Геморрагические диатезы

Геморрагические диатезы
Коагулопатии
Тромбоцитопении и тромбоцитопатии
Нарушения коагуляционного и тромбоцитарного звена: болезнь Виллебранда, ДВС-синдром, лучевая болезнь и др.
Вазопатии

Система гемостаза
3 звена:
сосуды + тромбоциты + протеины плазмы (факторы свертывания) → →коагуляция и фибринолиз.
2 стадии гемостаза
Первичный Г. = прямая немедленная закупорка поврежденного сосуда (вазоконстрикция +
тромбоцитарный тромб)
Вторичный Г. = плотный тромб (тромбоциты + фибрин + плазменные факторы коагуляции)
Фибринолиз

Роль сосудов в системе гемостаза
Гладкая мускулатура tunica media контролирует
вазоконстрикцию, вазодилатацию, проницаемость
Интима → биохимические реакции (секреция эндотелиальных клеток и субэндотелиального мышечного слоя)
Антитромботическая роль сосудов:
Гладкая поверхность →препятствует активации тромбоцитов
Вазодилататоры : простациклин PGi2- ингибитор
активации тромбоцитов
аденин - нуклеозид-аденозин (вазодилататор)
Антикоагулянты: тромбомодулин; протеаз -нексин – инактиватор тромбина; гепаран–сульфат - активатор антитромбина-3

Vessel Function in Haemostasis
Vasoconstriction, vasodilatation, changes of vessel permeability ←smooth muscle of tunica media.
Biochemical properties (secretion of endothelial cells and subendothelial smooth muscle tissue) is controlled by the intima.
Endothelial cells secret anti-thrombotic substances:
Prostacyclin (PGi2)- inhibits PL activation, induces vasodilatation.
ADP & ATP – vasodilatator
Thrombomodulin →↑anticoagulant property of protein C – plasma regulator of coagulation
Protease nexin – inactivates thrombin
Heparan-sulfat activator of antithrombin-3

Факторы, обеспечивающие тромбообразование
Вазоконстрикция – 2 фазы:1)нейрогенная (10-30 сек.) 2)миогенная (около 1 часа) тромбоксан А2 и серотонин (продукты тромбоцитов)
Тромбогенез – 2 пути (внешний и внутренний)
Внешний – тканевой тромбопластин (ф.ΙΙΙ) + ф.ΥΙΙ
Внутренний – коллаген (фф.ХΙΙ, Х, XΙ, ΥΙΙΙ, прекалликреин, ф. Фиджеральда + тромбоциты)
Эти пути объединяются и требуют для своей реализации фосфолипиды и Са+ →активация ф.Х

Международная номенклатура факторов свертывания крови
І фибриноген
ІІ протромбин
ІІІ тромбопластин
ІΥкальций ионизированный
Υпроакцелерин
ΥІІ проконвертин
ΥІІІантигемофильный фактор А, ΥІІІ :С
ІХ антигемофильный фактор В
Х ф. Стюарта-Прауэра
ХІ плазменный
предшественник
тромбопластина
ХІІ ф. Хагемана
ХІІІ фибрин-
стабилизирующий ф.

5 типов геморрагического синдрома
Гематомный – кровоизлияния в мягкие ткани
(гемофилия А и Б)
2. Петехиально- пятнистый – (синячковый или экхимозный) – в/кожные кровоизлияния (тромбоцитопении и -патии, дефицит факторов. ΙΙ, Х, ΥΙΙ)
Смешанный – синячково-гематомный или петехиально-пятнистый с забрюшинными гематомами ( дефицит протромбинового комплекса, болезнь Виллебранда, ДВС-синдром, передозировка антикоагулянтов и тромболитиков
Васкулитно - пурпурный тип – сыпи или эритемы на фоне воспаления (гематурия, кишечные кровотечения)
Ангиоматозный тип – телеангиоэктазии, ангиомы. Строго локализованы.

2 варианта нарушения свертываемости в основе геморрагического диатеза
Сосудисто-тромбоцитарный – резко увеличено время кровотечение
Коагуляционный - резко увеличено время свертывания крови

Методы оценки нарушения гемостаза
Сосудисто-тромбоцитарное звено
Сосудистые пробы:
1.Кончаловского-Румпеля-Лееда -5-мин. сдавление при 90-100 мм.Hg.
Число геморрагий в круге Ø 5 см≥10 = (+)
2.Длительность капиллярного кровотечения (проба Дюке)
Укол в мочку уха на 3-4 мм. В N< 4 мин.

