Фенотипы и эндотипы хронического ринита

Развитие медицины
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА
ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА

Принципы персонифицированной медицины.

Фенотипы ринита
Аллергический
персистирующий
интермиттирующий
Неаллергический
инфекционный
NARES
медикаментозный,
пищевой,
гормональный
профессиональный
сенильный
атрофический
вазомоторный или идиопатический
Scarupa MD, Kaliner MA. Nonallergic rhinitis, with a focus on vaso motor rhinitis: clinical importance, differential diagnosis, and effective treatment recommendations. World Allergy Organization J. 2009;2: 20 –25.

Образовательные цели:
Понятие концепции фенотипа и фенотипов ринита
Дифференцировка клинических признаков и диагностика различных фенотипов ринита
Улучшение лечения больных с учетом специфики фенотипа ринита

Фенотипы ринита
По этиологии (исключен инфекционный ринит):
аллергический
неаллергический (NARES, гормональный, ринит беременных, эндокринный, пищевой, лекарственно-индуцированный, медикаментозный, вызванный эксципиентами, реактивный-вазомоторный).
Атрофический ринит (добавлен)
Идиопатический (вазомоторный) ринит (выделен из неаллергического):
Фенотипы, обусловленные возрастом
Фенотипы, связанные с мультиморбидностью (например, с астмой)
Mullol J et al. Rhinitis Phtnotypes. Am Acad Allergy, Asthma Immunol. 2020

Фенотипирование ринита на основе клеточного воспалительного профиля
Аллергический ринит (тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты, лейкоциты)
NARES - неаллергический ринит с эозинофильным синдромом (эозинофилы при отсутствии локальной продукции IgE)
Нейтрофильный неаллергический ринит (нейтрофильная инфильтрация СОН без присутствия бактерий или грибов)
Другие (смешанные формы)

Аллергический ринит
Аллергический ринит – это Ig-E зависимое хроническое воспаление слизистой оболочки носа, триггером для которого являются аэроаллергены окружающей среды.
Аллергический ринит
Локальный аллергический ринит
Профессиональный ринит (Ig-E зависимый вариант)

Аллергический ринит – это Ig-E зависимое хроническое воспаление слизистой оболочки носа, триггером для которого являются аэроаллергены окружающей среды.

Диагностика аллергического ринита
Жалобы, анамнез
Клиническое исследование
Аллергологическая диагностика:
кожные пробы с аллергенами,
определение специфических IgE антител,
назальный провокационный тест

Диагностика аллергического ринита
Жалобы, анамнез
наследственность
цикличность
бытовой анамнез
эффект элиминации
Приступы чихания
Обильные водянистые выделения из носа
Затруднение носового дыхания
Риноконъюнктивальный синдром,
Саднение, першение глотки,
Заложенность ушей,
Слабость, попливость, тахикардия,
Лихорадка,
Приступообразный кашель,
Крапивница.

Диагностика аллергического ринита
Жалобы, анамнез
Клиническое исследование
Аллергологическая диагностика:
кожные пробы с аллергенами,
определение специфических IgE антител,
назальный провокационный тест

ЛАР – местный аллергический ответ слизистой оболочки носа при отсутствии системных проявлений атопии. Характеризуется местной продукцией специфического IgE и формированием иммунного ответа по Th 2 – типу под воздействием аэроаллергенов.
Обнаружение специфического IgE в СОН
Повышение количества тучных клеток и рецепторов к IgE в слизистой носа, а также повышение триптазы, эозинофильного катионного белка
Прик-тест и определение специфического IgE в сыворотке крови - отрицательны.
Назальный провокационный тест – положительный (с высвобождением триптаз и эозильного катионного протеина).

Когортное исследование на протяжении 10 лет
2 группы больных: 196 больных ЛАР и 130 здоровых людей.
Методы исследования: анкета, спирометрия, прик-тест, определение специфических IgE антител, назальный провокационный тест.
Через 10 лет появились признаки системного аллергического заболевания у 6,8% больных 1 группы и у 4,5% 2 группы.

Энтопия

Алгоритм диагностики ринита
Назальный провокационный тест
Не согласуется
с историей болезни
Специфический
IgE сыворотки
Неаллергический ринит
Положительный и
согласуется с
историей болезни
Положительный и
не согласуется с
историей болезни
C Rondón. Local Allergic Rhinitis: Concept, Clinical Manifestations, and Diagnostic Approach. J Investig Allergol Clin Immunol 2010; Vol. 20(5): 364-371.

