Клиническая фармакология (КФ) нестероидных противовоспалительных препаратов

Цикличекие Эндопероксиды
Фосфолипаза А2
Циклооксигеназный путь
Липооксигеназный путь
ЦОГ-1,ЦОГ-2
ЦОГ-1
ЦОГ-2
ЦОГ-1: гастропротекция
ЦОГ-2: боль, воспаление лихорадка

Цикличекие Эндопероксиды
Фосфолипаза А2
Циклооксигеназный путь
Липооксигеназный путь
ЦОГ-1,ЦОГ-2
ЦОГ-1
ЦОГ-2
ЦОГ-1: гастропротекция
ЦОГ-2: боль, воспаление лихорадка
Ингибиторы ЦОГ-1
Ингибиторы ЦОГ-2
Неселективные ингибиторы ЦОГ

Классификация НПВП
1. По механизму действия:

Классификация НПВП
По селективности ингибирования ЦОГ (по Warner T. et al. 199):
Нестероидные противовоспалительные препараты в анестезиологии и хирургии А. М. Овечкин, Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова/ Регионарная анестезия и лечение острой боли,2009, Т.III, 2, с.05-14

Классификация НПВП
2. По химическому строению
Харкевич Д.А.,Учебник по Фармакологии, ГЭОТАР-Медиа, 2018 г.

Эффекты НПВП
НПВП обладают 3-мя основными эффектами:
-Противовоспалительным
-Анальгетическим
-Жаропонижающим
-Антиагрегантный*

Эффекты НПВП
1. Противовоспалительный:
-снижение синтеза Простагландинов
- уменьшение ядерных факторов активации провоспалительных цитокинов, уменьшение активации провоспалительных ферментов, адгезии.
-Изменение функции активности ионных каналов (Na, K, Ca)

Эффекты НПВП
2. Анальгетический
- Снижение синтеза простагландинов
- Изменение активности ионных каналов ( Дифклофенак изменяет активность Na-каналов* )
!Были данные за то, что все анальгетические эффекты у НПВП –одинаковы.
*pH-dependent inhibition of tetrodotoxin-resistant Na(+) channels by diclofenac in rat nociceptive neurons,Michiko Nakamura , Il-Sung Jang , Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2016 Jan 4;64:35-43. doi: 10.1016/j.pnpbp.2015.07.003. Epub 2015 Jul 12.

Эффекты НПВП
3.Жаропонижающий.
Механизм Лихорадки:
-Первичные пирогены захватываются в тканях Фагоцитами
-В ответ выделяются Вторичные пирогены-
-Ил-1 действует в гипоталамусе(центр терморегуляции)
под его действием запускается каскад АК
под действием PgE2- повышается выработка цАМФ
-цАМФ изменяет восприятие центра Терморегуляции (Повышение Теплопродукции, Понижение Теплоотдачи)= лихорадка.
Холл,Дж.Э, Медицинская физиология по Гайтону и Холлу/ Дж.Э. Холл / Пер.с.англ.; Под. Ред. В.И. Кобрина, М.М.Галагудзы, А.Е.Умрюхина, 2-е издание, испр. и доп. =М.: Логосфера, 2018- 1328 с: ил. 21,6 см.
НПВП

Эффекты НПВП
4.Антиагрегантный* (АСК)
Венгеровский А. И. Фармакология Курс лекций: учеб. пособие. - 4 изд М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2015.
The rise and fall of aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease Authors: Raber, Inbar; McCarthy, Cian P; Vaduganathan, Muthiah; Bhatt, Deepak L; Wood, David A; Cleland, John G F; Blumenthal, Roger S; McEvoy, John W DOI: 10.1016/S0140-6736(19)30541-0 Journal: Lancet (London, England) Year: 2019

Применение НПВП
1.Воспалительный заболевания опорно-двигательного аппарат
2.Болевой синдром (слаб\умеренный)
3.Лихорадка
4. Профилактика ИБС, тромбозы

