Гломерулонефриты. Воспалительные изменения

Острый ГН возникает через 2-6 недель после бактериального, вирусного или паразитарного заболевания.
Его продолжительность ограничена 1 годом от начала болезни. Сохранение клинических проявлений свыше 4 месяцев свидетельствует о затяжном течении, более 1 года - о переходе в хронический ГН.

Сложность медицинских аспектов ГН состоит в неуклонном прогрессировании его хронических форм с формированием хронической почечной недостаточности. С 2005 года нефрологами KDIGO (Kidney Diseases: Improving Global Outcomes) выделена ненозологическая форма заболевания почек – хроническая болезнь почек в 5-ти стадиях, необратимо приводящая к ХПН независимо от причины хронического ГН.

Общепринятой классификации ГН пока нет. В различных странах, в зависимости от возможностей проведения биопсии почек, могут преобладать морфологические классификации ГН или клинические классификации ГН.
МКБ- 10, которая уже частично устарела, представляет ГН следующим образом
МКБ-Х:
N 00 Острый нефритический синдром, гломерулонефрит
N 02 Рецидивирующая и стойкая гематурия
N 03 Хронический нефритический синдром
N 05 Нефритический синдром неуточненный
N 06 Изолированная протеинурия с уточненным морфологическим поражением
N 07 Наследственная нефропатия, неклассифицированная в других рубриках
N 08 Гломерулярные поражения при болезнях, классифицированных в других рубриках

Морфологические формы гломерулонефритов
ГН с минимальными изменениями клубочков
Диффузный эндокапиллярный пролиферативный ГН
ГН с «полулуниями» (быстропрогрессирующий ГН)
Мезангиопролиферативный ГН, в т.ч. болезнь Берже
Мембранозный гломерулонефрит
Мезангиокапиллярный (мембранопролиферативный) гломерулонефрит (тип 1 и тип II)
Фокально-сегментарный гломерулосклероз/ гиалиноз
Фибриллярно-иммунотактоидный ГН
Фибропластический ГН

Для всех ГН характерны определенные черты, характерные особенности, наблюдаемые у всех форм ГН
Первичным всегда является иммуновоспалительное поражение клубочков, хотя имеется и повреждение интерстициальной ткани.
Всегда симметрично поражаются обе почки.
Вторичные механизмы гломерулярного повреждения часто вначале индуцируются иммунными воздействиями (активация комплемента, отложение фибрина, агрегация тромбоцитов, воспаление вследствие воздействия провоспалительных цитокинов или повреждения свободными радикалами).
Поражение почек может являться частью системного процесса (например, системной красной волчанки, системных васкулитов и т.д.)

Этиология ГН
Причинные факторы большинства форм ГН пока не известны.
В развитии некоторой части ГН уже установлена роль инфекции:
бактериальной (особенно нефритогенных штаммов бета-гемолитического стрептококка группы А, эпидемии острого постстрептококкового ГН и сегодня представляют реальность);
вирусной, в частности вирусов гепатита В и С, ВИЧ-инфекции;
в развитии другой части ГН предполагаются неинфекционные причины:
лекарственных препаратов (золото, Д-пеницилламин);
опухоли;
другие факторы экзогенного и эндогенного происхождения (ревматологические заболевания (СКВ), синдром Гудпасчура.

Основные патогенетические механизмы ГН
Отложение в клубочках иммунных комплексов (либо вследствие пассивного заноса, либо вследствие формирования in situ) 75-80 % больных.
Отложение в клубочках антител к гломерулярной базальной мембране (5% всех ГН)
Отложение в клубочках иммуноглобулинов атипичной конфигурации (например, при IgA-нефропатии) 10-15 % ГН.

Первый иммунный вариант.
Чаще всего (около 80% всех случаев) в результате образования и связывания антител с внепочечными и внеклубочковыми антигенами (в том числе стрептококковыми), образуются циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), которые впоследствии осаждаются на базальных мембранах клубочковых капилляров либо в мезангии. Циркулирующие комплексы антиген-антитело пассивно заносятся в клубочки, когда гломерула становится своеобразной «ловушкой» для свободного циркулирующего антигена.
Что является причиной осаждения ЦИК, именно в почках, является предметом продолжающихся исследований.
Такой вариант развития ГН носит название иммунокомплексного.

