CCK1R у жителей Москвы. Исследования полиморфизма гена, кодирующего рецептор холецистокинина 1-го типа у жителей Москвы

Неврологическое заболевание, наиболее частым и характерным симптомом которого являются эпизодические или регулярные сильные и мучительные приступы головной боли в одной (редко в обеих) половине головы
Зачастую боли предшествует короткая «аура» (зрительные, речевые нарушения, боли в животе и др.)
Чаще возникает у женщин
МИГРЕНЬ
Приступ может провоцироваться стрессом, усталостью, алкоголем и др.
Частота возникновения – от 1 раза в год до 2 и более в неделю
В ходе многочисленных исследований было доказано, что к развитию мигрени имеется четкая генетическая предрасположенность.

Мигрень без ауры
Не менее 5 приступов, соответствующих критериям:
Головная боль длительностью от 4 до 72 часов
Как минимум, два из признаков:
1.Односторонняя локализация боли
2.Пульсирующий характер
3.Интенсивность от средней до тяжелой
4. Усиливается при физических нагрузках
Сопровождается хотя бы одним из следующих симптомов:
1. Тошнота и/или рвота
2. Фотофобия и фонофобия
Отсутствие явных симптомов органического поражения мозга
Диагностические критерии мигрени с аурой и без ауры
Мигрень с аурой
Не менее двух приступов, соответствующих критериям:
Наличие не менее трёх из четырёх следующих условий:
1. Одного или больше полностью обратимых симптомов ауры
2. Последовательное развитие симптомов ауры.
3. Длительность симптомов ауры не превышает 60 минут.
4. Головная боль может наступать перед или одновременно с аурой.
Отсутствие явных симптомов органического поражения мозга

Фазы мигрени
I - нарушение концентрации внимания, зевота, усталость и чувствительность к свету и звуку.
II - Зрительные иллюзии в виде искр или вспышек, вслед за которыми часто появляются слепые или темные пятна той же формы, что и предшествующие им яркие галлюцинации.
III - Мучительная боль, сопровождающаяся чувствительностью к свету и звукам, тошнотой и рвотой; нередко боль охватывает половину головы
IV - Сохранение болезненной чувствительности к свету и движению, а также сонливость, усталость и затрудненное концентрирование внимания; некоторые пациенты описывают это состояние или фазу «зомби».

рассматривается, как один из кандидатов, предположительно вовлеченных в процесс развития мигрени
метаботропные рецепторы второго типа, их структура представляет собой 7 трансмембранных α-спиралей.
CCK1R рецепторы локализованы в центральных областях мозга человека
регулирует выброс бета-эндорфина и дофамина (дофаминергическая система снижает нейрональную возбудимость и регулирует церебральный кровоток)
Рецептор холецистокинина1-го типа (CCK1R)

У человека ген CCK1R локализован на хромосоме 4 и состоит из 5 экзонов.
Наиболее значимые однонуклеотидные замены гена CCK1R
В промоторной области обнаружены две инвариантные позиции (-81A/G) и (-128G/T)
В ходе исследований установлено:
Достоверное увеличение частоты -81G и -128T аллелей у пациентов, страдающих паническим расстройством и шизофренией по сравнению с контролем (Miyasaka et al., 2004, 2007; Tachikawa et al., 2001)
Наличие аллелей -81G и -128T коррелирует со снижением показателя IQ (Shimokata et al., 2005)
В интроне 1 гена CCK1R обнаружена замена 984 T/C. Мутация лежит на границе интрона 1 и экзона 2.
Установлено, что встречаемость аллеля 984Т выше у пациентов, страдающих шизофренией, по сравнению с контролем (Tachikawa et al., 2000, 2001; Koefoed et al., 2009 – только у мужчин). Однако, группа исследователей из Японии (Minato et al., 2007), не обнаружила никакой зависимости.
Показана ассоциация аллеля 984Т с развитием панического расстройства у больных женского пола (Koefoed et al., 2010).
Ген CCK1R

Целью данного исследования явилось изучение частот встречаемости трёх однонуклеотидных замен в гене CCK1R на выборке пациентов из Москвы и Московской области, страдающих мигренью (мигрень с аурой=15, мигрень без ауры=108; образцы предоставлены отделом клинической неврологии ММА им. И.М. Сеченова) и случайной выборке (n=198, образцы с московской станции переливания крови).
Работа проведена с использованием стандартных молекулярно-биологических методов (ПЦР, ПДРФ, электрофорез) и популяционно-статистических методов обсчета полученных данных.

Частоты встречаемости SNP 984T/C в гене CCK1R в выборке пациентов с диагнозом мигрень и контрольной выборке
Сравнение частот аллелей в выборке больных и условно-здоровых позволил выявить статистически достоверное увеличение частоты 984C аллеля у пациентов, страдающих мигренью (без ауры χ2 = 77,97 и с аурой χ2 = 22,77; p≤0,05)

Частоты встречаемости SNP (-81 A/G) в гене CCK1R в выборке пациентов с диагнозом мигрень и контрольной выборке
Сравнение частот аллелей у больных и контроля не выявил статистически значимых отличий (с аурой χ2= 0,28 и без ауры χ2=0,31; p≤0,05)

Частоты встречаемости SNP (-128G/T) в гене CCK1R в выборке пациентов с диагнозом мигрень и контрольной выборке
Сравнение частот аллелей у больных и контроля не выявил статистически значимых отличий (с аурой χ2=0,07 и без ауры χ2=1,25; p ≤0,05)

Впервые определены частоты встречаемости трех однонуклеотидных замен в гене CCK1R в выборке пациентов, страдающих мигренью и случайной выборке жителей Москвы.
Обнаружена тенденция к увеличению частоты встречаемости замены 984T/C в гене CCK1R, в выборке пациентов, страдающих мигренью по сравнению с контрольной случайной выборкой жителей Москвы.
Полученные частоты встречаемости замен (-81A/G) и (-128G/T) в гене CCK1R, в контрольной выборке и выборке пациентов с мигренью достоверно не отличаются, что может указывать на отсутствие значимой роли данных замен на развитие мигрени.
Выводы