Лейкозы_КАРАНТИН

ЛЕЙКОЗ (Leucosis)
системное поражение кроветворного аппарата в основе которого лежит злокачественная гиперплазия.

Признаки злокачественной гиперплазии:
Резкое преобладание пролиферативных процессов над процессами нормальной дифференциации клеток (безудержное деление).
Образование малодифференцированных патологических лейкоцитов (анаплазированных) - омоложение ткани.
Необратимость патологического процесса.

Структура заболеваемости
Количество наблюдений 31,500

ЭТИОЛОГИЯ ЛЕЙКОЗОВ
ТЕОРИЯ ЛУЧЕВОГО ЛЕЙКОЗОГЕНЕЗА:
а) механизм «мишеней»;
б) механизм образования вторичных соединений (Н2О2).
НАСЛЕДСТВЕННАЯ ТЕОРИЯ.
ХИМИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ:
Экзогенные: циклические углеводороды (бензол, крезол,
бензпирен, циклофосфан, метилхолантрен и
т.д.;
Эндогенные: продукты нарушенного обмена триптофана,
индола, холестерина, кортикостероидов и
витаминов.
ВИРУСНАЯ ТЕОРИЯ.

В пользу лучевого лейкозогенеза говорят данные мировой статистики по заболеваемости лейкозом:
Лица, работающие в Ro-промышленности, болеют лейкозами в 5 раз чаще.
Врачи-рентгенологи – в 8-16 раз чаще.
Ro –терапия различных заболеваний ↑риск в 10-20 раз.
Если мать лечилась Ro-терапией риск заболеть лейкозом у ее детей выше в 5-10 раз.
Хиросима, Нагасаки:
а) в радиусе 200 км от периферии взрыва 70% лиц умерли от
лейкоза в первое десятилетие;
б) заболеваемость лейкозами в окрестностях этих городов
существенно выше, чем в др. районах Японии;
с) после взрывов заболеваемость лейкозами в Японии в 5 раз выше
среднемировых цифр.

НАСЛЕДСТВЕННАЯ ТЕОРИЯ ЛЕЙКОЗОВ
Аргументы в пользу этой теории:
Описаны «семейные» формы лейкозов, пенетрантность и экспрессивность которых нарастают в последующих поколениях.
Высокая конкордантность по лейкозу.
Больные с регулярной трисомией по 21 хромосоме (47:21,21,21 – б-нь Дауна) в 20 раз чаще болеют лейкозами, чем лица без хромосомных аномалий.
Филадельфийская хромосома (Ph) → делеция 21-1 пары.

МУТАЦИОННЫЙ МЕХАНИЗМ ХИМИЧЕСКОГО ЛЕЙКОЗОГЕНЕЗА
Канцероген
Деполимеризация молекулы ДНК
Образование свободных групп нуклеотидов (генов)
Рекомбинация генов
«Самосборка» новой ДНК с новыми свойствами
Возникновение способности к безудержному росту клеток – ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ

ВИРУСНАЯ ТЕОРИЯ ЛЕЙКОЗОГЕНЕЗА
РНК-содержащие вирусы присутствуют в организме постоянно, вне болезни; активируют-ся при наличии лейкозотропного фона (эстрогенного, триптофанового, индолового и др.)
Активированный РНК-вирус впрыскивает свою РНК в стволовые клетки хозяина
Подстроение РНК вируса к ДНК клетки
Ошибки считывания информации
«дикие» белки
Малигнизация клетки
Патологический клон
ЛЕЙКОЗ

Патогенез

Исходя из патогенеза, можно выделить некоторые общие черты, характерные для лейкозов:
● появление в крови незрелых бластных клеток;
● метастазы в костный мозг (инфильтрация костного мозга опухоле-выми клетками) и в другие органы, что сопровождается гиперпласти-ческим синдромом (например, увеличение печени, селезенки, лимфо-узлов);
● развитие анемии, тромбоцитопении, которым соответствуют специ-фические симптомы;
● резкое снижение иммунобиологической реактивности, что может привести к осложнениям в виде септической инфекции.

миелобласт
лимфобласт
миелоидная
СК
лимфоидная
СК
Миело-
бластный
лейкоз
Лимфо-
бластный
лейкоз

Классификация острых лейкозов
ВОЗ пересмотр 2016 года
Острые миелобластные лейкозы (ОМЛ)
Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ)
B-лимфобластный лейкоз T-лимфобластный лейкоз
Острые лейкозы неясной линии дифференцировки ***
***Бывают такие подвиды острого лейкоза, при которых изменённые лейкоциты невозможно определить как лимфоциты или гранулоциты, или когда присутствуют злокачественно изменённые клетки обоих ростков. Такие лейкозы иногда называют бифенотипными острыми лейкозами.

