Аутоиммунные заболевания

Содержание
Аутоиммунные заболевания
Механизм развития аутоиммунных заболеваний
Аутотолерантность
Основные теории развития АИЗ
Основные клинические проявления при АИЗ
Основные принципы диагностики АИЗ
Основные принципы лечения АИЗ

АУТОИММУННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ
- это болезнь иммунной системы, обусловленная тем, что под влиянием генетически-обусловленных факторов и/или факторов внешней среды, утрачивается толерантность к антигенам собственного организма, что ведет к развитию иммуноопосредованных органоспецифических или системных патологических процессов.
АИЗ поражают 5-7% населения

Механизм развития аутоиммунных заболеваний
1. Образование аутоантител против естественных, первичных антигенов – антигенов иммунологически забарьерных тканей.
2. Образование аутоантител против приобретенных, вторичных антигенов, образующихся под влиянием повреждающего воздействия на органы и ткани патогенных факторов неинфекционной и инфекционной природы.
3. Образование аутоантител против перекрестно-реагирующих или гетерогенных антигенов.
4. Аутоиммунные поражения могут возникнуть в результате срыва иммунологической толерантности к собственным неизмененным тканям.

Характеристика аутоиммунных заболеваний(АИЗ):
• 1)В основе АИЗ лежит развитие иммунных процессов
• 2)Проявление АИЗ зависит от действия на аутоантиген следующих иммунных механизмов:
а)реакций клеточного типа (Т-клеточная цитотоксичность и Тh1-индуцированное воспаление); б) реакции гуморального иммунитета (аутоантитела, привлекающие клеточные и гуморальные факторы)
• 3)Аутоиммунный процесс имеет затяжной характер с признаками самоподдержания
• 4)Проявление аутоиммунного процесса определяется локализацией аутоантигенов в организме

«Постулаты Витебского» (1957г.), определяющие принадлежность заболевания к аутоиммунному:
1. Обнаружение аутоантител.
2. Выявление и характеристика аутоантигена, против которого появляются аутоАТ.
3. Болезнь должна быть смоделирована с помощью аутоиммунизации экспериментальных животных.
4. Должна быть доказана возможность переноса болезни в другой организм с помощью аутоАТ и/или лимфоцитов от больной особи.

Аутоиммунитет развивается в результате утраты аутотолерантности. Аутотолерантность – отсутствие реактивности к аутоантигенам организма, что и определяет способность жить в согласии со своими клетками и тканями. Классификация аутотолерантности:
- Центральная
- Периферическая

Центральная толерантность
Незрелые аутореактивные Т- и В-лимфоциты уничтожаются или инактивируются в центральных лимфоидных органах (тимус для Т-клеток и костный мозг для В-клеток):
• отрицательная селекцией или делеция – это процесс, отвечающий за элиминацию аутореактивных лимфоцитов из пула Т-клеток (незрелые лимфоциты, взаимодействуя с Аг в тимусе, погибают по механизму апоптоза)
• редактирование рецепторов – В-клетки начинают экспрессировать новые антигенные рецепторы, неспецифические для аутоантигенов (если этого процесса не происходит, аутореактивные клетки гибнут путем апоптоза)

Периферическая толерантность
Механизмы подавления потенциально аутореактивных Т- и В-клеток в периферических тканях
• Анергия – это длительная и необратимая инактивация функций лимфоцитов, индуцированных взаимодействием с Аг.
• Супрессивное действие регуляторных Т-клеток (Т-супрессоров) – предотвращает иммунные реакции против аутоантигенов.

ОСНОВНЫЕ ТЕОРИИ РАЗВИТИЯ АИЗ
• 1. Срыв центральной толерантности к своему в процессе селекции
• 2.Срыв периферической толерантности
• 3. Дефектность CD4+CD25+FoxP3+ Treg-клеток.
• 4. Поликлональная активация лимфоцитов, в том числе суперантигенами.
• 5. Выход забарьерных антигенов из тканей.
• 6. Теория антигенной мимикрии (инфекционный агент содержит пептиды, мимикрирующие антигены хозяина).
• 7. Нео-АГ (модифицированное «свое»).
• 8. Ассоциация аутоиммунных заболеваний с HLA комплексом.(Генетическая предрасположенность)