Основные причины иммунокомплексного ГН.
Вирусы:
Эпидемический паротит
Корь
Гепатиты В и С
Эпштейна-Барра
Группа Коксаки
Ветряная оспа
ВИЧ
Бактерии:
Нефритогенные штаммы бета-гемолитического стрептококка группы А
Streptococcиs viridans (при инфекционном эндокардите)
Treponema pal1idиm
Гонококки
Сальмонеллы
Паразиты:
Малярийный плазмодий
Шистосомоз
Филяриоз
Антигены хозяина:
ДНК (при СКБ)
Криоглобулины
Антигены злокачественных опухолей
Лекарства:
Пеницилламин
Препараты золота

Второй иммунный вариант встречается реже и называется аутоиммунным (антительным). В этих случаях иммунные комплексы образуются непосредственно на гломерулярной базальной мембране (ГБМ) стенки клубочковых капилляров в результате взаимодействия аутоантител с аутоантигенами, являющимися белковыми частицами самой БМ. Основным компонентом БМ является коллаген IV типа. Анти-ГБМ-антитела - это аутоантитела, связывающиеся главным образом с неколлагеновым доменом альфа-З-цепи коллагена IV типа. Эта антигенная мишень имеется также на базальных мембранах легочных альвеол, поэтому кроме почек поражаются и легкие. Такой механизм характерен для почечно-­легочного синдрома Гудпасчера.

После образования иммунных комплексов или аутоантител к базальной мембране активируется система комплемента, в результате чего образуются факторы, вызывающие хемотаксис нейтрофилов и моноцитов к базальной мембране с последующим их разрушением, а также дегрануляцию базофилов и тучных клеток. Особенно важны эффекторные реакции клеточного иммунитета, в которых участвуют сенсибилизированные лимфоциты и моноциты-макрофаги. В местах отложения иммунных комплексов или в местах их образования происходит активация системы комплемента, вероятно, по альтернативному пути - без участия факторов С2 и С4. Это приводит к образованию мембраноатакующего комплекса: С5-С9 или поли-С9, встраивающихся в базальные мембраны клеток и ГБМ и нарушающих их проницаемость. У нейтрофилов и моноцитов имеются рецепторы к С3, которые могут активировать эти клетки с последующим повреждением окружающих тканей. Компоненты комплемента С5а и С3а, являющиеся анафилотоксинами, способствуют запуску местных процессов воспаления и влияют на микроциркуляцию в сосудистой системе клубочков.

На передовом рубеже иммунологической защиты организма находятся клетки системы мононуклеарных фагоцитов. Под влиянием разнообразных патологических стимулов (антигены, ЦИК, продукты тромбоцитов, компоненты комплемента и др.) моноциты активируются и выделяют в кровь широкий спектр биологически активных провоспалительных веществ (цитокины): интерлейкин ИЛ-l бета, фактор некроза опухоли-альфа, фибронектин и др. Основная часть ИЛ-l выводится через почки, где его концентрация в 4-8 раз выше, чем в других тканях. Следовательно, независимо от места образования в организме ИЛ-l может концентрироваться в почечной ткани и вызывать целый комплекс реакций острого воспаления, активную пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию мезангиального матрикса.

Все эти факторы приводят к высвобождению лизосомальных ферментов, повышению проницаемости и энзимоперфорации базальной мембраны, последующей активации системы свертывания и развитию местного внутрисосудистого свертывания крови. В капиллярах клубочков происходит агрегация тромбоцитов с активацией тромбоцитарных и плазменных факторов свертывания, превращения фибриногена в фибрин с последующим запустеванием и гибелью клубочков.

Патоморфология ГН
В современной нефрологии ГН рассматриваются в первую очередь как морфологический диагноз, который основан на прижизненном исследовании биоптатов почечной ткани.

В данной лекции разберем более глубоко только две морфологические формы ГН:
1. Морфологический тип ГН - эндокапиллярный диффузный пролиферативный ГН.
Гистологическая характеристика биоптата. Морфологический эквивалент острого постстрептококкового ГН – клубочки увеличены, малокровны, интерстиций отечный, с инфильтрацией полиморфоядерными лейкоцитами, изменений структуры клубочкового капилляра нет.
Клиническая частота данной морфологии – основная часть острых постстрептококковых ГН имеет данный морфологический тип ГН.
Клинико-лабораторные проявления - острый нефритический синдром имеет данный морфологический тип ГН.