Методы оценки нарушения гемостаза
Сосудисто-тромбоцитарное звено
Тромбоцитарное звено
1.Количество тромбоцитов (норма 200-300 тыс./мкл)
2.Размеры тромбоцитов (↓-синдром Вискота-Олдриджа;
Гигантские формы - синдром Бернара-Сулье)
3.Ретракция кровяного сгустка (норма = 5-18 часов)
4.Тромбоэластография – адгезивно-агрегационная
функция
В N – 2 волны. Отсутствие 2-й →нарушение высвобождения или синтеза БАВ из гранул тромбоцитов (тромбастения, тромбопатия)

Методы оценки нарушения гемостаза
Сосудисто-тромбоцитарное звено
Дополнительные методы
1.Содержание мегакариоцитов в пунктате костного мозга (морфология и цитохимия клеток)
2.Продолжительность жизни тромбоцитов (норма – 4-5 дней)
Снижается при тромбоцитопениях иммунного генеза и тромбоцитопениях потребления

Методы оценки нарушения гемостаза
Гуморальное звено
1.Время свертывания по Ли-Уайту (N=7-9 мин.)
Выявляет только глубокие нарушения
2.Тромбиновое или тромбопластиновое время: аутокоагуляционный тест (микро-тест) по Баркагану.
N= 15 сек. (кровь – из пальца) Отражает внешние механизмы коагуляции)
3.Протромбиновый тест Квика (протромбиновый индекс в %)
Отражает внутренние механизмы коагуляции
Специальные методы определения дефицита
факторов свертывания
Иммунологические
Принцип коррекции при добавлении дефицитного фактора

Болезни, связанные с нарушением сосудисто-тромбоцитарного звена
1. Тромбоцитопатии число тромбоцитов не изменено
2. Тромбоцитопении
число тромбоцитов менее 150 000/мкл
.
Деление условно: м.б. –пении + -патии
и наоборот
.

Тромбоцитопатии
Наследственные формы – в 3 раза чаще приобретенных
Первые симптомы – в раннем и дошкольном возрасте
У большинства детей с геморрагическим синдромом – мезенхимальная дисплазия (ДСТ)
В структуре преобладают ТП высвобождения и парциальные.

Болезни, связанные с нарушение сосудисто-тромбоцитарного звена
Тромбоцитопении
Наследственные Приобретенные
↓ ↓ Иммунные Не иммунные
▼
_____________________________
Изоиммунные Трансиммунные
_______________________________________
Гетероиммунные Аутоиммунные

Тромбоцитопении
Изоиммунные – конфликт по системе АВО, Rh. При трансфузиях или трансплацентарно. Материнские АТ →в кровь плода или ребенка. Болеют только новорожденные. Лечения не требуют.
Трансиммунные – у новорожденных от матерей,, больных болезнью Верльгофа. Лечения не требуют
Гетероиммунные – при поражении вирусами ОРВИ, ветряной оспы, паротита по типу АГ/АТ. Комплекс вирус-тромбоцит →к лизису тромбоцитов, их число ↓. В любом возрасте. Течение острое, исход благоприятный.

Аутоиммунная тромбоцитопения
(идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура)
Болезнь Верльгофа
Начало – 85-90% в связи с ОРВИ; м.б. постепенное, вне связи с инфекцией
Геморрагический синдром: сыпь полиморфная (до «шкуры леопарда»), полихромная, петехии на слизистых (рот, миндалины, нёбо, задняя стенка глотки); асимметричные; на волосистой части головы – редко; ладони чистые; высыпания спонтанные, «без повода», часто – ночью. Выпадение молочных и прорезывание постоянных зубов – без кровотечения. Кровавая рвота – результат заглатывания крови из носа; реже – желудочные кровотечения. У девочек м.б. маточные. Гематурия у детей – редко. Гемартрозы не характерны.
Печень и селезенка (-).
М.б. лимфоаденопатия и артралгии – исключить СКВ!