Классификация ОМЛ
ВОЗ пересмотр 2016 года

Классификация ОЛЛ
ФАБ-классификация острых лимфобластных лейкозов основана на разделении ОЛЛ по морфологическим особенностям бластов:
* L1 (микролимфобласты) - размер клетки малый; популяция гомогенная; ядро круглое, структура гомогенная нежная; цитоплазма скудная, базофилия средней или слабой степени;
* L2 (менее дифференцированные клетки) - преобладают крупные клетки, популяция гетерогенна; распределение хроматина в ядре может быть как нежным, так и грубым, одна крупная нуклеола или более; цитоплазма чаще обильная, базофилия различной степени выраженности;
* L3 (большие клетки) - популяция гомогенна; ядро круглой или овальной формы с грубым распределением хрматина, содержит одну крупную нуклеолу или более; умеренное количество интенсивно базофильной цитоплазмы с множеством вакуолей.
ФАБ-классификация ОЛЛ большого практического значения не имеет.
Гораздо более важное значение для определения прогноза и выбора тактики лечения имеет фенотипическая классификация ОЛЛ, основанная на представлениях о стадиях дифференцировки нормальных Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, у которой выделяют 4 варианта Т-ОЛЛ и В-ОЛЛ.

Различают несколько стадий течения острого лейкоза.
• I - начальная стадия, чаще всего оцениваемая ретроспективно.
• II - развернутая стадия с четкими клиническими и гематологическими признаками болезни. В ней различают:
- первую «атаку»;
- ремиссию (полную или неполную);
- рецидив болезни;
- второй рецидив и т.д.
• III - терминальная стадия - отсутствие эффекта от цитостатической терапии, выраженное угнетение нормального кроветворения, язвеннонекротические процессы.

Клиническая картина острых лейкозов

Показатели крови в норме

Острый лейкоз (миелобластный)
Бласты -72%.
Цитохимические реакции: пероксидаза (+)

Картина крови при остром недифференцированном клеточном лейкозе
Основным патологическим
элементом являются
низированные клетки
малиг-
2 – 3 класса схемы крове-
творения (клетки средней величины с нежно-голубой цитоплазмой, крупным
округлым ядром бледно фиолетового цвета, содер- жащим два – три ядрышка)

Острый миелобластный лейкоз

Цитохимическая характеристика FAB подтипов ОМЛ

Острый лимфобластный лейкоз
Злокачественное заболевание системы кроветворения, характеризующееся неконтролируемой пролиферацией незрелых лимфоидных клеток (лимфобластов).
Самое распространённым злокачественным заболеванием в детском и юношеском возрасте.
Заболевание протекает с поражением костного мозга, лимфатических узлов, селезёнки, тимуса, а также других органов. Поражение центральной нервной системы более характерно при рецидивах после химиотерапии.
Иммунофенотип:
Химерные онкогены

Окончательный диагноз острого лейкоза ставится на основании исследования пунктата костного мозга.
При этом основным диагностическим признаком является мономорфная картина костного мозга с преобладанием однотипных бластных клеток.
Диагностика острых лейкозов

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА
Гистохимическая реакция с бензидином на оксидазу и пероксидазу (+ в бластах при миелозе).
Гистохимическая реакция с суданом на гликоген (+ при лимфаденозе).
«Висячая капля» - монобласты подвижны (+ при ретикулоэндотелиозе).

Дифференциальная диагностика
Агранулоцитозы не сопровождаются бластозом костного мозга и редукцией эритроидного роста кроветворения. Геморрагический синдром отмечают редко, селезенка не увеличена.
Для гипопластических анемий не характерно увеличение лимфатических узлов и селезенки. При стернальной пункции в мазке не обнаруживают увеличение количества бластных клеток. Большое значение для диагностики имеет трепанобиопсия: преобладание в трепанате жировой ткани свидетельствует о гипопластической анемии.

Дифференциальная диагностика
Апластическая анемия исключается на основании отсутствия бластоза, а также, характерных клинических признаков (низкорослость, на коже пятна цвета «кофе с молоком», аномалии скелета, почек) и отрицательных тестов ломкости хромосом. В некоторых случаях клинические проявления могут отсутствовать. Заболевание диагностируется чаще всего в возрасте 3-14 лет, но в некоторых случаях выявляется после 40 лет.
Мегалобластные анемии. Основным методом диагностики является оценка урвоня витамина В12 и фолиевой кислоты. Косвенными признаками, характерными для мегалобластных анемий являются повышение среднего содержания гемоглобина в эритроцитах, повышение среднего объема эритроцитов, мегалобластный тип кроветворения, отсутствие бластоза по данным миелограммы.