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЙ РИНИТ

Профессиональный ринит
Вызывается проф. факторами
Обостряется проф. факторами
Аллергический (с участием иммунных механизмов)
Неаллергический (без участия иммунных механизмов)
Атрофический ринит
Химически активные вещества
Воздействие
пыли
Гипертрофический ринит

Лечение аллергического ринита
Элиминация аллергенов
СИТ
Медикаментозное лечение:
антигистаминные препараты
кортикостероиды
антилейкотриеновые препараты
моноклональные антитела
Симптоматическая терапия - назальные деконгестанты
топические
системные

ARIA 2008: рекомендации по лечению АР

Лечение аллергического ринита

Антигистаминные препараты 1 поколения
Димедролол
(дифенгидрамин)
Фенистил
(диметинден)
Тавегил
(клемастин)
Диазолин
(мебгидролин)
Супрастин
(хлоропирамин)
Перитол
(ципргептадин)
Пипольфен
(прометазин)
Особенности побочных фармакологических эффектов:
Недостаточно высокие избирательность блокады Н1 рецепторов и сродство к ним
Блокируют холинергические рецепторы, адренергические и серотониновые рецепторы
Проникают через гемато-энцефалический барьер (седативный эффект, влияние на психомоторные функции)
Оказывют хинидиноподобный эффект на сердечную мышцу
Вызывают повышение аппетита
Требуют многократного приема в связи с короткой продолжительностью действия
Фрормируют тахифилаксию

Антигистаминные препараты 2 поколения
Зиртек
(цетиризин)
Кестин
(эбастин)
Кларитин
(лоратадин)
Телфаст
(фексофенадин)
Эриус
(дезлоратадин)
Рупафин
(рупатадин)
Основные преимущества:
Быстрое начало действия
Достаточная продолжительность действия
Отсутствие блокады других типов рецепторов
Непроходимость через гемато-энцефалический барьер
Отсутствие связи абсорбции с приемом пищи
Отсутствие тахифилаксии

Терфенадин
Фексофенадин
(Staub и Bovet)
Фенобензамин
Антигистаминное действие
Антихолинергическое действие
Седативное действие
Хлорфенирамин
Дифенгидрамин
Гидроксизин
Астемизол
Цетиризин
Лоратадин
1996
1937
1942
1979
1988
Левоцетиризин
Дезлоратадин
Эбастин
> 2001
Противовоспалительное действие
Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008. Allergy. 2008; 63 (Suppl. 86): 8-160
Первое
соединение с
антигистаминной
активностью
Эволюция группы антигистаминных препаратов

Избирательность по действию на Н1-рецепторы
Угнетающее действие на ЦНС
I поколение
II поколение
Активные метаболиты
препаратов II поколения
Продолжительность действия
Вероятность лекарственных взаимодействий
Наиболее значимые различия между антигистаминными средствами разных поколений

Левоцетиризин обладает самой высокой аффинностью к H1- рецепторам1

Аллервэй биоэквивалентен оригинальному препарату левоцетиризина
Рандомизированное, открытое, сбалансированное, двухкомпонентное, двухпериодное, перекрестное, с однократным приемом препарата исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности лекарственного препарата Левоцетиризин («Д-р Редди'с Лабораторис Лтд.», Индия) и Ксизал® (левоцетиризин), производства «ЮСБ Фаршим С.А.» (Швейцария), в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, на здоровых взрослых добровольцах натощак, DRL_RUS/MDR/KCT/2014/LCZN.

Для 30% пациентов цена определяющий фактор в выборе препарата1,2
Средняя стоимость препарата в аптеке3
3. Данные сайта apteka.ru 2.10.2020
Аллервэй доступный препарат в классе «новейших» АГП 3

Аллервэй (левоцетиризин):
способ применения и дозы
Взрослые и дети от 6 лет: Суточная доза 5 мг (1 таблетка) однократно :
интермиттирующий ринит - продолжительность лечения зависит от длительности симптоматики.
Лечение персистирующего ринита может продолжаться в течение всего периода воздействия аллергенов.
Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Аллервэй. ЛП-004008-011216.
Имеется клинический опыт непрерывного приема левоцетиризина у взрослых пациентов до 6 месяцев (исследование XPERT)

ЕДИНСТВЕННЫЙ В РОССИИ ТОПИЧЕСКИЙ АНТИГИСТАМИННЫЙ ПРЕПАРАТ!
Оригинальный комбинированный спрей
с двойным механизмом действия для лечения ринита и синусита любой этиологии.
Фармгруппа: Противоаллергическое средство комбинированное
Мнн: фенилэфрин+цетиризин
(Н1-гистаминовых рецепторов блокатор + альфа-адреномиметик).
Форма выпуска: спрей назальный 15 мл

