Общая фармакология. Фармакодинамика

Механизм действия лекарств
Механизм действия или первичная фармакологическая реакция – это взаимодействие лекарства с молекулой-мишенью в организме, приводящее к запуску каскада фармакологических реакций, результатом которых будет изменение внутриклеточной, тканевой и органной активности.
Первичное взаимодействие лекарства может происходить с:
рецептором,
ионными каналам;
макромолекулами (ферментами);
ионами (образование хелатных комплексов);
как замещение метаболитов организма (антиметаболиты);
как прямое физико-химическое взаимодействие.

Рецепторы
Рецептор - это группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество.
Классификация рецепторов по механизму функционирования:
1. Регулирующие функцию через G-белок (большинство: адренорецепторы, М-холинорецепторы);
2. Осуществляющие прямой контроль ионных каналов (N-холинорецепторы, ГАМКА– рецепторы);
3. Регулирующие активность мембранных тирозиновых протеинкиназ (инсулиновые, факторы роста);
4. Внутриклеточные рецепторы, располагающиеся на мембране ядра и регулирующие транскрипцию ДНК (стероидные и тиреоидные рецепторы)

Рецепторы: классификация по механизму действия

Рецепторы
Классификация рецепторов
по локализации:
1. Постсинаптические;
2. Пресинаптические;
3. Внесинаптические
адренергический синапс

Лиганды
Лиганд - это биологически активное вещество, специфически взаимодействующее с определенным рецептором.
Аффинитет – это способность вещества связываться с рецептором, в результате чего образуется комплекс «вещество-рецептор»
Внутренняя активность – это способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.
Лиганды, обладающие аффинитетом и внутренней активностью, называются миметиками или агонистами рецепторов.
Лиганды, обладающие аффинитетом и не обладающие внутренней активностью, называются антагонистами или блокаторами рецепторов, т.к.связавшись с рецептором, они н дают на него подействовать эндогенных агонистам.

Лиганды
Эндогенными лигандами могут быть:
1. Медиаторы – химические вещества, опосредующее перенос нервного импульса через синаптическую щель и являющиеся маркерами определенной медиаторной системы. Например, ацетилхолин-холинегическая система, норадреналин- адренергическая система.
2. Гормоны – химические вещества, выделяемые эндокринными клетками в кровеносное русло, распространяемые с кровью с разные структуры организма и взаимодействующие с рецепторами, расположенными внесинаптически.

Виды действия лекарственных веществ
1. Местное действие – действие вещества в месте его нанесения (местные анестетики, вяжущие средства).
2. Резорбтивное или системное действие – эффект вещества, развивающийся после попадания его в кровь.
3. Рефлекторное действие – возбуждение веществами окончаний чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек, хеморецепторов сосудов с последующей реализацией рефлекторных реакций со стороны органов, расположенных в удалении от непосредственного места контакта вещества рецепторами (горчичники).
4. Главное действие – эффект, ради которого применяется лекарство.
5. Побочное действие – все фармакологические эффекты, за исключением главного. Может быть желательными и негативными.

Виды действия лекарственных веществ
6. Прямое действие – действие вещества непосредственно на орган-мишень (сердечные гликозиды действуют прямо на кардиомиоциты).
7. Косвенное действие – опосредованное влияние на ткань или орган (улучшая гемодинамику, сердечные гликозиды косвенно увеличивают диурез).
8. Центральное действие – эффект препарата, реализующийся через ЦНС.
9. Периферическое действие – непосредственное действие вещества на органы и ткани.
10. Селективное действие – действие вещества распространяется на ограниченную группу клеток, отдельный фермент, рецептор.
11. Неселективное действие – действие вещества на большинство клеток и тканей приблизительно одинаково.

Виды действия лекарственных веществ
12. Обратимое действие – действие препарата, развивающееся при обратимом связывании с мишенью. Действие такого вещества можно прекратить путем вытеснения его из связи с рецептором другим соединением.
13. Необратимое действие – возникает при прочном связывании вещества с рецептором.

Нежелательные побочные эффекты лекарств
1. Аллергические реакции – сверхчувствительность иммунной системы при повторном воздействии аллергена на сенсиблизированный организм.
2. Неспецифическое токсическое действие – обусловлено передозировкой препарата, проявляется тошнотой, рвотой и т.п.
3. Специфическое токсическое действие – обусловленное механизмом действия негативное влияние. Например, гастротоксичность ацетилсалициловой кислоты.
4. Генетические:
- идиосинкразия – генетически обусловленная ферментопатия. При дефиците фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы применение сульфаниламидов может вызвать гемолитическую анемию.
- мутагенное действие – развитие генных мутаций или хромосомных аберраций под действием препаратов (противоопухолевые средства)

Нежелательные побочные эффекты лекарств
5. Пренатальные:
- эмбриотоксические – повреждающее воздействие на эмбрион, которое, как правило, приводит у его гибели;
- тератогенное – нарушение дифференцировки тканей плода с 3 по 10 неделю развития;
- фетотоксическое – токсическое действие веществ на плод в период с 12 недели до родов.
6. Канцерогенное действие – вызывающее злокачественное перерождение клетки.

Эффекты лекарственных веществ по Вершинину
Примеры:
Возбуждение – прием мочегонных;
Угнетение - прием снотворных;
Успокоение – жаропонижающие при лихорадке;
Тонизирование – адаптогены при астеническом синдроме;
Паралич – прекращение функции – устранение болевой чувствительности при действии сильных местных анестетиков.