Хронический миелолейкоз
злокачественная опухоль кроветворной ткани, исходящая из клеток предшественниц миелопоэза, морфологическим субстратом которой являются дифференцирующиеся и зрелые гранулоциты.
C92.1 Хронический миелоидный лейкоз(ХМЛ), BCR-ABL-положительный

В среднем заболеваемость ХМЛ составляет
1-2 человека на 100 000 населения
В структуре заболеваемости гемобластозами - 5 место (около15 %)
Медиана возраста больных – 45-55 лет (от 20 до 60 лет)
ХМЛ

Этиология
Ионизирующая радиация
Химические вещества – бензол и другие ароматические углеводороды
Среди пострадавших от атомной бомбардировки японских городов Нагасаки и Хиросимы лейкоз развился через 11 лет в 30% случаев
Среди лиц, получавших лучевую терапию по поводу анкилозирующего спондилита, ХМЛ развился в 20% случаев
Среди женщин, которые получали лучевую терапию по поводу рака матки, ХМЛ диагностирован через 9 лет в 30% случаев.
Маркерами генетической предрасположенности к хроническому миелолейкозу является наличие HhA – антигенов CW3 и CW4.
наличием одного и того же изофермента глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы в перечисленных клетках, но не в фибробластах и других соматических клетках у женщин с ХМЛ, которые являются гетерозиготами по изоферментам А и В.
наличием филадельфийской хромосомы (22q-) в эритробластах, нейтрофилах, эозинофилах, базофилах, макрофагах и мегакариоцитах;

Соматическая мутация - на уровне полипотентной клетки, родоначальницы красного и белого ростка, с сохранением способности к дифференциации опухолевых клеток до зрелых элементов.
Филадельфийская
хромосома открыта
и описана в 1960 г.
Питером Ноуеллом
(Р. Nowell) и
Дэвидом Хангерфордом
(D.A. Hungerford).
ХМЛ

Классификация ХМЛ
Клинические варианты
Типичная ХМЛ с филадельфийской хромосомой
Атипичная ХМЛ без филадельфийской хромосомы
Хронический МЛ у детей
Морфологические варианты
Хроническая эозинофильная лейкемия
Хроническая базофильная лейкемия
Хроническая моноцитарная лейкемия
Хроническая нейтрофильная лейкемия
Фазы клинического течения
Начальная фаза
Хроническая стабильная фаза
Фаза акселерации
Фаза бластного криза

синдром опухолевой интоксикации (слабость, снижение аппетита, потеря массы тела, потливость, субфебрильная температура);
синдром опухолевой пролиферации (боль и чувство тяжести в левом боку при спленомегалии);
анемический синдром (общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых оболочек, тахикардия);
тромботические осложнения при гипертромбоцитозе и геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией, наиболее характерны для ФА и БК.
По мере накопления лейкозного клона:

В течении ХМЛ выделяют три фазы, отражающие
степень прогрессирования заболевания: ХФ, ФА, БК

Критерии хронической фазы миелолейкоза
Сочетанное или изолированное увеличение размеров селезенки и печени;
Содержание лейкоцитов в периферической крови более 80х109/л;
Сдвиг лейкоцитарной формулы влево с общим количеством миелобластов и промилоцитов более 4%;
Общая клеточность костного мозга более 350х109/л;
Общее количество бластов и промиелоцитов в костном мозге более 8%;
Содержание клеток нейтрофильного ряда в костном мозге более 85%;

ХМЛ
Бласты -22%, промиелоциты – 2%
Множественные обломки ядер мегакариоцитов

ХМЛ
Бласты -2%, промиелоциты – 5%
Ph (+) в 20 из 30 митозов. Цитогенетика – t (9,22)

Лейкемоидные реакции при раке, туберкулезе, СКВ, сепсисе, почечной недостаточности и т.д. – вторичные, в к/м нет выраженных изменений
Миелофиброз – требуется трепанобиопсия.
Острый лейкоз – анамнестические данные, отсутствие выраженной спленомегалии.
Дифференциальная диагностика ХМЛ