2. Морфологический тип ГН - гломерулонефрит с «полулуниями» (быстропрорессирующий ГН).
Гистологическая характеристика биоптата.
Экстракапиллярная пролиферация клеток в пространстве Боумена, ведущая к образованию «полулуний» в 60-100 % клубочков, которые сдавливают его с наружной стороны и что приводит к спадению капиллярных петель; в терминальной фазе ГН почечная ткань замещается фиброзной тканью.
Клиническая частота данной морфологии. Основная часть быстропрогрессирующих нефритов имеет данный морфологический тип ГН.
Клинико-лабораторные проявления - прогрессирующая почечная недостаточность.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ДИАГНОСТИКА
При ГН формируется один из 4-х основных нефрологических синдромов: мочевой синдром (МС), нефритический синдром, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность.
Мочевой синдром - это изменения в анализах мочи в виде протеинурии, уровень которой не превышает 3,5 г/сутки, которая может сопровождаться эритроцитурией и цилиндрурией.
Нефритический синдром характеризуется появлением протеинурии: (в преде­лах МС), эритроцитурии: и цилиндрурии: различной степени выраженности, а также экстраренальными проявлениями заболевания в виде отеков и (или) артериальной гипертензии:, нередко - нарушением азотвыделительной функции почек.
Нефротический синдром - это клинико-лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся протеинурией более 3,5 г/сутки, гипопротеинемией с гипоальбуминемией менее 25 г/л, гипер-а2-глобулинемией, гиперлипопротеинемией, липидурией и отеками.

Клинические варианты острого гломерулонефрита:
1)Типичный: с бурным началом, выраженными почечными и внепочечными симптомами;
2) Затяжной: постепенное развитие симптоматики, медленное нарастание отеков, малая выраженность артериальной гипертензии и других симптомов, течение болезни - 6-12 месяцев;
3) Развернутый: с триадой симптомов - отеки, гипертензия, мочевой синдром;
4) Моносимптомный: отечный, гипертонический гематурический,
5) Нефротический (с клинико-лабораторными признаками нефротического синдрома).

ОСНОВНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСТРОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА
моносимптомный - наиболее частый (до 85%)
изолированный мочевой синдром при отсутствии артериальной гипертензии и отеков
нефротического типа - встречается редко (8-10%)
выраженная протеинурия, олигурия, отеки, иногда нерезкое повышение АД
развернутая (отечно-гипертоническая) форма - встречается в настоящее время редко (5%) выраженная протеинурия, отеки, артериальная гипертензия. При данном варианте возможны осложнения).

МОЧЕВОЙ СИНДРОМ (синдром острого воспаления клубочков)
Боли в поясничной области с обеих сторон,
Повышение температуры тела;
Олигурия,
Красноватый цвет мочи или цвет "мясных помоев" в результате гематурии, которая является обязательным и постоянным признаком острого гломерулонефрита;
Протеинурия (количество белка в моче обычно колеблется от 1 до 10 г/л, но не редко достигает 20 г/л);
Цилиндрурия (гиалиновые, зернистые, эритроцитарные), эпителиальных клеток;
Снижение клубочковой фильтрации;
Лейкоцитурия (как правило незначительная).

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
Одышка, приступы удушья, кровохарканье (редко), (проявления левожелудочковой недостаточности).
Повышение показателей АД до180/120 мм рт.ст.
Наклонность к брадикардии.
Изменение глазного дна.