Нежелательные Явления НПВП
1. Ульцерогенное действие (отрицательное действие на слизистую ЖКТ)
-Pg E2,Y2 действуют на EP3-рецепторы в обкладочных и эпител.клетках
-Увеличивают продукцию слизи и HCO3-
-Улучшают МЦР в стенке желудка
*Более безопасны ингибиторы ЦОГ-2.
Хударова А., Осадчук М. НПВП-ГАСТРОПАТИИ: ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДОВ . Врач, 2018; (5): 17-23 https://doi.org/10.29296/25877305-2018-05-04
По силе повреждающего действия на ЖКТ:

Нежелательные Явления НПВП
2.Кровотечения
-Снижение Тромбоксана А2= уменьшение адгезии и агрегации тромбоцитов.
3. Нарушение функции почек:
-ЦОГ-1 (физиологичный): всегда есть, в капиллярах почек, в Петле Генле, в Собирательных трубочках. (Ф: поддержание гемодинамики почек. Поб.р.: Уменьшение СКФ (ПН)
-ЦОГ-2 (в норме в маленьких концентрациях: в кл. плотного пятна, эпитед.кл восходящей петли генле, кл. почечных сосочков)- Ф:поддержание водного баланса.Поб.р.Отеки, Артериальная Гипертензия (РААС)
Хударова А., Осадчук М. НПВП-ГАСТРОПАТИИ: ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДОВ . Врач, 2018; (5): 17-23 https://doi.org/10.29296/25877305-2018-05-04
Пучиньян Н. Ф. и др. Проблема контроля эффективности антитромбоцитарной терапии в кардиологической практике //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2017. – Т. 13. – №. 1.

Нежелательные Явления НПВП (редко)
4. Кардиоваскулярные НЯ (коксибы)*
5. Бронхоспазм (Если заблокируем ЦОГ-путь АК, то останется ЛОГ-путь!)
6. Токолитический (расслабление миометрия) (напроксена и ибупрофена)**
7. Некроспермия (долгий прием)
*FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase–2. New Engl J Med 2001; 345: 433–442
4. Simon DL, Botting RM, Hla T. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacol Rev 2004; 56: 387–437
**Абрамченко В.В. Нестероидные противовоспалительные средства в акушерстве и гинекологии / Абрамченко В.В., Прошян А.П. СПб.: Элби, 2005. - 316 с.

Кардиотоксичность Рофекоксиба
Противовоспалительное средство рофекоксиб (Vioxx) было снято с рынка в конце сентября 2004 года после того, как было показано, что его длительное применение (более 18 месяцев) может увеличить риск сердечного приступа и инсульта. (Исследование APPROVe)
Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial, Robert S. et al. for the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) Trial Investigators /March 17, 2005 N Engl J Med 2005; 352:1092-1102 DOI: 10.1056/NEJMoa050493

Прямая токсичность НПВС
1.Нефротоксичность
2.Гематотоксичность (тромбоцитопения), агранулоцитоз (пирозолы: амидопирин)
3.Гепатотоксичность
(Парацетамол- окисляется системой CYP P450 под действием Глутатиона до меркаптопурина и цистеина (метаболиты- не токсичны)
Однако! Если превысить дозу для взрослого 4г\сут ( 375 мг\кг), то система глутатиона не справится.
*Помощь при отравлении Парацетамола: промывание желудка, адсорбенты, серосодержащие а-ты, введение АЦЦ в\в)
(гемодиалез неэффективен, форсированный диурез опасен)*
!У детей парацетамол менее токсичен, так как метаболизируется сульфанированием.
A clinical and safety review of paracetamol and ibuprofen in children, Dipak J Kanabar, Inflammopharmacology, 2017 Feb;25(1):1-9. doi: 10.1007/s10787-016-0302-3. Epub 2017 Jan 6.

Другие НЯ НПВС
1.Аллергические
2.Синдром Рея (не рекомендуется применять АСК при лихорадке на фоне вирусной инфекции – печеночная энцефалопатия)*
3. Способность индометацина повышать тревогу и депрессию (производные индола)**
*REYE (RAY'S) SYNDROME: A PROBLEM EVERYONE SHOULD REMEMBER, I Chornomydz 1, O Boyarchuk 1, A Chornomydz, Georgian Med News , Nov;(272):110-118.
**Celecoxib, ibuprofen, and indomethacin alleviate depression-like behavior induced by interferon-alfa in mice
Azadeh Mesripour, Shahrzad Shahnooshi, Valiollah Hajhashemi, J Complement Integr Med, 2019 Aug 15;17(1):/j/jcim.2019.17.issue-1/jcim-2019-0016/jcim-2019-0016.xml. doi: 10.1515/jcim-2019-0016.

