Для статистического анализа применяли метод наименьшей квадратической регрессии и открытую
двухстороннюю математическую модель.
По полученным данным, средняя концентрация
имипенема, развивавшаяся в сыворотке крови после внутривенной инфузии 1 г препарата, значительно превышала таковую у меропенема (рис. 2).
Выявлены статистически значимые различия
между основными ФК параметрами обоих антибиотиков, такими, как максимальная концентрация препарата в сыворотке крови (Сmax) и ПФК. При этом
имипенем, как видно из данных табл. 2, имел более
высокий, чем у меропенема, ФК/ФД профиль: Сmax
составила 95,8±50,5 для имипенема и 46,6±14,7 – для
меропенема (p<0,01), ПФК0→∞ – 226,4±85,3 и
99,5±23,9 мг/(лЧч) для имипенема и меропенема соо
ответственно (p<0,01). Периоды полувыведения
(Т1/2) обоих антибиотиков оказались сходными

В другом исследовании, проведенном M. Palazzo
и соавт. (служба реанимации и интенсивной терапии, госпиталь «Чэринг Кросс», Лондон, Великобритания; неопубликованные данные), оценивалась
концентрация меропенема, развивавшаяся в сыворотке крови после внутривенного введения у

пациентов, госпитализированных в ОРИТ. Использовались 2 различных режима терапии:
1) болюсное введение препарата в дозе1г3раза
в сутки (n = 6);
2) введение нагрузочной дозы (1 г) с последующей постоянной инфузией 3 г препарата в течение
24ч(n = 8).
Необходимо отметить, что сывороточная концентрация меропенема, достигавшаяся у пациентов в обеих группах, оказались значительно ниже, чем у
имипенема, зарегистрированная в описанном исследовании. При этом ФК преимущества имипенема наблюдались при его сравнении как с первым,
так и со вторым режимом введения меропенема.

Одно из наиболее вероятных объяснений различий ФК профилей карбапенемов в сыворотке крови
– неодинаковая степень их проникновения в ткани и жидкости организма. Однако, согласно результатам нескольких исследований, имипенем и меропенем
обладаюточень сходной степенью проникновения в ткани [15]. Другими возможными причинами различий ФК профилей карбапенемов могут быть разные
величины таких показателей, как общий и почечный

клиренсы препаратов, объем распределения и, вероятно, особенности тканевого метаболизма каждого.
Важные различия в характеристиках имипенема и меропенема могут быть выявлены при сравнении
концентраций, развивающихся в сыворотке крови при внутривенном введении каждого препарата, с теоретическими МПК90 для различных
возбудителей, являющихся наиболее частыми причинами инфекций у пациентов в ОРИТ.
Так, по данным нашего исследования, при внутривенном введении 1 г
имипенема в сыворотке крови достигается концентрация, превышающая
8 мг/л и являющаяся бактерицидной в отношении большинства возбудителей, имеющих МПК90 ниже этого
значения (рис. 3)

К таким патогенам относятся
S. aureus, Klebsiella spp., Bacteroides fragilis, Enterobacter spp., Enterococcus faecalis, некоторые штаммы Acinetoo bacter spp. и P. aeruginosa.
В противоположность имипенему сывороточная концентрация, развивающаяся при использовании
меропенема, эффективна только в
отношении возбудителей, имеющих
МПК данного препарата не более 4 мг/л (рис. 3).
Этим объясняется более низкая активность меропенема в отношении большинства штаммов P. Aerugii nosa, E. faecalis и Acinetobacter spp.
Для того чтобы судить о преимуществах какого либо карбапенема, необходимо сравнить их клиническую эффективность

Так, например, суммарные результаты нескольких рандомизированных открытых сравнительных клинических исследований эффективности имипенема и меропенема, использовавшихся в
качестве эмпирической терапии пациентов с тяжелы ми инфекциями (n = 561), продемонстрировали сходную частоту эрадикации возбудителя, составившую
67–94% для меропенема и 60–88% – для имипенема.
Не выявлено и существенных различий в частоте удовлетворительных клинических ответов на терапию, составившей 76–88 и 68–85% для меропенема и имипенема соответственно [16–18]

Исходя из современных представлений о фармакокинетике и фармакодинамике антибиотиков,
можно сделать следующие выводы, касающиеся
применения отдельных препаратов у пациентов с
инфекцией в ОРИТ:
1) для достижения максимального значения
Сmax/ МПК аминогликозиды должны назначаться1 раз в сутки;
2) для поддержания стабильной сывороточной
концентрации β쯐лактамных антибиотиков, превышающих МПК для отдельных возбудителей, их

следует вводить через короткие интервалы времени или постоянно внутривенно;
3) на основании приведенных ФК характеристик карбапенемов наиболее эффективные значения
время > МПК (≥50%) достигаются при использовании имипенема в дозе1г 3раза в сутки в отношении возбудителей, имеющих МПК ≤8мг/л,меропенема в отношении возбудителей, имеющих МПК
≤4 мг/л; только при лечении тяжелых инфекций,
вызванных P. aeruginosa и Acinetobacter spp. наиболее предпочтительными могут оказаться сокращение интервала дозирования и увеличение дозы вводимого препарата до 1 г каждые 6 ч;