ОТЕЧНЫЙ СИНДРОМ
«Бледные" отеки преимущественно в области лица, век, появляются утром, в тяжелых случаях возможны анасарка, гидроторакс, гидроперикард, асцит.
Прибавка массы тела за короткое время может достигать 15-20 кг и более, но через 2-3 недели отеки быстро исчезают;

Церебральный синдром характеризуется головной болью тошнотой, рвотой, туманом перед глазами, снижением зрения, повышенной мышечной и психической возбудимостью, двигательным беспокойством, понижением слуха, бессонницей.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ СИМПТОМАТИКА В НАЧАЛЕ РАЗВИТИЯ ОГН
(ЛЮБОЙ ВАРИАНТ).
Уменьшение количества выделяемой мочи
Пастозность лица (в частности, век)
Увеличение веса тела
Тяжесть в области поясницы
Иногда дизурические явления
Иногда незначительное повышение АД
Изменение цвета мочи: цвета крепкого чая, кофе, крайне редко – цвета «мясных помоев»;
Изменения цвета могут отсутствовать
Небольшой субфебрилитет
Ухудшение общего самочувствия
Все эти симптомы держатся недолго, их выраженность значительно варьирует

ОСЛОЖНЕНИЯ РАЗВЕРНУТОЙ ФОРМЫ ОГН
1. Острая сердечная недостаточность (не более 3%): левожелудочковая, тотальная
2. Острая почечная недостаточность (у 1%)
3. Эклампсия (судорожный синдром)
4. Кровоизлияние в головной мозг
5. Острые нарушения зрения (преходящая слепота)

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ
Острый постстрептококковый ГН является самоограничивающимся заболеванием, которое во многих случаях разрешается самопроизвольно и без применения специального медикаментозного лечения, только под влиянием бессолевой диеты и постельного режима.
Лечение острого ГН с мочевым синдромом, особенно при четко документированном впервые выявленном МС после респираторной вирусной инфекции, ангины, переохлаждения и т.д. следует начинать через 2 месяца после дебюта заболевания, учитывая время возможного развития спонтанной клинико-­лабораторной ремиссии. Лечение проводят больным ОГН при условии уровня протеинурии, превьiшающего 0,5 г/сутки без гематурического компонента (ГК); в случае сопутствующего ГК - при уровне протеинурии <0,5 г/сутки.

Базисная терапия предусматривает назначение щадящего режима, диеты с резким ограничением поваренной соли в пище (не более 1,5-2 г/сутки или бессолевой - стол 7а, 7). Длительное ограничение потребления белков при остром гломерулонефрите недостаточно обосновано, так как задержки азотистых шлаков, как правило, не наблюдается. Из белковых продуктов лучше употреблять творог, а также яичный белок. Жиры разрешаются в количестве 50-80 г/сут. для обеспечения суточной калорийности добавляют углеводы. Жидкости можно потреблять до 600-1000 мл/сут.
Антибактериальная терапия показана при явной связи гломерулонефрита с имеющейся инфекцией, например, при бактериальном эндокардите, хроническом тонзиллите. При хроническом тонзиллите через 2-3 месяца после стихания острых явлений гломерулонефрита показана тонзилэктомия. При некоторых состояниях, например, при сопутствующем гепатите С может потребоваться и специфическая противовирусная терапия.

Симптоматическая терапия заключается в применении антигипертензивных препаратов (препараты выбора - ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II) и мочегонных средств (2,4%эуфиллин из расчета 1мл на 1О кг массы тела в сочетании с фуросемидом внутривенно; фуросемид или торасемид перорально ).

Патогенетическая терапия. При некоторых типах ОГН, особенно проявляющихся нефротическим синдромом, ухудшением функции почек или затянувшимся течением острого гломерулонефрита, целесообразно пероральное применение стероидных гормонов. В таких случаях лечение преднизолоном в дозе 1. мг/кг/сyтки назначают в первые 2-4 недели от начала заболевания. Эту дозу продолжают давать в течение 2-3 нед, затем· ее постепенно уменьшают. Курс лечения в среднем длится 5-6 недель. Если за это время не достигается достаточный лечебный эффект, можно продолжить лечение поддерживающими дозами преднизолона (по 10-15 мгlcyт) до 3-4 месяцев под врачебным контролем. Кортикостероидная терапия влияет как на отечный, так и на мочевой синдром. Она может способствовать выздоровлению и предупреждению перехода острого гломерулонефрита в хронический процесс. Умеренная артериальная гипертензия не является противопоказанием к применению кортикостероидных препаратов. При тенденции к повышению АД и нарастании отеков лечение кортикостероидными гормонами следует сочетать с гипотензивными и диуретическими средствами. Цитостатики назначают редко, либо при неэффективности стероидов, либо при наличии противопоказаний к их назначению.
Следует помнить, что стероиды всегда с самого начала назначаются при вторичном гломерулонефрите, когда причиной ОГН выступают системные заболевания (СКВ) или системные васкулиты (например, болезнь Шенляйн- Геноха). В таких случаях значительно чаще применяются и комбинация стероидов и цитостатиков

При наличии артериальной гипертензии и особенно при возникновении эклампсии показана комплексная гипотензивная терапия периферическими вазодилататорами (верапамил, гидралазин, нитропруссид натрия, диазоксид) или симпатолитиками в сочетании с салуретиками (фуросемид, этакриновая кислота) и транквилизаторами (диазепам и др.).

