Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, связанные с применением НПВП

СТРУКТУРА УЧЕБНОГО СОДЕРЖАНИЯ
Определение
Эпидемиология
Патогенез
Особенности НПВС-гастропатии
Факторы риска развития нежелательных явлений со стороны Ж...
Профилактика НПВС-гатропатии
Способ повышения эффективности лечения и медикаментозной ...
Руководящие утверждения: НПВП-индуцированная гастропатия

Определение

Определение

Эпидемиология

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) ежегодно применяют более 30 миллионов человек во всем мире. НПВП получили широкое распространение благодаря своей доступности: препараты этого класса отпускаются как по рецепту, так и без него (БРФ). Несмотря на доказанную эффективность НПВП при лечении боли, повышенной температуры и воспаления, зачастую их применение связано с некоторыми неблагоприятными побочными эффектами. Преобладающими побочными эффектами при приеме НПВП являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые включают гастрит, гастропатию, язвы, перфорацию, а также энтеропатию.
Эпидемиология

Эпидемиология

Патогенез

НПВП-индуцированная гастропатия (НИГ) развивается при приеме дозы препарата, которая ингибирует выработку простагландинов и усиливает перистальтику желудка, таким образом вызывая увеличение проницаемости слизистой оболочки, инфильтрацию нейтрофилами и образование свободных радикалов, что в конечном счете приводит к поражению желудка

Механизмы развития НПВС-гастропатии (1)
Системное действие НПВС
Слизистая оболочка желудка
Артерия
Ингибирование ЦОГ-1 в клетках слизистой желудка с последующей блокадой биосинтеза простагландина Е2 и простациклина I2 —
основных защитных ресурсов слизистой желудка
Блокада синтеза PgE2 приводит к разрушению бикарбонатного слоя слизистой желудка и увеличивает риск повреждения его стенки

Механизмы развития НПВС – гастропатии (2)
Местное действие НПВС
Непосредственно или через провоспалительные цитокины АСК может вызывать апоптоз эпителиальных клеток и нарушение целостности СОЖ
Блокада синтеза PgE2 приводит к разрушению бикарбонатного слоя слизистой желудка и увеличивает риск повреждения его стенки
Слизистая оболочка желудка
Артерия
Прямой контакт СОЖ с АСК
Повреждение по механизму «ионного захвата»

Особенности НПВП-гастропатии

НПВП-гастропатия
Развитие в первые 1 - 3 месяца от начала терапии
Несоответствие клинической картины и выраженности эндоскопических изменений
Рецидивирующий характер

Факторы риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ на фоне приема НПВП

пожилой возраст,
наличие сопутствующих заболеваний (например, язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, стриктура пищевода, системный склероз с поражением пищевода и желудка, цирроз печени, заболевания сердечно-сосудистой системы),
длительное применение НПВП,
инфекция Helicobacter pylori (H. pylori),
курение и хронический алкоголизм,
другие применяемые одновременно лекарственные препараты
Факторы риска, повышающие риск возникновения НПВС-гастропатии

К модифицируемым факторам риска развития НПВП-индуцированной гастропатии относится сопутствующий прием аспирина и/или других НПВП, системных кортикостероидов, антикоагулянтов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Согласно результатам метаанализа, долгосрочная терапия аспириномсвязана с существенным повышением частоты возникновения желудочно-кишечных кровотечений.
Нежелательные явления со стороны ЖКТ, например кровотечения, наблюдались у 2,47% пациентов, принимавших аспирин, по сравнению с 1,42% пациентов, принимавших плацебо.
Клинические данные указывают на то, что частота развития гастропатии, вызванной приемом аспирина в низких дозах (НДА), может быть непосредственно связана с уровнем секреции желудочного сока у конкретного пациента. Таким образом, благодаря измерению уровня антител к H. pylori и концентрации пепсиногена в сыворотке, можно выявить группу чрезвычайно высокого риска развития гастропатии, индуцированной НДА, и такие пациенты должны получать профилактическое лечение для предотвращения гастропатии.]
Согласно результатам многоцентрового клинического исследования, у пациентов, принимающих аспирин в низких дозах в течение длительного времени, наблюдается повышение частоты развития язв (10,7%) и эрозий (63,1%).

Систематический обзор и метаанализ рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований по сравнению кортикостероидов и плацебо показал наличие повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений и перфорации при применении системных кортикостероидов. Аналогичным образом, согласно результатам популяционного ретроспективного когортного исследования, наблюдается повышение риска желудочно-кишечного кровотечения на 50% при применении дабигатрана, по сравнению с применением варфарина, а также повышение риска кровотечения более чем вдвое при применении ривароксабана по сравнению с применением варфарина.
Согласно результатам систематического обзора литературных данных, одновременное применение СИОЗС и НПВП повышает риск развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ, таких как кровотечения. Было установлено, что при совместном применении с НПВП СИОЗС способны подавлять их метаболизм, повышая уровень их содержания в крови, а также могут провоцировать более сильное кровотечение за счет нарушения гемостаза.