Иммунопатогенез аутоиммунных заболеваний
1. Срыв центральной толерантности к собственным антигенам в результате нарушения процессов элиминации аутоагрессивных клонов в процессе отрицательной селекции в тимусе
Генетически детерминированные нарушения отрицательной селекции :
• -мутация гена АIRE, ответственного за экспрессию органоспецифических АГ в тимусе
• - мутации, затрагивающие ген Fas (CD95) или реже FasL

Роль экспрессиии гена АIRE (Autoimmunity regulator) в индукции аутотолерантности к органоспецифическим антигенам в тимусе

Аутоиммунные процессы, вызванные мутацией гена AIRE

APECED - синдром (Autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy)
характеризуется полиспецифическим аутоиммунным процессом, который поражает преимущественно паращитовидные железы и надпочечники, а также островки поджелудочной железы (развивается диабет типа I), щитовидную железу, половые органы. Часто сопровождается развитием кандидоза. Выявляют также дефекты морфогенеза производных эктодермы.

Мутация генов Fas, Fas-L и каспаз приводит к лимфопролиферации и активации аутоагрессивных клонов

2.Нарушение периферической толерантности
Индукция экспрессии МНС-IIкласса и костимулирующих молекул на клетках, не относящихся к иммунной системе (например,β-клетки поджелудочной железы) при воспалении, приводит к аутоиммунному поражению этих клеток.
Эктопическая экспрессия костимулирующих молекул при воспалении- распространенный механизм развития органоспецифических аутоиммунных процессов

3.Недостаточность регуляторных Т-клеток

Важнейшая роль CD4+CD25+FoxP3+ естественных регуляторных Т-клеток в патогенезе аутоиммунной патологии продемонстрирована на примере синдрома, обозначенного как IPEX (Immune dysregulation, Polyndocrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrome) Х-сцепленный синдром иммунодисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии
Синдром развивается в раннем возрасте у мальчиков в результате мутации гена FoxP3 фактора транскрипции и характеризуется диареей, диабетом I-го типа, гипотиреодизмом, экземой, иммунодисрегуляцией.

4.При действии суперантигенов происходит поликлональная активация клонов лимфоцитов (среди них и аутоагрессивных клонов)
Большинство суперантигенов имеет бактериальную или вирусную природу. Взаимодействуя с V-доменом β-цепи TCR, они индуцируют поликлональную активацию Т-лимфоцитов, среди них и аутоагрессивных клонов. В связи с этим дебют АИЗ часто связывают с перенесенной вирусной или бактериальной инфекцией.

5.Нарушение тканевых барьеров, изолирующих иммунологически привилегированные органы, приводит к их аутоиммунному поражению
6.Аутоиммунные процессы, обусловленные перекрестными реакциями антител на антигены патогена и антигены клеток хозяина

Примеры чужеродных антигенов, перекрестно реагирующих с аутоантигенами организма.
Полисахарид стрептококка А -цитокератин эпителиальных клеток – АГ в мышце сердца – развивается миокардит
Ядерный белок вируса коксаки В4 - глютаматдекарбоксилаза островков Лангерганса – инсулин-зависимый сахарный диабет типа 1.
Гликопротеин Campylobacter jejuni – ганглиозиды и фософлипиды, ассоциированные с миелином – синдром Гийена-Барре (полирадикулоневрит).
Белок Klebsiella - HLA-B27 – анкилозирующий спондилит

7. Химическая модификация аутоантигенов (неоантигены)- еще один механизм развития аутоиммунной патологии
Чаще всего это происходит при приеме лекарственных средств, взаимодействующих с собственными белками организма и выступающих в качестве гаптенов при индукции аутоиммунных процессов
При связывании α-метил-ДОФА с поверхностью эритроцитов развивается аутоиммунная гемолитическая анемия, при которой мишенью становится антиген D (резус)
Прием с лечебной целью прокаинамида вызывает развитие системной аутоагрессии вплоть до волчаночного синдрома

8. Ассоциация аутоиммунных заболеваний с HLA комплексом.(Генетическая предрасположенность АИЗ)