Болезнь Верльгофа
Лабораторная диагностика: 1.Длительность кровотечения резко ↑ (до 30-35)’,
(N=2-3’)
2.Агрегац. способность тромбоцитов ↓ или (-)
3.Время ретракции сгустка – более 2-3 суток
(N=5-18 ч)
4.Время свертывания (Ли-Уайт) – несколько ↑
(N=7-9’)
5.Сосудистые симптомы (+)

Болезнь Верльгофа
Течение: острое (менее 6 месяцев)
хроническое: редко рецидивирующее
часто –»--»--»--»--»--»--
непрерывно—»--»--»--»--»--»--
Выздоровление – в 80%
Диагноз весьма вероятен, если:
Не было признаков заболевания в раннем возрасте;
Нормальные морфометрические признаки тромбоцитов
(+) эффект от терапии кортикостероидами
Обнаружены тромбоцитарные антитела

Болезнь Верльгофа - лечение
Режим – постельный на 3-4 недели (пока есть геморрагии)
Диета – гипохлоридная, с ограничением жиров, щадящая, исключить консервы (салицилаты!) уксус, пряности. Включить арахис.
Патогенетическая: 1. Преднизолон 1,5-2 мг/кг/сут. на 2-3 недели. 2. Антирезусный иммуноглобулин (анти-D-IgG). Rh + больным в/в по 25-75 мкг/кг в теч. 2-5 дней. Блокада РЭС (После спленэктомии – (-))
3. Интерферон α2 (реаферон, интрон А, реаферон А) До 5 лет – 500 000 МЕ/сут. 5-12 лет – 1 млн. МЕ/сут, старше 12 лет – 2 млн.; 3 раза в неделю 3 мес. (+) – через 2-7 недель

Болезнь Верльгофа - лечение 2
Спленэктомия – сейчас редко; через 3-4 мес. при (-) эффекта от комплексной терапии
Цитостатики: азатиаприн (имуран)
50 мг/м2/сутки
циклофосфан – 2-4 мг/кг/сут.; винкристин 1-2 мг/м2
1 раз в неделю в течение 1,5-2 месяцев
Плазмаферез
Переливание крови и тромбоцитарной массы не показано!

Болезнь Верльгофа - лечение 3
Симптоматическая терапия
ξ-аминокапроновая кислота 0,05-0,1 г/кг/сут. per os 3-4 раза в день
АТФ – по 1-2 мл 1% р-ра в/м ежедневно 3-4 недели
Сульфат магния – 25% р-р в/м (1 мл/год) или тиосульфат магния 0,2-0,5 г 3 раза в день после еды
Рибоксин
Тиамин не назначать! →↓ агрегацию тромбоцитов.
Препараты парааминобензойной кислоты
Моносемикарбазон адренохрома (адроксон, хромаген, адреноксил)
Серотонин-адипинат или С.-креатинсульфат в/в
Дицинон

Тромбоцитопатия
-нарушение системы гемостаза, в основе которого лежат качественный дефект и дисфункция тромбоцитов.

Тромбоцитопатии - наследственные
1.Связанные с мембранными аномалиями (синдром Бернара-Сулье, Скотт синдром, псевдоболезнь Виллебранда, тромбастения Гланцмана и др.)
2.Связанные с внутриклеточными аномалиями
а)болезни недостаточности пула хранения- дефицит плотных и альфа-гранул (болезнь Германского-Пудлака, ТАР-синдром, синдром серых тромбоцитов, синдром Чедиака-Хигаси, синдром Грисцелли, дефицит плотных гранул
б)нарушение реакции высвобождения гранул и их компонентов (дефект циклооксигеназы, тромбоксан-синтетазы, липоксигеназы идр.)
3.Смешанные тромбоцитарные нарушения (синдромы Мея-Хегглина, Вискотта-Олдрича и др.)
4.Дисфункция тромбоцитов плазменного генеза и при сосудистых дисплазиях (болезньВиллебранда, болезньЭлерса-Данлоса)

Тромбоцитопатии приобретенные (симптоматические)
1 Гемобластозы
2Миелопролиферативные заболевания и эссенциальная тромбоцитемия.
3. Витамин В12-дефицитная анемия.
4. Уремия
5. Миеломная болезнь,
6. При циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях печени
7.При цинге
.8.Пригормональных нарушениях -гипоэстрогении, гипотиреозах.
9.Лекарственные и токсигенные формы (аспирин, НПВС,антибиотики)