Абузусная (лекарственная) Головная Боль
("medication overuse headache," "analgesics abuse headache," "rebound headache," "drug induced headache," and "headache AND drug misuse«)
-одна из вторичных форм головной боли, тесно связанная с мигренью и головной болью напряжения (ГБН). В последние годы проблема лекарственного абузуса приобретает в нашей стране всё большее значение.
СИМПТОМЫ
Головная боль при избыточном применении анальгетиков:
А. Головная боль, присутствующая более 15 дней в месяц, отвечающая критериям С и D и имеющая по меньшей мере одну из следующих характеристик:
1) двусторонняя;
2) давящий/сжимающий (непульсирующий) характер;
3) незначительная или умеренная интенсивность.
В. Приём простых анальгетиков не менее 15 дней в месяц на протяжении 3 месяцев и более.
С. Головная боль развилась или значительно ухудшилась во время избыточного приёма анальгетиков.
D. Головная боль прекращается или возвращается к прежнему паттерну в течение 2 месяцев после прекращения приёма анальгетиков.
Acta Neurol Scand, 2019 May;139(5):405-414.,doi: 10.1111/ane.13074. Epub 2019 Mar 8, Treatment of medication overuse headache-A review, Signe B Munksgaard 1 2, Samuel K Madsen 1 2, Troels Wienecke 1

http://visualrheumatology.ru/vzaimodeystvie-npvp-s-drugimi-lekars.html

Главные требования к НПВП для лечения острой боли
Большая сила обезболивания (сопоставимая с наркотическими анальгетиками)
Быстрое действие
Выраженное противовоспалительное действие в той же дозе
Простота дозирования
Безопасность для пожилых (не повышать АД)
Прямое показание – лечение острой боли
Многообразие форм

Антипиретики
1.Производные анилина
2.Ацетоминофен, АСК (1-4г\сут)
3. Производные энолиевой кислоты (мелоксикам, лорноксикам, пироксикам)
4.Ибупрофен( до 1200мг\сут), анальгин, индометацин
*пирозолы(амидопирин)- вызывает фетальный агранулоцитоз, анафилактический шок( высоко токсичен).
(Метамизол- не подтвержден более выраженный НЯ в виде агранулоцитоза относительно других НПВП)
**Индометацин- назначают новорожденным при незаращении Баталова протока( между ЛА и аортой)
* Agranulocytosis attributed to metamizole: An analysis of spontaneous reports in EudraVigilance 1985-2017, 2020 Feb;126(2):116-125.
doi: 10.1111/bcpt.13310. Epub 2019 Oct 7.
** Comparative study of the efficacy and safety of paracetamol, ibuprofen, and indomethacin in closure of patent ductus arteriosus in preterm neonates, Abd El-Rahman El-Mashad , Heba El-Mahdy, Doaa El Amrousy, Marwa Elgendy , Eur J Pediatr., 2017 Feb;176(2):233-240.,doi: 10.1007/s00431-016-2830-7. Epub 2016 Dec 21.

Противовоспалительный эффект:

Парацетамол
Селективный ингибитор ЦОГ- 3(?) (антипиретик)
!НЕ Действует на тканевые провоспалительные агенты, действует на уровне ГМ, ЦНС.
Фармакокинетика:– слабое (или отсутствие) противовоспалительное действие.При передозировки может привести к полной дисфункции печени. Абсорбция: После приема внутрь парацетамол абсорбируется быстро и полностью. С max (максимальная концентрация в плазме крови) достигается через 10–60 мин после приема.Период полувыведения составляет около 2 часов. Метаболизируется в печени, выводится почками
Фармакодинамика: низкая противовоспалительная активность, анальгетическая и антипиретическая активность= АСК.
Применяется как анальгетик при широком спектре: Головная боль, Менструальная боль, Скелетно-мышечная боль (слабая)
Входит в состава различных комбинаций с кодеином или кофеином
Показан для применения у детей – не вызывает синдрома Рея, не вызывает агранулоцитоз, низкое ульцерогенное действие.