Сублейкемический миелоз
(идиопатический миелофиброз, остеомиелосклероз)
Хромосомные аномалии –у 30 -40 %? неблагоприятный прогноз
Характеризуется опухолевой пролиферацией преимущественно мегакариоцитов и гранулоцитов в костном мозге, развитием фиброза в костном мозге и экстрамедуллярного кроветворения.
Встречается чаще в пожилом возрасте
Преобладает многолетнее доброкачественное течение с медленным увеличением селезёнки

Стадии развития сублейкемического миелоза:
Пролиферативная (ранняя,префибротическая)
Фибротическая (фибротически – склеротическая)
Трансформация в острый лейкоз

Префибротическая стадия
Периферическая кровь
Лейкоцитоз – 10 - 20 × 109/л
Лейкоформула – сдвиг до миелоцитов, анизоцитоз нейтрофилов, асинхронное созревание созревания ядра и цитоплазмы, гипо- и гиперсегментированные нейтрофилы
Нормохромная анемия
Анизоцитоз, пойкилоцитоз с преобладанием каплевидных эритроцитов(дакриоциты).
Нормобласты
Невысокий ретикулоцитоз
Атипичные крупные тромбоциты
Активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах – резко увеличена

Префибротическая стадия
Костный мозг
Гиперклеточность с ↑ содержанием
незрелых клеток гранулоцитарного
ряда, атипичных мегакариоцитов
Эритрокариоциты – N или ↓

Фибротическая стадия
Чаще диагностируется на этой стадии
Клиника: анемический синдром, спленомегалия, геморрагический синдром, рецидивирующие инфекционные осложнения.
Периферическая кровь
- многочисленные каплевидные
эритроциты,
- лейкоциты варьируют от сниженного количества до выраженного лейкоцитоза,
- единичные бласты,
- анизоцитоз тромбоцитов.

Костный мозг
Нормо- или гипоклеточный
Миелобластов менее 10%
Атипичные мегакариоциты
Фиброз – значительно выражен
Эволюция сублейкемического
миелоза характеризуется
постепенным нарастанием
лейкоцитоза? вторичный острый
лейкоз (резистентный к лечению)

Хронический мегакариоцитарный лейкоз
(эссенциальная тромбоцитемия, идиопатическая тромбоцитемия)
Характеризуется пролиферацией мегакариоцитов м персистирующим тромбоцитозом
Встречается у лиц пожилого возраста и у детей
Клиника: гепато- спленомегалия, нарастающая анемия, расстройства микроциркуляции, артериальные и венозные тромбозы, геморрагические осложнения.
Длительность- 10- 15 лет
Исход: трансформация в острый лейкоз или миелодиспластический синдром

Периферическая кровь:
- Гипертромбоцитоз (500 - 1500 × 109/л)
Фрагменты ядер мегакариоцитов
Умеренная анемия
Умеренный лейкоцитоз со сдвигом влево
В лейкоформуле – базофилия и эозинофилия
Анизоцитоз тромбоцитов
↑ среднего объема тромбоцитов (MPV)
↑ показателя анизоцитоза тромбоцитов (PDW)
Появление гигантских и уродливых форм тромбоцитов с псевдоподиями

Костный мозг:
Нормо- или гиперклеточный
Значительная гиперплазия мегакариоцитарного ростка
Характерны гигантские мегакариоциты с многолопастными множественными ядрами без атипии
Число гранулоцитов нормальное или незначительно ↑

Диагностические критерии хронического мегакариоцитарного лейкоза

Хронический лимфолейкоз
злокачественное опухолевое заболевание лимфатической ткани с обязательным поражением костного мозга, при котором субстрат опухоли представлен зрелыми лимфоцитами.

Хронический лимфолейкоз.
Варианты.
с преобладающим поражением костного мозга(костно-мозговой)
с преобладающим поражением лимфатических узлов(опухолевый)
с преобладающим поражением селезенки (спленомегалический)
в выраженными аутоиммунными осложнениями (анемия, тромбоцитопения)

Классификация стадий ХЛЛ
(по J. Binet, 1981)
А : гемоглобин более 100 г/л тромбоциты более 100,0·109 /л
л/у в 1-2 зонах
(медиана выживаемости более 10 лет)
В: гемоглобин более 100 г\л
тромбоциты более 100,0·109 /л
л/у в 3 зонах (5 лет)
С: гемоглобин менее 100 г/л
тромбоциты менее 100,0·109 /л
при любом количестве зон с
увеличенными л/у (2 года)

Особенности лимфоузлов при ХЛЛ:
- безболезненные
- мягко-эластической консистенции
- подвижные
-разного размера- от 1 см до значительных конгломератов(5-10см)

Хронический лимфолейкоз