ФРИНОЗОЛ - ФОРМУЛА СВОБОДНОГО ДЫХАНИЯ!
ФЕНИЛЭФРИН
Сосудосуживающее действие
2,5 мг
ЦЕТИРИЗИН
Противоаллергическое действие
2,5 мг
ФЕНИЛЭФРИН:
«Мягкий» сосудосуживающий компонент, воздействующий только на α-1 адренорецепторы
ЦЕТИРИЗИН:
Современный антигистаминный компонент, блокатор H1-гистаминовых рецепторов
СИНЕРГИЗМ 2-Х ДЕЙСТВИЙ ПРОТИВ 4-Х СИМПТОМОВ РИНИТА.
ЗУД
ЧИХАНИЕ
ОТЁЧНОСТЬ СЛИЗИСТОЙ
2
4
3
ЗАЛОЖЕННОСТЬ
1

Интраназальные глюкокортикостероиды в России
Беклометазона дипропионат (беконазе)
Будесонид ( тафен назаль, ринокорт)
Флутиказона пропионат (фликсоназе)
Флутиказона фуроат (авамис)
Мометазона фуроат (назонекс, нозефрин)
Ciclesonide (Omnaris) – одобрен в США

Степень сродства (афинности) кортикостероидов к ГКС-рецептору
Smith CL, Kreutner W. Arzneim.-Forsch./Drug Research. 2008;48(II):958.

Мометазона
фуроат
Флутиказона
пропионат
Беклометазона
дипропионат
Будезонид
Триамцинолона
ацетонид
Дексаметазон
max
min
Сродство к
ГКС рецептору
1235
813
258
164
100
-
Липофильность
Активность подавления секреции цитокинов
IL-4
IL-5
0,27
0,32
11
11,1
7,7
0,27
0,19
8,2
9,8
1,7
-
-
относ.
ед-цы
IC50 (нМ/л)
IC50 (нМ/л)
Мометазон обладает мощным местным действием
Transgrud, A., et al Pharmacotherapy 2012; 22(11): 1458-1467

Мометазон - лидер по системной безопасности среди ГКС.
Группа ГКС-спреев неоднородна и различается по биодоступности:
Мометазон - лидер по безопасности, применяется у взрослых и детей.
Доказана эффективность и безопасность мометазона при синуситах.

Prakash A and Benfield Drugs 1998 Jan; 55 (1): 145-163
Ring J. Handbook of Atopic Aczemaб 2nd edition, 2006
Мометазона фуроат максимально сочетает в себе нужные фармакокинетические характеристики
Высокое связывание с белками плазмы
Уменьшение риска побочных эффектов
Низкая биодоступность
Уменьшение риска побочных эффектов
Высокая аффинность
Увеличение противовоспалительной активности
Меньшая доза для достижения клинического
результата
Высокая липофильность
Быстрое начало действия
Пролонгированное действие
Короткий период полувыведения
Уменьшение риска побочных эффектов
только для внутреннего пользования RESP 12342401-005

НОЗЕФРИН® -
первый российский мометазон в форме спрея для лечения
синусита, аллергического ринита и полипоза носа.
Описание ТМ
* Максимальновозможная цена

Стоимость курса терапии аллергического ринита
Экономия 410 рублей

ВОПРОС: КАК ВЫБРАТЬ ДЕКОНГЕСТАНТ В МОРЕ ПРЕПАРАТОВ?
По данным розничных продаж IQVIA 2018
Материал для внимания медицинских и фармацевтических работников. Для использования на медицинских конференциях.

Ответ:
Деконгестант должен быть максимально безвереден для слизистой оболочки носа
Не должен содержать эксципиентов
Должен соответствовать возрасту больного

Выдержка из РАДАР 2020, глава 9.3.4. Деконгестанты стр. 55-58
Називин включен в РАДАР 2020 (федеральные рекомендации по лечению аллергического ринита у детей) как деконгестант первой линии для лечения АР у детей всех возрастов, способный усиливать эффективность лечения АР

Називин Сенситив без консервантов не оказывает негативного воздействия на слизистую носа и соответствует всем требованиям безопасности и переносимости.
Називин капли в минимальной концентрации 0,01% одобрен у детей раннего возраста до 1 года
Выдержка из РАДАР 2020, глава 9.3.4. Деконгестанты стр. 55-58
Деконгестанты следует назначать короткими курсами 5-7 дней для облегчения симптоматики, выбирая наиболее современные и безопасные препараты