Ибупрофен
-Неселективный ингибитор ЦОГ-1,-2, Производное фенилпропионовой кислоты
Фармакокинетика:Хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (связь с белками плазмы крови — 90%). Всасывание незначительно уменьшается при приеме препарата после еды.
-Период полувыведения (Т1/2) — 2 часа. Выводится почками (в неизмененном виде не более 1%) и, в меньшей степени, с желчью.
В дозах до 1200мг- антипиретик, анальгетик.

Метамизол Натрия(анальгин)
-Ингибитор ЦОГ-3 (?), производное пиразола.
Фармакокинетика: +снижает образование эндоперекисей, брадикининов, некоторых ПГ, свободных радикалов, ингибирует перекисное окисление липидов. При приеме внутрь быстро и полно абсорбируется. Уровень связывания активного метаболита с белками составляет 50–60%. Разрушается в печени. Экскреция проходит через почки.
Действие развивается через 20–40 мин и достигает максимума через 2 ч.
Фармакодинамика: анальгетическое действие, быстрый жаропонижающий эффект.
«Плюсы»- доступность и низкая стоимость. Часто используется в стационарах при острых болях или при обострении хронических болей («Баралгин»(метамизол+ дротаверин)
«Минусы»- высокотоксичность (агранулоцитоз) (пиразол, амидопирин),анафилактический шок при в\в.

Лорноксикам
-Неселективный ингибитор ЦОГ-1,-2, производное энолиевой кислоты(оксикам)
Фармакокинетика: Хорошо всасывается при приеме внутрь, Cmax= через 1-2ч. Прием вместе с пищей существенно снижает всасывание. Биодоступность 90-100%. Связывание с белками крови 99%. Метаболизируется в печени. Т1/2 — 4 ч. Около 30% дозы выводится с мочой, преимущественно в виде метаболитов, остальная часть — с желчью.
Фармакодинамика: анальгетик, противовоспалит, жаропонижающий
Показания: при болях про почечной колике, при неврологических заболеваниях, травмах, Артритах различного генеза, б. Бехтерева.

Кетолорак
-Неселективный ингибитор ЦОГ-1,-2, производное гетероарил-уксусной кислоты.
Фармакокинетика: Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность (внутрь)- 80-100%. Cmax=через 30-50 мин. При приеме с жирной пищей всасывание замедляется. Связывание с белками плазмы крови 99%.
Кеторолак представляет собой рацемическую смесь S(−)- и R(+)-энантиомеров, при этом обезболивающее действие обусловлено S(−)-формой.
Тmax — 15–73 и 30–60 мин (в\в,в\м). Более 50% введенной дозы метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов( глюкурониды, которые выводятся почками, и р-гидроксикеторолак). Выводится на 91% почками, 6% — через кишечник. Т1/2 у пациентов с нормальной функцией почек в среднем 5,3 ч (3,5–9,2 ч после в/м введения 30 мг).
Фармакодинамика: Анальгетический эффект. Также имеет жаропонижающий и противовоспалительный эффекты. Снижает агрегацию тромбоцитов.

Кетопрофен
-Неселективный ингибитор ЦОГ-1,-2. Производное фенил(арил)-пропионовой кислоты. Обладает антибрадикининовой активностью, стабилизирует лизосомальные мембраны и задерживает высвобождение из них ферментов, способствующих разрушению тканей при хроническом воспалении. Снижает выделение цитокинов, тормозит активность нейтрофилов.
Кетопрофен представляет собой рацемическую смесь энантиомеров, в которой фармакологическая активность связана с S-энантиомером.
Фармакокинетика: При приеме внутрь всасывается быстро и достаточно полно, биодоступность — около 90%. Связывается с белками крови 99%. Подвергается метаболизму в печени с образованием глюкурониодов.Метаболиты выводятся почками.
Фармакодинамика: Одинаково выраженное противовоспалительное, анальгетическое, жаропонижающее действие (выраженные)