Основные клинические проявления при АИЗ
1. ВОСПАЛЕНИЕ (хроническое, рецидивирующее).
2. ТКАНЕВАЯ ДЕСТРУКЦИЯ.
3. ИНАКТИВАЦИЯ ФУНКЦИИ ОРГАНА
4. АКТИВАЦИЯ ФУНКЦИИ ОРГАНА
5. ЛИЗИС КЛЕТОК (АУТОИММУННАЯ ЦИТОПЕНИЯ).
6. ИММУНОКОМПЛЕКСНАЯ ПАТОЛОГИЯ.
7. БЛОКАДА РЕЦЕПТОРОВ АутоАТ.

Аутоиммунные заболевания подразделяются
на органоспецифические (например, сахарный диабет типа 1, тиреоидит Хасимото, и другие) и
системные (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия и другие).

Органоспецифические аутоиммунные заболевания с известным аутоантигеном (аутоАГ, мишень, эффекторы, заболевание)
1. Тиреоглобулин, тиреоидная пероксидаза – щитовидная железа - Т-клетки/аутоАТ – Тиреоидит Хасимото.
2. Рецептор тиреоид-стимулирующего гормона – щитовидная железа – аутоАТ – Базедова болезнь (болезнь Грейвса).
3. Инсулин, глютаминдекарбоксилаза – β-клетки поджелудочной железы – Т-клетки/аутоАТ – инсулинзависимый сахарный диабет типа 1.
4. Основной белок миелина, протеолипидный белок – головной и спинной мозг – Т-клетки/аутоАТ – рассеянный склероз.
5. Ацетилхолиновый рецептор – мышцы – аутоАТ – злокачественная миастения.

Ревматоидный артрит - хроническое системное АИЗ, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки суставов

Иммунопатогенез
Повреждение целостности
эпителиальных барьеров
Гиперактивация Th 17 типа:
Цитокины, продуцируемые
Th17 , стимулируют продукцию
хемокинов, которые призывают в
очаг воспаления нейтрофилы и
другие лейкоциты.
Дефенсины и другие факторы
(оксиданиты, протеазы)
гиперактивированных нейтрофилов
изначально – усиливают барьеры,
впоследствии - нарушают
целостность эпителиального
барьера,
инфекционные агенты способствуют
развитию воспаления.
Противомикробные
пептиды
Воспаление,
нейтрофильный ответ
Усиленные
барьерные
свойства
Th1-индуцированное воспаление,
характеризуется:
• активацией клеток синовиальной
оболочки черезToll-подобные
рецепторы экзогенными и
эндогенными лигандами
(цитруллиновыми белками, белками
теплового шока и др.);
• продукцией хемокинов,
провоспалительных цитокинов,
привлекающих в очаг воспаления
клетки-эффекторы;
• освобождением биологически
активных металлопротеаз,
активных форм кислорода в очаге
воспаления.
Основную роль в
разрушении суставов
играют:
• Активные формы
кислорода.
• Ферменты лизосом.
• Провоспалительные
цитокины макрофагов и
нейтрофилов.
(При РА, в отличие от
нормы, в синовиальной
жидкости обнаружены
скопления макрофагов,
нейтрофилов,
Т лимфоцитов и
дендритных клеток)

Иммунопатогенез сахарного диабета I типа
•1)Главный фактор иммунного поражения при сахарном диабете аутоспецифические цитотоксические Т-лимфоциты.
• Дендритные клетки захватывают аутоантигены, высвобождаемые из β-клеток, и презентируют их CD4+ Т-лимфоцитам, которые дифференцируются в Th1- клетки и начинают синтезировать IFNγ, активирующий макрофаги. Одновременно дендритные клетки презентируют аутоантиген CD8+ Т-клеткам. Эти Т-лимфоциты пролиферируют под влиянием IL-2 (основной его источник Тh1-клетки) и дифференцируются в цитотоксические Т-лимфоциты, которые и вызывают повреждение поджелудочной железы. Цитотоксические Тлимфоциты вызывают цитолиз β-клеток по перфориновому механизму и путем индукции Fas-зависимого апоптоза.
• 2) Другой механизм иммунного повреждения при сахарном диабете- Th1- зависимое поражение β-клеток с участием макрофагов. Макрофаги выделяют активные формы кислорода и азота, а также другие субстанции, цитотоксические для β-клеток.

