Гистамин. Антигистаминные препараты. Противоастматические средства

Гистамин - производное аминокислоты гистидина,
низкомолекулярный регулятор физиологических функций в норме (ЦНС,ЖКТ и др.) и при повреждении тканей (медиатор аллергических и воспалительных реакций).
Вызывает усиление секреции желудочного сока, спазм гладких мышц, понижение АД, расширение и застой крови в капиллярах, увеличение проницаемости их стенок, отек окружающих тканей и нарушение микроциркуляции. Содержится в гранулах тканевых базофилов и тучных клеток в связи с гепарином и белками.
Гистамин образуется под действием фермента гистидиндекарбоксилазы, кофактором является пиридоксальфосфат (ПФ, витамин В6) .

Гистамин связывается с белками сыворотки крови (гистаминопектическая функция) и метаболизируется в печени путем метилирования (гистамин-N-метилтрансфераза) по азоту кольца с образованием N-метилгистамина и окисления с превращением в N-метилимидазоуксусную кислоту и ее рибозид. Метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Высвободители или "либераторы" гистамина можно классифицировать следующим образом:
1) вещества, сенсибилизирующие организм (антигена и вещества, обра­зующие с белками тканей и органов антигены);
2) вещества, повреждающие структуру тканей (яды змей, бактериальные токсины);
3) протеолитические ферменты (трипсин);
4) поверхностно активные вещества (соли желчных кислот);
5) высокомолекулярные вещества (яичной белок, декстран, поливинил-пирролидон, лошадиная сыворотка, "анафилатоксин");
6) специальные освободители гистамина (вещество 48/80);
7) монооснования (алкил-амины).

Блокаторы высвобождения гистамина.
1. Кромолин-натрий (интал)– тормозит вход Ca++- снижается транспорт гранул к поверхности тучных клеток.
2. Кетотифен (задитен) повышает уровень цАМФ, снижает выход гистамина и других медиаторов аллергии(лимфокинов).
3.Производное аскомицина пимекролимус (элидел) специфично связывается с цитозольным рецептором макрофилином-12 Т-лимфоцитов и ингибирует кальцийзависимую фосфатазу - кальциневрин. В результате подавляет активацию Т-лимфоцитов, синтез интерлейкинов 2,4,10, предотвращает антиген-опосредованное высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления из тучных клеток. При местном накожном применении близок по активности к глюкокортикоидам но не вызывает атрофии кожи,
4. Некоторые Н1 блокаторы; азеластин (аллертек), деслоратадин (эриус) и оксатомид, блокирующие как высвобождение гистамина так и непосредственно его Н1 рецепторы.

Известно 4 типа рецепторов гистамина (H1,2,3,4).
Н1 рецепторы эндотелия, гладких мышц, иммунокомпетентных клеток опосредуют симптомы аллергии – увеличение проницаемости стенки сосудов ( отек, крапивницу), спастические реакции бронхов и ЖКТ, повышение хемотаксиса эозино и нейтрофилов, иммуномодуляцию.
Гистамин в ЦНС выделяют гистаминергические нейроны, локализованные в гипоталамусе.
Н1 рецепторы в ЦНС регулируют процессы сна и бодрствования, нейроэндокринные функции гипофиза.
Блокирование центральных Н1 рецепторов вызывает седативный эффект.
Н1 рецептор- мембранный белок, связан с G-белками, активирует фосфолипазу С.

Возбуждение периферических H2-рецепторов — способствует повышению секреции желудочных желез, снижению тонуса мышц матки, кишечника, сосудов, центральных H3-рецепторов — изменению медиации в ЦНС.

Блокаторы Н-1 рецепторов назначают для снижения выраженности симптомов аллергических заболеваний: крапивницы, аллергического отека, зудящих дерматитов, коньюктивита, при некоторых нервных заболеваниях (бессоннице), а также аллергических реакциях, связанных с применением лекарственных препаратов, укусах ядовитых животных и других повреждениях тканей, ОРВИ.

К Н1 блокаторам первого поколения, обладающим выраженным побочным седативным эффектом относятся дифенгидрамин(димедрол), прометазин(пипольфен), хлоропирамин(супрастин), тавегил (клемастин)-отличается длительностью действия до 24 ч.
Седативный эффект связан с их липофильностью – высокой способностью проникать в ЦНС.
Могут оказывать побочное М-холинолитическое действие на периферии.
- Обладают противорвотным и противоукачивающим эффектами, уменьшают симптомы паркинсонизма - благодаря центральному холинолитическому действию препаратов.