Диклофенак
-Неселективный ингибитор ЦОГ-1,-2, производное гетероарил-уксусной кислоты.
Фармакокинетика: После введения внутрь полностью резорбируется, пища может замедлять скорость всасывания, не влияя на его полноту. Cmax в плазме достигается через 1–2 ч. Биодоступность — 50%. Связывание с белками плазмы крови — свыше 99%. римерно 35% выводится в виде метаболитов с фекалиями; около 65% метаболизируется в печени и выводится через почки в виде неактивных производных. T1/2 из плазмы — около 2 ч, синовиальной жидкости — 3–6 ч
Фармакодинамика: Ослабляет боль в состоянии покоя и при движении, утреннюю скованность, припухлость суставов, улучшает их функциональную способность. При воспалительных процессах, возникающих после операций и травм, быстро облегчает как спонтанную боль, так и боль при движении, уменьшает воспалительный отек на месте раны.
! По противовоспалительной активности превосходит ацетилсалициловую кислоту, бутадион, ибупрофен; имеются данные о большей выраженности клинического эффекта и лучшей переносимости по сравнению с индометацином; при ревматизме и болезни Бехтерева эквивалентен преднизолону и индометацину.

Индометацин
Неселективный ингибитор ЦОГ-1,-2, производное индолуксусной кислоты.
Фармакокинетика: После приема внутрь однократной дозы 25 или 50 мг быстро абсорбируется, Tmax — около 2 ч; при ректальном использовании скорость абсорбции выше. При приеме внутрь биодоступность составляет 90–98%. Связывание с белками плазмы — 90–98%. T1/2 — 4–9 ч. Экскретируется преимущественно почками — 70% (30% — в неизмененном виде) и ЖКТ — 30%. Проходит через ГЭБ, плаценту, проникает в грудное молоко. Не удаляется при гемодиализе.
Фармакодинамика: Оказывает антиагрегантное действие. Вызывает ослабление или исчезновение болевого синдрома ревматического и неревматического характера.
Показания: Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата: ревматоидный, псориатический, ювенильный хронический артрит, артрит при болезни Педжета и Рейтера, невралгическая амиотрофия, Инфекционно-воспалительные заболевания лор-органов с выраженным болевым синдромом

Целекоксиб
-Высокоселективный ингибитор ЦОГ-2, сульфаниламид.
Фармакокинетика: При приеме внутрь быстро всасывается, Cmax достигается примерно через 3 ч. Прием пищи, особенно богатой жирами, замедляет всасывание. Степень связывания с белками плазмы — 97%. Равновесная концентрация достигается к 5-му дню. Равномерно распределяется в тканях, проникает через ГЭБ. Биотрансформируется в печени преимущественно при участии изофермента CYP2C9 цитохрома Р450. Т1/2 — 8–12 ч, общий клиренс — 500 мл/мин. Выводится в виде неактивных метаболитов, преимущественно через ЖКТ, незначительное количество (менее 1%) неизмененного целекоксиба обнаруживается в моче.
Фармакодинамика: не снижает агрегацию тромбоцитов и не увеличивает время кровотечения, противовоспалительное, анальгезирующее действие.
Показания: Ревматоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит.

Basic & clinical pharmacology / by Betram G. Katzung.Katzung, Betram G. New York : McGraw-Hill, 2018
Фармакокинетика НПВП

