Фармакотерапия легочной гипертензии

Легочная гипертензия
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) – синдром, развивающийся в результате ограничения потока через легочное артериальное русло, приводящего к повышению легочного сосудистого сопротивления и, в конечном итоге, к недостаточности правого желудочка.

Клиническая классификация легочной гипертензии (DanaPoint, 2008)
1. Легочная артериальная гипертензия (pulmonary arterialhypertension)
1.1. Идиопатическая
1.2. Семейная
1.2.1. BMPR2
1.2.2. ALK1 эндоглин(*ALK1 – activin receptor kinase 1 gene –активинподобная киназа 1, эндоглин) (с/без наследственной геморрагической телеангиоэктазии)
1.2.3. Неизвестная
1.3. Индуцированная лекарственными препаратами или токсинами
1.4. Ассоциированная с:
1.4.1. заболеваниями соединительной ткани
1.4. 2. ВИЧ-инфекцией
1.4.3. портальной гипертензией
1.4.4. врожденными заболеваниями сердца
1.4.5. шистозоматозом
1.4.6. хронической гемолитической анемией
1.5. Персистирующая легочная гипертензия новорожденных

2. Легочная гипертензия, обусловленная заболеваниями левых отделов сердца
2.1. Систолическая дисфункция
2.2. Диастолическая дисфункция
2.3. Клапанная болезнь
3. Легочная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями легких и/или гипоксемией
3.1. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
3.2. Интерстициальные заболевания легких
3.3. Другие легочные заболевания со смешанными рестриктивными и обструктивными нарушениями
3.4. Нарушения дыхания во сне
3.5. Заболевания с альвеолярной гиповентиляцией
3.6. Длительное пребывание в высокогорье
3.7. Аномалии развития
4. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия
5. Легочная гипертензия со смешанными механизмами
5.1. Болезни крови: миелопролиферативные заболевания, спленэктомия
5.2. Системные заболевания: саркоидоз, гистиоцитоз Х, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз, васкулиты
5.3. Метаболические заболевания: болезни накопления гликогена, болезнь Гоше, заболевания щитовидной железы
5.4. Другие: обструкция опухолью, фиброзирующий медиастинит, хроническая почечная недостаточность и диализ

В патогенезе легочной гипертензии участвуют основные патофизиологические механизмы:
вазоконстрикция, редукция легочного сосудистого русла, снижение эластичности стенок легочных сосудов, облитерация просвета легочных сосудов (тромбоз, пролиферация гладкомышечных клеток
В случае первичной легочной гипертензии патологические изменения возникают в стенках дистальных легочных артерий. Определяются гипертрофия медии, пролиферативные и фиброзные изменения интимы (концентрические и эксцентрические), адвентиций с признаками периваскулярной воспалительной инфильтрации и сочетанными повреждениями (дилатация, тромбоз).
Вместе с тем ведущее значение для развития легочной гипертензии отводится дисфункции эндотелия, обусловливающей нарушение баланса вазоконстрикторов и вазодилататоров, вызывающей вазоконстрикцию и активирующей эндотелийзависимое звено гемостаза. Воспалительные клетки и тромбоциты также имеют важное значение в развитии легочной гипертензии. В плазме крови у пациентов с легочной гипертензией определяются повышенные уровни провоспалительных цитокинов, в тромбоцитах – нарушение метаболизма серотонина.

Отмечаются слабость, усталость, одышка, кровохарканье, ангинозная боль в области сердца, головокружение, абдоминальный дискомфорт.
Физикальные признаки включают
пульсацию слева от грудины в четвертом межреберье,
увеличение правого желудочка (при значительной гипертрофии и/или дилатации),
при аускультации сердца – усиление 2 тона во втором межреберье слева, пансистолический шум в случае трикуспидальной недостаточности, шум Грехема – Стилла.
К признакам правожелудочковой недостаточности относятся пульсация шейных вен, гепатомегалия, периферические отеки, асцит. Выявляются признаки, характерные для основного заболевания: при эмфиземе легких – «бочкообразная» грудная клетка, изменение дистальных фаланг пальцев – «барабанные палочки» и «часовые стекла», при наследственной геморрагической телеангиоэктазии и системном склерозе – телеангиоэктазии на коже и слизистых, дигитальные язвы и т.д.

Электрокардиографическое исследование позволяет выявить признаки гипертрофии и перегрузки правого желудочка, дилатацию и гипертрофию правого предсердия. Гипертрофию правого желудочка определяют у 87%, а отклонение электрической оси сердца вправо у 79% пациентов с идиопатической легочной гипертензией.
Рентгенологическое исследование грудной клетки в 90% случаев идиопатической легочной гипертензии указывает на характерные изменения. Отмечаются :
повышение прозрачности легочных полей на периферии вследствие обеднения легочного рисунка
выбухание ствола и левой ветви легочной артерии, формирующих II дугу по левому контуру сердца (прямая проекция),
расширение корней легких, увеличение правых отделов сердца (рис. 3). При рентгенологическом исследовании выявляются изменения легких и сердца, которые могли инициировать развитие легочной гипертензии.