К современным(II поколения) блокаторам Н1 рецепторов без седативного эффекта относятся: азеластин, лоратадин (кларитин), Хифенадин (Фенкарол) и др.
Недостатки блокаторов H1-гистаминовых рецепторов II поколения.
· Способны блокировать калиевые каналы клеток проводящей системы сердца, что сопровождается удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца (желудочковая тахикардия)
* Отсутствие парентеральных форм, однако, некоторые из них (азеластин, левокабастин, бамипин) имеются в виде форм для местного применения.
Блокаторы H1-гистаминовых рецепторов III поколения- не вызывают аритмии:
Дезлоратадин (Эриус).
Левоцетиризин (Ксизал).
Фексофенадин (Телфаст, Фексадин).
Цетиризин (Аллертек)

.
Н2 рецептор гистамина. Активируется посредством связывания гистамина, положительно связан с аденилатциклазой через Gs. Он является мощным стимулятором генерациии цАМФ, который приводит к активации протеинкиназы А. H2-гистаминовые рецепторы стимулируют секрецию желудочного сока. Он также регулирует желудочно-кишечную перистальтику и кишечную секрецию.

Антагонисты Н2-рецепторов.
История этих соединений начинается с 1972 г., когда Black et al сообщили об антигистаминовом действии N-метил-N-4-(4,5)-имидазолил-бутил тиомочевины (буримамида). Позже был синтезирован еще ряд соеди­нений этого ряда - метиамид, циметидин и др.
В отличие от Н1-, Н2-антагонисты гидрофильны. Их сходство с гистамином заключается в том, что в их структуру входит имидазольное кольцо

Клиническое применение циметидина выявило его выраженную рецепторопосредованную антиандрогенную активность, выражающуюся в развитии гинекомастии и импотенции у 50 % больных. В настоящее время созданы более эффективные препараты со сниженной антиандрогенной активностью - ранитидин, фамотидин(квамател), низатидин, роксатидин. Наиболее эффективным препаратом данной группы является фамотидин- отсутствует антиандрогенная активность. Фамотидин в 40 раз мощнее циметидина и в 8 раз - ранитидина.

Н-2 -блокаторы имеют дополнительные механизмы действия, связанные с их способностью частично повышать синтез простагландинов в слизистой желудка, что, в свою очередь, может приводить к:активизации кровотока в слизистой желудка;повышении синтеза бикарбонатов, нейтрализующих соляную кислоту желудочного сока;способствуют восстановлению (регенерации) клеток поврежденного эпителия в зоне эрозии или язвенного дефекта; возможно, стимулируют продукцию слизи и повышают тонус нижнего сфинктера пищевода (в частности, ранитидин), что особенно важно для устранения изжоги. Показана выраженая клиническая эффективность фамотидина при остром и хроническом панкреатите

Антисекреторный эффект Н-2-антагонистов позволяет их применять для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, причиной кото­рых является повышение образования соляной кислоты и пепсина. Ввиду значительного антисекреторного эффекта Н-2 -блокаторы могут влиять на pH-зависимое всасывание лекарств-электролитов, изменяя их ионизацию и степень диффузии. Так, циметидин снижает всасывание кетоконазола, антипирина, аминазина, препаратов железа. Во избежание возможного нарушения всасывания в желудке другие лекарственные препараты рекомендуется назначать за 1-2 часа до приема Н-2 -блокаторов.
Всасывание Н-2 -блокаторов может снижаться до 30% при совместном приеме с алюминийсодержащими антацидами, а также сукральфатом. Антациды целесообразно применять через 2 часа после Н-2 -блокаторов.

Диарея - результат антисекреторного действия. Уменьшение продукции соляной кислоты повышает рН в желудке, что препятствует превращению пепсиногена в пепсин, участвующий в расщеплении белков пищи. Кроме того, уменьшение продукции желудочного сока, а также блокада Н-2 -рецепторов поджелудочной железы становятся причиной снижения выделения пищеварительных ферментов поджелудочной железой и желчи. Все это приводит к нарушению процесса пищеварения и развитию диареи. Однако частота этих осложнений невелика (для фамотидина - 0,03-0,4%) и обычно не требует прекращения лечения.

Дополнительно к антисекреторным препаратам для купирования диспепсии, изжоги и болей могут быть назначены антацидные средства, нейтрализующие соляную кислоту.
К К ним относятся :
1. Алюминийсодержащие - алюминия фосфат, сукральфат (комплекс гидроксида алюминия и октасульфата сахарозы)Побочным эффектом является запор, у больных с почечной недостаточностью возможно проявление токсического действия алюминия на ЦНС, кости и паращитовидные железы.
Комбинированные алюминий и магнийсодержащие – алмагель(по 0,3 и 0,1 г гидроксида алюминия и магния соответственно), маалокс (по 0,4 г гидроокиси алюминия и магния). Побочным эффектом является развитие гипофосфатемии.