Источники:
1- Кукес В.Г., Клиническая фармакология : учебник / Кукес В.Г. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 1024 с.
2-Харкевич Д.А.,Учебник по Фармакологии, ГЭОТАР-Медиа, 2018 г.
3-Нестероидные противовоспалительные препараты в анестезиологии и хирургии А. М. Овечкин, Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова/ Регионарная анестезия и лечение острой боли,2009, Т.III, 2, с.05-14
4-pH-dependent inhibition of tetrodotoxin-resistant Na(+) channels by diclofenac in rat nociceptive neurons,Michiko Nakamura , Il-Sung Jang , Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2016 Jan 4;64:35-43. doi: 10.1016/j.pnpbp.2015.07.003. Epub 2015 Jul 12.
5-Холл,Дж.Э, Медицинская физиология по Гайтону и Холлу/ Дж.Э. Холл / Пер.с.англ.; Под. Ред. В.И. Кобрина, М.М.Галагудзы, А.Е.Умрюхина, 2-е издание, испр. и доп. =М.: Логосфера, 2018- 1328 с: ил. 21,6 см.
6-Венгеровский А. И. Фармакология Курс лекций: учеб. пособие. - 4 изд М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2015.
7-The rise and fall of aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease Authors: Raber, Inbar; McCarthy, Cian P; Vaduganathan, Muthiah; Bhatt, Deepak L; Wood, David A; Cleland, John G F; Blumenthal, Roger S; McEvoy, John W DOI: 10.1016/S0140-6736(19)30541-0 Journal: Lancet (London, England) Year: 2019
8- Хударова А., Осадчук М. НПВП-ГАСТРОПАТИИ: ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ И ИСХОДОВ . Врач, 2018; (5): 17-23 https://doi.org/10.29296/25877305-2018-05-04
9-Пучиньян Н. Ф. и др. Проблема контроля эффективности антитромбоцитарной терапии в кардиологической практике //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2017. – Т. 13. – №. 1.
10- FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase–2. New Engl J Med 2001; 345: 433–442
4. Simon DL, Botting RM, Hla T. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacol Rev 2004; 56: 387–437
11- Абрамченко В.В. Нестероидные противовоспалительные средства в акушерстве и гинекологии / Абрамченко В.В., Прошян А.П. СПб.: Элби, 2005. - 316 с.
12- A clinical and safety review of paracetamol and ibuprofen in children, Dipak J Kanabar, Inflammopharmacology, 2017 Feb;25(1):1-9. doi: 10.1007/s10787-016-0302-3. Epub 2017 Jan 6.
13-REYE (RAY'S) SYNDROME: A PROBLEM EVERYONE SHOULD REMEMBER, I Chornomydz 1, O Boyarchuk 1, A Chornomydz, Georgian Med News , Nov;(272):110-118.
**Celecoxib, ibuprofen, and indomethacin alleviate depression-like behavior induced by interferon-alfa in mice
14-Azadeh Mesripour, Shahrzad Shahnooshi, Valiollah Hajhashemi, J Complement Integr Med, 2019 Aug 15;17(1):/j/jcim.2019.17.issue-1/jcim-2019-0016/jcim-2019-0016.xml. doi: 10.1515/jcim-2019-0016.
15-http://visualrheumatology.ru/vzaimodeystvie-npvp-s-drugimi-lekars.html
16- Agranulocytosis attributed to metamizole: An analysis of spontaneous reports in EudraVigilance 1985-2017, 2020 Feb;126(2):116-125.
doi: 10.1111/bcpt.13310. Epub 2019 Oct 7.
17- Comparative study of the efficacy and safety of paracetamol, ibuprofen, and indomethacin in closure of patent ductus arteriosus in preterm neonates, Abd El-Rahman El-Mashad , Heba El-Mahdy, Doaa El Amrousy, Marwa Elgendy , Eur J Pediatr., 2017 Feb;176(2):233-240.,doi: 10.1007/s00431-016-2830-7. Epub 2016 Dec 21
18- Basic & clinical pharmacology / by Betram G. Katzung.Katzung, Betram G. New York : McGraw-Hill, 2018
19--Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012–.2020 Mar 20.,PMID: 31643940, NBK548628,
20--J Clin Pharm Ther. 2017 Feb;42(1):27-38. doi: 10.1111/jcpt.12484. Epub 2016 Dec 26.,Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced cardiovascular adverse events: a meta-analysis, B R Gunter 1, K A Butler 1, R L Wallace 2, S M Smith 3, S Harirforoosh 4
21- Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial, Robert S. Bresalier, M.D., Robert S. Sandler, M.D., Hui Quan, Ph.D., James A. Bolognese, M.Stat., Bettina Oxenius, M.D., Kevin Horgan, M.D., Christopher Lines, Ph.D., Robert Riddell, M.D., Dion Morton, M.D., Angel Lanas, M.D., Marvin A. Konstam, M.D., and John A. Baron, M.D. for the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) Trial Investigators /March 17, 2005 N Engl J Med 2005; 352:1092-1102 DOI: 10.1056/NEJMoa050493
22-Acta Neurol Scand, 2019 May;139(5):405-414.,doi: 10.1111/ane.13074. Epub 2019 Mar 8, Treatment of medication overuse headache-A review, Signe B Munksgaard 1 2, Samuel K Madsen 1 2, Troels Wienecke 1
23- Лекции Мельникова К.Н,, Кудряшова Н.В,