Болезнь Гланцмана (тромбастения)
Дефицит гликопротеинов IIb/IIIa мембран тромбоцитов
Тип наследования: Аутосомно-рецессивный
Сохранены адгезия и агрегация тромбоцитов с ристоцетином, но нет ответа на стимуляторы, требующие связывания фибриногена (АДФ, тромбин, адреналин)

Болезнь Гланцмана (тромбастения)
проявляется уже в раннем детском возрасте, характеризуется петехиально-экхимозным типом кровоточивости, склонностью к кровотечению из слизистых оболочек (носовые, маточные кровотечения, кровоизлияния в склеру и сетчатку глаза), длительными кровотечениями после удаления зуба или ЛОР-операций.

Болезнь Гланцмана-лабораторная диагностика
- увеличение времени кровотечения;
- нормальное количество тромбоцитов;
- в пределах нормы адгезия тромбоцитов, при изучении ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов выявляется отсутствие типичной двухфазной кривой

СИНДРОМ (БОЛЕЗНЬ) БЕРНАРА-СУЛЬЕ (МАКРОЦИТАРНАЯ ТРОМБОЦИТОДИСТРОФИЯ, СИНДРОМ ГИГАНТСКИХ ТРОМБОЦИТОВ)
в мембране тромбоцита отсутствует специфический гликопротеин, взаимодействующий с ФВ-VIII, ФУ, Ф1Х и ристоцетином, и повышается содержание сиаловых кислот, снижается электрический заряд. Это приводит к нарушению адгезионных свойств тромбоцитов.
наследуется аутосомно-рецессивно, характеризуется укорочением продолжительности жизни тромбоцитов при нормальном процессе их продуцирования в костном мозге, следствием чего - развитие умеренной тромбоцитопении.
наличие в крови гигантских тромбоцитов, достигающих в диаметре 6-8 мкм (в норме 2-4 мкм).

Клиническая картина болезни Бернара-Сулье
кровоточивость петехиального типа, тяжесть которой варьирует в больших пределах — от относительно лёгких и латентных форм до тяжёлых и даже фатальных случаев.
Тяжесть кровоточивости зависит от содержания аномальных тромбоцитов: чем выше их процент, тем тяжелее и потенциально опаснее протекает геморрагический синдром.

Гемофилии
Гемофилия А – дефицит 8 фактора
Гемофилия В – дефицит 9 фактора, болезнь Кристмаса
Гемофилия С – дефицит 11 фактора (фактор Розенталя), наиболее тяжелая, болеют и женщины и мужчины
В основе – мутация гена в обл. Q27-q28
X-хромосомы (30% - спонтанная мутация)

Гемофилия
От деда → к внуку
От матери-носительницы:
* 50% дочерей – носительницы;
*50% сыновей – больны
От отца, больного гемофилией:
* все сыновья здоровы
*все дочери - носительницы

Особенности кровотечения при гемофилии
Возникает не сразу после травмы (легкие формы)
Выраженность кровотечения неадекватна травме
Продолжительность до нескольких часов и дней
Сгусток образуется, но кровь продолжает течь (просачивается)
Кровотечения в мышцы, суставы, во внутренние органы
Кровотечение м.б. из одного и того же места (кровотечение рецидивирует)

Гемофилия
Диагностика:
Время свертывания по Ли-Уайту резко увеличено
Потребление протромбина – снижено
Тромбопластиновое время – увеличено
Уровень 8 (или 9) фактора понижен

Гемофилия- тяжесть
Степень дефицита ΥΙΙΙ (ΙХ) фактора
0 – 1% - крайне тяжелая форма
1 – 2 % тяжелая форма (70% г.А и 50% г.В)
2 – 5% среднетяжелая форма (15% г.А; 30% г.В)
Более 5% - легкая форма (15% г.А; 20% г.В)
Активность факторов ΥΙΙΙ и ΙХ – в единицах на 1 мл плазмы. 1 ед./мл соответствует 100% фактора в 1 мл нормальной плазмы.
Активность нормальной плазмы -0,5 – 1,5 ед./мл
(50 – 100%)

Лечение гемофилии – общие принципы
Максимально раннее назначение заместительной терапии
При выборе препарата учитывается:
характер, интенсивность и продолжительность кровотечения
Концентрация ф. vІІІ (ІХ) в препарате
Биологический период полужизни ф. vІІІ в препарата (7-18 часов)
Необходимая частота введения ф. vІІІ
(2-3 раза/ сутки)
Максимально достижимый уровень ф. vІІІ при максимальной суточной дозе