Факторы риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ на фоне приема НПВП

Рекомендации American College of Gastroenterology по предотвращению осложнений гастропатии, индуцированной НПВП
Высокий риск
в анамнезе имеется осложненная язва, особенно недавняя
множественные (более 2) факторы риска
возраст старше 65 лет
высокая доза НПВП
в анамнезе имеется неосложненная язва
одновременный прием ацетилсалициловой кислоты (в том числе в низких дозах), кортикостероидов или антикоагулянтов.
Умеренный риск
Низкий риск
Отсутствие факторов риска.
Am J Gastroenterol 2009; 104:728 – 738;

Профилактика НПВС-гастропатии

Применение в качестве «гастропротекторов»
пищевых продуктов
Нерегулярный прием ИПП
Использование в качестве «гастропротекторов» антацидов и Н2-блокаторов
Неэффективные методы профилактики
Использование НПВП в виде свечей или инъекций

1. Клинические рекомендации «Рациональное использование НПВП». Ассоциация ревматологов России, Российское общество по изучению боли, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Российское научное медицинское общество терапевтов, Ассоциация травматологов-ортопедов России, Российская ассоциация паллиативной медицины. Научно-практическая ревматология. 2018;56 (прил.1):1–29 2. На примере торговой марки КРКА

Профилактика НПВС-гастропатии
Положение 7.
Применение аспирина и НПВС повышает риск развития язвы у лиц, инфицированных H. pylori. Антикоагулянты повышают риск кровотечения у больных с пептической язвой
Уровень доказательности: высокий Класс рекомендаций: сильная
НПВС, аспирин и H. pylori являются независимыми факторами риска развития ЯБ и ее осложнений
НПВС повышают риск развития язвы у лиц, инфицированных H. pylori
Эрадикация H. pylori снижает риск развития язвы у лиц, недавно начавших принимать НПВС

Профилактика НПВС-гастропатии
РЖГГК 2014;6:89-94

Эрадикация НР предотвращает развитие язв, ассоциированных с длительным приемом НПВП
Пациенты, длительно принимающие НПВП, должны быть тестированы в отношении НР для предотвращения язвообразования/кровотечений.
Пациенты, длительно принимающие аспирин, должны быть обследованы на НР и при выявлении инфекции пролечены.
Пациенты с язвами/кровотечениями , индуцированными приемом НПВП, прежде всего нуждаются в приеме ИПП, а затем – в эрадикации при выявлении НР.

Эрадикации H.рylori не достаточно для предупреждения НПВС-гастропатии
Гастропатия, ассоциированная с приёмом НПВС
Маастрихт-3, 2005

Способ повышения эффективности лечения и медикаментозной профилактики НПВП-гастропатии

Факторы, снижающие эффективность ИПП при НПВП - индуцированных язвах желудка
Большой размер язвы (более 10 мм)
Отсутствие H.pylori
Рецидивирующие язвы
Пожилой возраст
Прием препаратов, замедляющих процессы репарации:
НПВП сами по себе
Высокие дозы ГК
Цитотоксические препараты

Способ повышения эффективности лечения и медикаментозной профилактики НПВП-гастропатии
Применение комбинированной терапии: ИПП + гастропротекторы

При НПВП-гастропатии препараты висмута
Цитопротективные свойства:
Приводит к снижению продукции и активности пепсина;
Селективно связывается с белками дна язвы и создает защитный слой - барьер для диффузии соляной кислоты, препятствующий повреждению этой области, лишенной защитного эпителиального покрова;
Стимулирует локальный синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и кишечника
Увеличивает секрецию слизи и ионов гидрокарбоната,
Усиливает кровоток в слизистой оболочке,
Обеспечивает репаративный эффект, опосредованный эпидермальным фактором роста

При НПВП-гастропатии ребамипид
МНН: Ребамипид (Ребагит) — производное хинолинона, первый и единственный индуктор синтеза простагландинов E2 и GI2
УНИВЕРСАЛЬНОЕ СРЕДСТВО, ОБЕСПЕЧИВАЮЩЕЕ ЗАЩИТУ И ВОССТАНОВЛЕНИЕ СЛИЗИСТОЙ НА ТРЁХ СТРУКТУРНЫХ УРОВНЯХ НА ВСЕМ ПРОТЯЖЕНИИ ЖКТ
Фармакотерапевтическая группа
A02BX - «Прочие противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса»