Катетеризация правых отделов сердца и острые тесты на вазореактивность выполняются для оценки степени тяжести легочной гипертензии, развившихся гемодинамических нарушений, прогноза эффективности проводимого лечения. В табл. 2 представлены препараты для острого вазодилатирующего теста. При выполнении катетеризации анализируются основные гемодинамические параметры.

Гемодинамические параметры, необходимые для диагностики легочной гипертензии:
- Сатурация кислорода;
- Давление в правом предсердии и правом желудочке;
- Давление в легочной артерии – систолическое, диастолическое, среднее;
- Давление заклинивания в легочных капиллярах;
- Сердечный выброс/индекс;
- Легочное сосудистое сопротивление;
- Системное артериальное давление;
- Частота сердечных сокращений;
- Результаты острого теста с вазодилататором.
Функциональная классификация легочной гипертензии проводится по модифицированному варианту классификации (NYHA) сердечной недостаточности (WHO, 1998).
Класс I – пациенты с легочной гипертензией без ограничений физической активности. Обычная физическая активность не вызывает одышку, слабость, боль в грудной клетке, головокружение.
Класс II – пациенты с легочной гипертензией и сниженной физической активностью. Комфортно они ощущают себя в покое, обычная физическая активность вызывает одышку, слабость, боль в грудной клетке, головокружение.
Класс III – пациенты с легочной гипертензией с выраженным ограничением физической активности. Комфортно они ощущают себя в покое, небольшая физическая активность вызывает одышку, слабость, боль в грудной клетке, головокружение.
Класс IV – пациенты с легочной гипертензией, не способные проявлять физическую активность без появления вышеперечисленных симптомов. Отмечают признаки правожелудочковой недостаточности. Одышка, усталость присутствуют в покое, дискомфорт возрастает при минимальной физической активности.
К основным параметрам, указывающим на тяжесть легочной гипертензии и прогноз жизни пациентов, относят признаки правожелудочковой недостаточности, скорость прогрессирования симптомов, синкопе, функциональный класс (WHO), дистанцию при 6-МХ, результаты кардиопульмональных нагрузочных тестов, уровень BNP в плазме крови, показатели ЭхоКГ, гемодинамические нарушения (табл. 3).

При положительном результате острого теста на вазореактивность назначают блокаторы кальциевых каналов (БКК), эффективность которых при легочной гипертензии показана в клинических исследованиях (уровень доказательности I-C при ФК I-III) (табл. 4). Рекомендованы к применению дилтиазем и дигидропиридиновые БКК, при этом выбор препарата определяет исходная частота сердечных сокращений.

Амлодипин (Нормодипин, ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) относится к препаратам первого ряда у пациентов с легочной гипертензией и правожелудочковой сердечной недостаточностью. Лечение начинают с малых доз препарата, осторожно проводят титрование до высоких доз (12,5–15 мг/сут), коррелирующих с уровнем среднего давления в легочной артерии). Клинико-гемодинамические эффекты (снижение давления в легочной артерии, уменьшение легочного сосудистого сопротивления) при длительном применении амлодипина наблюдаются у 50% пациентов.
В случае отрицательного ответа на острое введение вазодилататора начальная терапия легочной гипертензии проводится простагландинами, антагонистами рецепторов эндотелина, оксидом азота и ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5 (табл. 5

Простагландины (Epoprostenolol Iloprost, Treprostinil, Beraprost) рассматриваются как перспективная группа препаратов для лечения легочной гипертензии, поскольку они проявляют вазодилатирующие, антиагрегационные и антипролиферативные свойства. Результаты наблюдений за эффективностью применения простагландинов показали, что и в случаях отрицательной острой пробы на вазодилатацию у пациентов, получавших препараты указанной группы, отмечалось улучшение течения легочной гипертензии идиопатической и ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани, пороками сердца, ВИЧ-инфекцией.
Применение антагонистов рецепторов эндотелина (Ambrisentan, Bosentan, Sitaxentan) основывается на экспрессии в легких эндотелина-1, вызывающего вазоконстрикторный и митогенный эффекты, и его роли в патогенезе легочной гипертензии. Длительное назначение препарата продемонстрировало снижение ФК, улучшение толерантности к физической нагрузке, гемодинамических параметров. Появление нежелательных реакций (повышение уровня печеночных ферментов, анемия, задержка жидкости, возможная тестикулярная атрофия и др.) ограничивает назначение антагонистов рецепторов эндотелина.
Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (Sildenafil, Tadalafil) применяются у больных с идиопатической легочной гипертензией в случае неэффективности стандартной медикаментозной терапии. Оксид азота назначается ингаляционно в течение 2–3 недель 2–40 ppm в течение 5–6 часов. Применение ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 снижает легочное сосудистое сопротивление, улучшает гемодинамику и переносимость физической нагрузки. Результаты исследования Sildenafil показали хорошую переносимость и эффективность препарата при легочной гипертензии различной этиологии.
В случае неэффективности монотерапии в лечении легочной гипертензии используют комбинированную терапию, назначая два либо три препарата разных групп. Хирургические методы лечения включают баллонную предсердную септостомию и трансплантацию легких либо комплекса легкие–сердце.