Препараты при гемофилии
Свежеконсервированная кровь – минимальный эффект; ф. vІІІ нестабилен. Используется для восстановления ОЦК.
Свежезамороженная плазма – для лечения легких кровотечений (↑ ф. vІІІ до 15-20% от нормы)
Криопреципитат = медленно оттаявшая смесь свежезамороженной плазмы от многих (до 2000) доноров – концентрированный препарат ф. vІІІ; может ↑ ф. vІІІ до 100%
Очищенный концентрат ф. vІІІ – методы генной инженерии.

Препараты для лечения гемофилии

Препараты при гемофилии А, В и болезни Виллебранда
Гемате П – концентрат факторов vІІІ и vІІІ:ф В; используется при Г.А
Фактор ІХ П – при Г.В для профилактики и лечения небольших спонтанных кровотечений
Лиофилизированный концентрат факторов протромбинового комплекса (PPSB) – препарат фф. ІІ,vІІ,xІ,x; для лечения Г. А и В
Концентрат нативной плазмы – содержит ф. ІХ и витамин К - зависимые факторы свертывания крови
Агемофил В - ф. ІХ + ф.Х
Десмопрессин - ↑ активность ф. vІІІ

Препараты местного гемостатического действия
Берипласт ХС – 4 флакона (фибриноген, ХІІІ ф., апротин (ингибитор протеаз); тромбин; кальция хлорид)
Берипласт ХС 0,5мл/3 мл – комбинированный фибрино - тромбиновый клей
Тахокомб – пластины (коллаген +тромбин + апротин)
Геласпон – губка, содержащая желатин
Гельфоум – набор губок разных размеров
Спец. лента лейкопластыря, пропитанная феракрилом – гемостатиком.

Профилактика кровотечений у больных гемофилией
Своевременная заместительная терапия
Предупреждение травматизма
Введение лекарств per os или в/в
Исключить в/м инъекции (п/к инъекции допустимы объемом до 2 мл)
Введение γ-глобулина под защитой антигемофильного глобулина
Исключить ацетилсалициловую кислоту (заменить на парацетамол –панадол).
Санация зубов, укрепление десен.

Диспансерное наблюдение больных гемофилией
Осмотры специалистов: педиатр, стоматолог, гематолог, ЛОР- врач – 1 раз в 3 мес. Ортопед – при гемартрозах и анкилозах.
Лаборатория: анализ крови клинический + время свертывания – 1 раз/3 мес.; коагулограмма –
2 раза/год, анализ мочи – 1 раз в 3 мес., Rg суставов – по показаниям.
Реабилитация: освобождение от уроков физкультуры; ЛФК – обязательно! Освобождение от профилактических прививок. С учета не снимать!
Ортопедическая помощь.

Болезнь Виллебранда
Аутосомно наследуемый дефицит или аномальная структура синтезируемого в эндотелии сосудов макромолекулярного компонента фактора 8
Самое распространенное среди наследственных геморрагических заболеваний (до 1% в популяции)
♀ = ♂

Болезнь Виллебранда
Ф.В. необходим:
Для адгезии и агрегации тромбоцитов и
Для поддержания антигемофильного глобулина
Дефицит ф.В. → к нарушению
сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звена гемостаза
Болезнь Виллебранда напоминает одновременно тромбоцитопатию и гемофилию

Болезнь Виллебранда
3 основные типа:
↓ количества плазменного ф.В. – наиболее частый
Качественный дефект строения молекулы фактора Виллебранда при нормальном или субнормальном его содержании в плазме
Глубокий дефицит ф.В. – нет ни в плазме, ни в тромбоцитах. Наиболее тяжелый тип!

Болезнь Виллебранда- клиника
Начало – от 1 года до 5 лет в виде подкожных геморрагий и кровотечений из носа и рта (травмы, хирургические вмешательства; самопроизвольно на фоне ОРВИ)
У девушек Menses - от недели до месяца
Семейный анамнез
Носовые кровотечения преобладают над кожным синдромом
↑ длительности кровотечения при N времени свертывания крови; нарушение функций тромбоцитов