Простагландины, их роль в защите СО ЖКТ
Простагландины стимулируют и содействуют функционированию почти всех механизмов защиты СО ЖКТ
Непрерывная генерация простагландинов клетками СО ЖКТ является необходимым условием для обеспечения структурной целостности и защиты против ульцерогенных и некротизирующих факторов
Простагландины ингибируют желудочную секрецию, увеличивают кровоток, усиливают слизе-бикарбонато-фосфолипидный барьер, ускоряют эпителиальную репарацию и заживление СОЖ

РЕБАМИПИД В НАЦИОНАЛЬНЫХ РЕКОМЕНДАЦИЯХ

Руководящие утверждения: НПВП-индуцированная гастропатия

Длительное применение НПВП связано с повышенным риском развития гастропатии
Утверждение 1.

Все виды НПВП, независимо от пути введения, могут повышать риск развития НПВП-индуцированной гастропатии
Утверждение 2.

Несмотря на то, что НПВП для местного применения более безопасны, чем НПВП для перорального применения (меньше серьезных нежелательных явлений со стороны ЖКТ), исследование продемонстрировало, что системные нежелательные явления наблюдались у 17,5% пациентов, принимавших НПВП для местного применения.
Данное исследование также показало, что НПВП для местного применения усиливали действие варфарина (пять случаев), что привело к желудочно-кишечному кровотечению в одном случае.

К модифицируемым факторам риска развития НПВП-индуцированной гастропатии относится сопутствующий прием аспирина и/или других НПВП, системных кортикостероидов, антикоагулянтов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).
Утверждение 3.

Хорошо известно, что инфекция H. Pylori повышает риск развития НПВП-индуцированной гастропатии.
Таким образом следует учитывать возможность инфекции H. Pylori до назначения НПВП и при наличии сомнений проводить лабораторные исследования.
Утверждение 4.

Врачам следует назначать НПВП только в тех случаях, когда это абсолютно необходимо.
Врачам, назначающим данные препараты, следует учитывать факторы риска развития гастропатии, характерные для конкретного пациента, до назначения НПВП.
Утверждение 5.

Врачам следует осуществлять регулярный персонифицированный мониторинг пациентов, принимающих НПВП в течение длительного времени (с надлежащим учетом сопутствующих заболеваний, совместно назначаемых лекарственных препаратов и наличия множественных факторов риска), на предмет наличия желудочно-кишечного кровотечения и/или побочных эффектов со стороны ЖКТ.
Утверждение 6.

Врачу, назначающему данный препарат, следует предупреждать пациента о нежелательности самостоятельного приема НПВП и важности регулярного врачебного наблюдения, в особенности для пациентов, принимающих НПВП в течение долгого времени и/или в высоких дозах.
Утверждение 7.

Комбинированная терапия с применением ингибиторов протонной помпы (ИПП) является наиболее предпочтительной профилактикой развития НПВП-индуцированной гастропатии. В качестве альтернативы также можно использовать блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или ребамипид, являющийся средством выбора и при НПВП-индуцированной энтероколопатии.
Утверждение 8.

Различия в эффективности разных ИПП, имеющихся в продаже (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол и рабепразол), отсутствуют. Все имеющиеся ИПП в рекомендованной дозировке обладают одинаковой эффективностью в отношении снижения риска развития НПВП-индуцированной гастропатии.
Утверждение 9.

Врачам следует рассматривать необходимость профилактики в виде применения ИПП в течение всего времени приема НПВП.
Утверждение 10.

Следующие клинические признаки могут быть проявлениями НПВП-индуцированной гастропатии: спазмы, боль, тошнота, диспепсия и рвота.
При изначальном наличии факторов риска развития гастропатии врачу следует поддерживать высокий уровень клинической настороженности в отношении развития НПВП-индуцированной гастропатии у пациентов, принимающих НПВП.
Утверждение 11.

Врачу следует использовать анамнестические данные пациентов и лабораторные исследования для ранней диагностики НПВП-индуцированной гастропатии у пациентов, принимающих НПВП.
При наличии у пациента НПВП-индуцированной гастропатии в анамнезе, а также клинических признаков, указывающих на ее развитие, а также в случае положительных результатов лабораторных исследований, врачу следует направить такого пациента к специалисту для дальнейшего лечения.
Утверждение 12.

ИПП являются основой лечения; при этом всем пациентам, у которых диагностирована НПВП-индуцированная гастропатия, рекомендован прием гастропротекторов в лекарственной форме для отдельного приема (в терапевтических дозах).
Утверждение 13.