МЕТА-АНАЛИЗ МУЛЬТИЦЕНТРОВЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ НАЗИВИНА (ОКСИМЕТАЗОЛИНА) 0,01% У ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ ОТ 0 ДО 12 МЕСЯЦЕВ (N=638 ДЕТЕЙ)1-2
УСТАНОВЛЕНА ХОРОШАЯ ПЕРЕНОСИМОСТЬ И ВЫСОКОЙ ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ НАЗИВИНА
1. Ruggeberg, F. (1974), Clinical trials of oxymetazoline hydrochloride nasal drops for babies (NasivinTM 0,01%), Z. Allg. Med, 1974 (Vol. 11) р. 535-537.
2. Von, S. (2005), Reinecke, Tschaikin M. Untersuchung der Wirksamkeit von Oxymetazolin auf die Rhinitisdauer, MMWFortschritte der Medizin Orginalien, 2005 (Vol. 147) р. 113–118.
Уровень доказательности - А
3. А.Л. Заплатников, «Практика педиатра», февраль 2010, с. 54-58
МАТЕРИАЛ ДЛЯ ВНИМАНИЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ. ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НА МЕДИЦИНСКИХ КОНФЕРЕНЦИЯХ.

Deitmer T et al. 1993
Статистически значимое
различие отсутствует
p = 0,05
Частота биения ресничек мерцательного эпителия (Гц)
Контроль
без действующего вещества
Оксиметазолин без
консервантов
Оксиметазолин
Ксилометазолин
с консервантами
По материалам Deitmer T et al. 1993e
КСИЛОМЕТАЗОЛИН С КОНСЕРВАНТАМИ УГНЕТАЕТ РАБОТУ РЕСНИЧЕК МЕРЦАТЕЛЬНОГО ЭПИТЕЛИЯ
Материал для внимания медицинских и фармацевтических работников. Для использования на медицинских конференциях.

НЕАЛЛЕРГИЧЕСКИЙ РИНИТ

Неаллергический ринит
NARES
гормональный
ринит беременных
эндокринный
пищевой
лекарственно-индуцированный
реактивный-вазомоторный
идиопатический

Неаллергический эозинофильный респираторный синдром (NARES):
что объединяет с АР
Классические проявления ринита
Эозинофилия крови и назального отделяемого
Эффективность топических стероидов

Различия NARES и аллергического ринита

Аспириновая респираторная болезнь: последовательность симптомов
Бронхиальная астма
Полипозный риносинусит
Непереносимость препаратов НПВС
Rodríguez-Jiménez JK et al. Aspirin exacerbated respiratory disease: Current topics and trends. Respiratory Medicine 135 (2018) 62–75

Дифференциальная диагностика

Энтопия

Эффективность использования топических кортикостероидов при лечении вазомоторного ринита
Мометазона фуроат эффективен при лечении вазомоторного ринита
Лопатин А.С., Варвянская А.В. Вазомоторный ринит: патогенез, клиника, диагностика и возможности консервативного лечения. Пульмонология и аллергология 2007; 25 (2): 33-38
Lundblad L. et al. Mometasone furoate nasal spray in the treatment of perennial non-allergic rhinitis: a nordic multicenter randomized double-blind placebo-controlled study. Acta Otolaryngol. 2001; 121 (4): 505-509.

Важный вывод: даже если Вы ошиблись в диагностике фенотипа ринита, назначение назонекса практически всегда попадет в цель!

Ринит, вызванный медикаментами

Иннервация сосудов СОН
Резистивные сосуды (артериолы) получают смешанную вегетативную иннервацию (адренергическую и холинергическую).
Емкостные сосуды (венулы) – превалируют адренергические структуры (медиатор - норадреналин)

Лекарственно-индуцированный ринит
НПВС
⍺-антагонисты (празозин, фентоламин)
пресинаптические ⍺2-агонисты (клонидин)
b-антагонисты (атенолол)
ингибиторы фосфодиэстеразы (пентоксифиллин)
психотропные (хлорпромазин)
иммуномодуляторы (циклоспорин)
гормоны (эстрогены)
антигипертензивные (амилорид, резерпин)
другие (габапентин)

Медикаментозный ринит
Ринит, вызванный употреблением деконгестантов более 5 дней
Кокаиновый ринит (вазоконстрикция, тромбозы, воспаление в СОН, слущивание эпителия, возможно развитие срединного деструктивного поражения – дифференцировать с грануломатозными поражениями)
Ринит, вызванный действием эксципиентов

Алгоритм дифференциальной диагностики различных форм ринита
Есть ли анатомические аномалии?
Инфекционный или неинфекционный?
Аллергический или неаллергический?
Эозинофильный или неэозинофильный?
Причина вазомоторных нарушений?
Ринит, вызванный аномалиями анатомии
Инфекционный ринит
Аллергический ринит
Неаллергический эозинофильный ринит
Эндокринный, медикаментозный, холодовой, психогенный

Сэр Уильям Ослер (1849 - 1919)
Медицина – это наука и искусство