Виды фармакотерапии
1. Этиотропная – направлена на устранение или ослабление причины заболевания (антибиотики);
2. Профилактическая – частный случай этиотропной – проводится для предупреждения заболеваний (прием витаминов, антисептика);
3. Патогенетическая – направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни (гипотензивные, антиаритмические и т.п.);
4. Заместительная – частный случай патогенетической терапии – восполнение естественных биологически активных веществ при их недостаточности (инсулин при сахарном диабете);
5. Симптоматическая – направлена на устранение или уменьшение отдельных симптомов болезни;
6. Паллиативная – терапия, направленная на облегчение страданий больного.

Эффекты повторного применения лекарств
Кумуляция – накопление в организме вещества (материальная) или его эффекта (функциональная). Материальная кумуляция характерна для длительно действующих липофильных препаратов (сердечные гликозиды), может привести к развитию токсических эффектов. Функциональная кумуляция характерна для психотропных средств, в частности этилового спирта.
Сенсибилизация – усиление действия лекарственного вещества при повторном применении из-за повышения чувствительности к нему организма.
Синдром «отмены» - появление негативных последствий для организма, связанных с резкой отменой препарата после его длительного применения. Синдром «отдачи» - резкое восстановление симптомов заболевания, связанное с внезапной отменой длительно назначавшегося препарата.

Эффекты повторного применения лекарств
4. Привыкание (толерантность) – снижение эффективности препарата при длительном приеме. Может быть связано с уменьшением всасывания, увеличением биотрансформации, снижением чувствительности рецепторов к нему. Особые виды привыкания:
- тахифилаксия – быстрое привыкание, формирующееся иногда даже после первого приема препарата;
- десенситизация – снижение эффективности лекарства из-за уменьшения плотности рецепторов, которые возбуждает препарат
5. Зависимость – непреодолимое стремление к приему вещества. При психической зависимости при прекращении приема препарата возникает только эмоциональный дискомфорт; при физической зависимости – помимо психических отклонений развиваются тяжелые соматические нарушения.

Сочетанное применение лекарств
Фармацевтическое взаимодействие:
1. Физико-химическое взаимодействие – приводит к незапланированному изменению агрегатного состояния;
2. Химическое взаимодействие – инактивация лекарственных веществ при их смешивании вне организма или в просвете кишечника.
Фармакологическое взаимодействие:
1. Фармакокинетическое взаимодействие.
2. Фармакодинамическое взаимодействие:
- однонаправленное (синергетическое);
- взаимодействие с целью ослабления эффекта препарата (антагонизм)

Фармакокинетические взаимодействия
1. При всасывании. Одно лекарство может ослаблять всасывание другого. Например, сосудосуживающие препараты замедляют всасывание местных анестетиков и удлиняют их действие.
2. При транспорте. Одни препараты могут способствовать или препятствовать связыванию с белком-носителем других. Сульфаниламиды вытесняют сердечные гликозиды из связи с белками, что приводит к интоксикации.
3. При биотрансформации. Лекарственные вещества могут ускорять (барбитураты) или замедлять (вальпроаты) скорость микросомального окисления других лекарств в печени.
4. При экскреции. Изменение pH мочи лекарствами может приводить к снижению или увеличению выведения других препаратов. Например, введение средств, вызывающих ощелачивание мочи, повышает выведение барбитуратов и салицилатов, что может использоваться при интоксикации этими препаратами.

Фармакодинамические взаимодействия
Синергетические взаимодействия:
1. Сенситизация – когда при совместном приеме нескольких средств усиливается эффект одного из них. Например, применение поляризующей смеси (глюкоза, инсулин, хлорид калия, магнезия) для купирования нарушения сердечного ритма.
2. Аддитивное действие – вид взаимодействия, при котором эффект комбинации препаратов больше, чем эффект отдельных препаратов, но меньше суммы их эффектов. Например, комбинированное применение сальбутамола и теофиллина.
3. Суммация – когда эффект комбинации препаратов равен сумме эффектов отдельных препаратов. Так действуют препараты с одинаковым механизмом действия: комбинация средств для наркоза, противоболевых средств.
4. Потенцирование – когда эффект комбинации препаратов значительно превышает сумму эффектов отдельных препаратов. Например, повышение АД на фоне совместного назначения преднизолона и норадреналина при шоке

Фармакодинамические взаимодействия
Антагонизм лекарственных средств – этот тип взаимодействия используется для лечения отравлений:
1. Прямой антагонизм – результат разнонаправленного действия препаратов на одну и ту же мишень. Например, М-холинолитики конкурируют за рецепторы с М-холиномиметиками.
2. Обратимый антагонизм – когда одно лекарство обратимо вытесняет из с рецептором другое (альдостерон и блокатор альдостероновых рецепторов верошпирон).
3. Необратимый антагонизм – когда после вытеснения из связи с рецептором обратного вытеснения не происходит (М-холинолитики таким образом вытесняют М-холиномиметики).
4. Непрямой (косвенный) – лекарства взаимодействуют с разными типами мишеней, приводя к противоположным физиологическим эффектам. Например, адреналин расширяет зрачки вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки, ацетилхолин суживает зрачки, вызывая сокращение круговой мышцы глаза.