ПРОГНОЗ острого постстрептококкового ГН.
При своевременной диагностике и лечении в большинстве типичных случаев в течение 2-3 месяцев наступает полное выздоровление. Смертельный исход в остром периоде заболевания бывает очень редко. Перенесшие заболевание могут возвратиться к трудовой деятельности даже при наличии умеренного мочевого синдрома или остаточной альбуминурии. Всякий острый гломерулонефрит, не закончившийся бесследно в течение года, нужно считать перешедшим в латентную форму хронического ГН, что у детей отмечается в примерно 10% случаев, у взрослых - чаще (в 30% случаев).
Лица, перенесшие острый гломерулонефрит, подлежат диспансерному наблюдению, так как клиническое выздоровление нередко может быть кажущимся.

ПРОФИЛАКТИКА
Профилактика в основном сводится к предупреждению и раннему интенсивному лечению острых инфекционных болезней, устранению очаговой инфекции, особенно в миндалинах. Профилактическое значение имеет и предупреждение переохлаждения тела. Лицам, страдающим аллергическими заболеваниями (крапивница, бронхиальная астма, сенная лихорадка), противопоказаны профилактические вакцинации.
Лечение и прогноз быстропрогрессирующего ГН
Ввиду чрезвычайно высокой активности процесса, быстрой отрицательной динамики заболевания и неблагоприятного прогноза при быстропрогрессирующем гломерулонефрите активную терапию следует начинать незамедлительно или как можно раньше, до наступления выраженной олигурии (анурии).

Лечение начинают с пульс-терапии метилпреднизолоном (метипред) в высоких дозах - по 20-30 мг/кг внутривенно в течение 3 дней с последующим переходом на прием преднизолона внутрь (1 мг/кг/сутки). Курсы пульс­терапии повторяют каждые 3-4 недели, в тяжелых случаях - каждые 2 недели (при этом прием преднизолона внутрь продолжают). По достижении клинического эффекта дозу преднизолона постепенно (в течение 12 недель) уменьшают до минимальной поддерживающей, которую при наличии системного заболевания (СКБ) принимают годами.

При антительном или иммунокомплексном БПГН (в том числе при смешанной криоглобулинемии) эффективен плазмаферез (2-3 раза в неделю), который обычно сочетают со стероидной пульс-терапией.
В отсутствие эффекта к этой комбинации присоединяют пульс-терапию циклофосфамидом (15 мг/ кг внутривенно капельно через день или 3 дня подряд). Однако при сочетании плазмафереза с циклофосфамидом увеличивается риск развития инфекционных (септических) осложнений.

После стабилизации функции почек может быть применен другой (ежемесячный) режим пульс-терапии и плазмафереза или 4-компонентная схема (глюкокортикоиды + цитостатики + антикоагулянты + антиагреганты) в обычных терапевтических дозах.
В терапии БПГН важное место занимает гипотензивная (ингибиторы АПФ в сочетании с диуретиками или без них, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов в сочетании с диуретиками или без них), диуретическая (фуросемид, этакриновая кислота) и антибактериальная терапия (при присоединении инфекции). При рефрактерной злокачественной артериальной гипертензии назначается комбинация ингибиторов АПФ, диуретиков и бета-адреноблокаторов. При рефрактерности нефротического синдрома и гипертензии к диуретикам и антигипертензивным препаратам проводят изолированную ультрафильтрацию и гемодиализ.

При стойкой азотемии и гиперкалиемии выполняют гемодиализ или перитонеальный диализ.
В случае развития необратимой терминальной уремии, что наблюдается у половины больных с БПГН, может быть проведена трансплантация почки.