Для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения препаратами первой линии являются ингибиторы протонного насоса (ИПВ) в сочетании с антимикробной терапией Helicobacter Pylori. Дополнительно назначаются препараты висмута, образующие комплексы с белками на дне язвы и таким образом защищающие ее от действия соляной кислоты и пепсина.
ИПВ назначаются также при неэффективности Н-2 блокаторов в случае хронического течения язвенной болезни. Н–2 блокаторы в настоящее время используются преимущественно для терапии гастритов и профилактики обострений язвенной болезни.
К ИПВ относятся ОМЕПРАЗОЛ, Эзомепразол,Лансопразол, Рабепразол

Для всех применяемых в клинике ингибиторов протонного насоса характерен одинаковый механизм действия на Н, К-АТФазу, который включает:
1) концентрирование ингибитора в секреторных канальцах;
2) их протонирование;
3) структурную перестройку молекулы ингибитора с превращением в активный тетрациклический сульфенамид;
4) взаимодействие сульфенамида с существенными для активности SH-группами Н, К-АТФазы.
Все используемые в клинике ингибиторы протонного насоса образуют с SH-группами Н, К-АТФазы ковалентную дисульфидную связь, действуя необратимо

H3-гистаминовый рецептор — интегральный мембранный белок, принадлежит к суперсемейству родопсинподобных рецепторов, связанных с G-белкомH3-рецептор пресинаптически ингибирует высвобождение ряда других нейротрансмиттеров (то есть он действует как ингибиторный гетерорецептор), включая, но не ограничиваясь ими, дофамин, ГАМК, ацетилхолин, норадреналин, гистамин и серотонин.

В настоящее время нет терапевтических препаратов, действующих как селективные агонисты H3-рецепторов, хотя в качестве инструментов исследования используются несколько соединений, которые являются достаточно избирательными агонистами. ((R)-α-метилгистамин)
Препарат Бетагистин(бетасерк) является избирательным антагонистом Н3 рецепторов и слабым Н1 агонистом. Препарат расширяет прекапиллярные сфинктеры сосудов внутреннего уха, улучшает микроциркуляцию. Используется в неврологии для лечения головокружения и болезни Меньера.

H4-рецептор — интегральный мембранный белок, связанный с G-белком. Выявлен в легких, эпителии ротовой полости, печени, кишечнике, лимфоузлах.
H4-рецептор имеет высокий показатель экспрессии в костном мозге и белых кровяных тельцах и регулирует высвобождение нейтрофилов из костного мозга. H4-гистаминовый рецептор участвует в опосредованном изменении формы эозинофилов и хемотаксисе тучных клеток. Это происходит через βγ-субъединицу, действующую на фосфолипазу C, которая вызывает полимеризацию актина и, в конечном итоге, хемотаксис. Ингибиторы H4-рецептора перспективны для лечения бронхиальной астмы и аллергии.

Средства, применяемые при бронхоспазмах (бронхиальной астме)

1. Средства, расширяющие бронхи (бронхолитики)
1). Вещества, стимулирующие β2 –адренорецепторы
(сальбутамол, фенотерол, тербуталин, изадрин, орципреналина сульфат (алупент, астмопент), адреналина гидрохдлорид). Длительно действующие β2-адреномиметики - салметерол (серевент), выпускается в виде порошка в ингаляторе с дозирующим устройством), формотерол (форадил) и др
2). М-холиноблокаторы - атропина сульфат, метацин, ипратропия бромид (атровент). Механизм. Расслабляют бронхи и снижают высвобождение из тучных клеток спазмогенных веществ

3). Спазмолитики миотропного действия (теофиллин, эуфиллин)
Механизм бронхорасширяющего действия:
1) При бронхиальной астме аденозин вызывает бронхоспазм и усиливает выброс медиаторов воспаления из тучных клеток при контакте с антигеном.
2) Блок аденозиновых А1-рецепторов (пуриновые Р1-рецепторов) в гладких мышцах бронхов →повышение уровня цАМФ → расслабление бронхов → снижение уровня цитоплазматического Са (при стимуляции этих рецепторов ингибируется аденилатциклаза; снижается уровень цАМФ;
3) Ингибирование ФДЭ I-III в гладких мышцах бронхов (увеличение уровня цАМФ и цГМФ, активация протеинкиназы, активация Са-АТФазы и снижение уровня цитоплазматического кальция.
4) Ингибирование ФДЭ в тучных клетках: при повышении уровня цАМФ снижается секреция гистамина и лейкотриенов из тучных клеток

2. Средства, обладающие противовоспалительной и
бронхолитической активностью
1. Стероидные противовоспалительные средства
В бронхах плохо всасываются – флутиказон (фликсотид), беклометазон (бекотид, бекодиск,беклофорте), будесонид (пульмикорт) – препараты применяют в виде дозированных аэрозолей для ингаляции 2 раза в сутки.
Внутрь для системного действия (дексаметазон, триамцинолон и др.).
Последние два препарата можно использовать и ингаляционно.
Побочные эффекты ГК: охриплость голоса и кандидоз ротовой полости. НПВС могут ухудшить состояние больных при бронхиальной астме, т.к. ингибируют ЦОГ, в свяхзи с чем активируется липооксигеназный путь превращения АК и увеличивается образование лейкотриенов (аспириновая астма)

2. Стабилизаторы мембран тучных клеток (противоаллергические средства):
недокромил (тайлед), кромоглициевая кислота (кромолин-натрий, интал, кетотифен (задитен)
Недокромил и кромоглициевая кислота препятствуют дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиаторов воспаления, в т.ч. гистамина и лейкотриенов С4,D4,E4. Кроме того, эти вещества снижают гиперчувствительность бронхов, уменьшают рефлекторные реакции на раздражение дыхательных путей. Применяют только для профилактики ингаляционно.