Системная красная волчанка
Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся образованием антител к аутоантигенам (компонентам хроматина, dsDNA и др.),выражающееся в иммунокомплексном поражении соединительной ткани и развитии воспаления.
Этиология до конца не ясна. При наличии генетической предрасположенности, пусковым фактором является множество стимулов, такие как вирусные инфекции, лекарственные поражения, гормональные расстройства и др..
Действие этих факторов приводит к развитию оксидативного стресса, воспаления, которые индуцируют развитие апоптоза клеток.

Иммунопатогенез СКВ.
В следствии нарушения удаления апоптотических телец развиваются вторичные некротические изменения. Из некротизированных клеток выделяется значительное количество DAMPs (РНК, ДНК, белки теплового шока). Эти DAMPs взаимодействуют с Toll-подобными рецепторами В-лимфоцитов и дендритных клеток (ДК). Созревание ДК индуцирует дальнейшую презентацию аутоантигенов аутореактивным клонам T и B лимфоцитов, которые в свою очередь начинают активно продуцировать аутоАТ. Таким образом, происходит развитие воспаления и формирование аутореактивного адаптивного иммунного ответа. На начальных этапах патогенеза СКВ происходит активация pDC благодаря взаимодействию TLR 7 и 9 с аутоантигенами ssRNA и dsDNA . Активированные рDC продуцируют интерфероны I типа.
В сыворотке больных СКВ выявляются антитела к ДНК, гистонам, белкам соединительной ткани, эритроцитам,тромбоцитам, лейкоцитам, факторам свертывания крови и другим аутоантигенам. Взаимодействие антител с соответствующими антигенами приводит к формированию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), которые выступают главными патогенетическими факторами заболевания. Они откладываются на стенках мелких кровеносных сосудов различных органов (например, кожи, клубочков почки). Это приводит к
1) активации комплемента, в результате формируются мембраноатакующие комплексы,способные лизировать клетки любых тканей,
2) повышению уровня в сыворотке компонентов С3а и С5а. Эти компоненты способствуют привлечению и концентрации в зоне отложения иммунных комплексов полиморфноядерных лейкоцитов, их активации, секреции цитокинов, протеолитических ферментов, активных форм кислорода, В следствии этого развивается воспаление и дегенеративные процессы.
В итоге развиваются васкулиты, а при активном течении иммунного процесса – фибриноидный некроз стенок сосудов. В аутоиммунный процесс, как правило, вовлекаются все органы и ткани.
• Присутствие в сыворотке больных антител к клеткам крови приводит к лейкопении, лимфопении, тромбоцитопении и анемии. Наличие антифосфолипидных антител вызывает развитие антифосфолипидного синдрома.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ АИЗ:
1. Клиническая диагностика.
2. Иммунодиагностика:
1)определение аутоАТ,
2)клонотипирование Т-лимфоцитов,
3)определение концентрации провоспалительных цитокинов
4)определение др.маркеров воспаления (С-реактивный белок, ревматоидный фактор и другие).
3. Генотипирование HLA антигенов.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АИЗ:
1. ПОДАВЛЕНИЕ АУТОИММУННОГО ОТВЕТА иммуносупрессия
- Кортикостероиды (подавление генов транскрипции цитокинов)
- Циклоспорин А, FK 506 (подавление кальцийневрина)
- Азатиоприн, Микофенолат мофетил (подавление синтеза пуринов)
- Алкилизирующие агенты: Циклофосфамид - (подавление синтеза ДНК)
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
2. ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ (ИНСУЛИН и другие)

Список литературы
1. https://dep_medeiib.pnzgu.ru/files/dep_medeiib.pnzgu.ru/for_site/students/digital_library/dl00000010.pdf
2. http://vmede.org/sait/?id=Immunologija_klin_zemskoi_2008&menu=Immunologija_klin_zemskoi_2008&page=8
3.Основы общей иммунологии: учебное пособие. Л.М. Карзакова, С.И. Кудряшов, Т.С. Луткова и др., стр. 189