Патогенез врожденных аномалий женской половой системы

НАЧАЛЬНЫЕ СТАДИИ ЭМБРИОГЕНЕЗА
Оплодотворение
Дробление. Серия первых митотических делений. Объем зародыша не увеличивается. В результате образуется бластоциста, или зародышевый пузырек.
Трофобласт — источник развития хориона (1)
Эмбриобласт — источник развития зародыша и остальных внезародышевых органов (2)
Бластоцель — полость пузырька (3)

Гаструляция
Гаструляция приводит к появлению в зародыше трех листков: эктодермы, мезодермы и энтодермы. Далее из этих листков развиваются осевые зачатки органов.
В ходе гаструляции происходит перемещение и дифференцировка клеток.

Формирование комплекса осевых зачатков
Производные мезодермы:
Хорда (3)
Сомиты (4)
Нефрогонотомы, или сегментные ножки (5)
Спланхнотом (6А, 6Б)
Мезенхима (8)
Производные эктодермы:
Нервная трубка (2)
Кожная эктодерма (1)
Производные энтодермы:
Кишечная энтодерма (9)

ЭМБРИОГЕНЕЗ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ
I. К 4-й нед. развития образуются предпочки (пронефрос). Одновременно с предпочками и латеральней от них появляется парный мезонефральный (Вольфов) проток. Еще латеральней формируется парный парамезонефральный (Мюллеров) проток.
II. На 4 нед. развития образуются первичные почки (мезонефрос, Вольфовы тела). Покрывающий их эпителий образует с вентро-медиальной стороны половые валики— зачатки эпителиальной части гонад.
III. Окончательные почки (метанефрос). Начинают функционировать со второй половины эмбрионального периода.

ЭМБРИОГЕНЕЗ ПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ
Развитие половой системы включает две стадии: индифферентную стадию и стадию половой дифференцировки.
Индифферентной стадии происходит закладка структур, которые в последующем будут дифференцироваться в органы мужской или женской половой систем.
Половая дифференцировка начинается на 7-й неделе внутриутробного развития.

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДЕТЕРМИНАЦИЯ ПОЛА
Ген SRY локализован в коротком плече Y-хромосомы, ключевой ген, определяющий дифференцировку индифферентных гонад в тестикулы, кодирует регуляторный фактор TDF (testis determinating factor);
ген SOX9 также определяет развитие тестикул, участвуют в активации антимюллерова гормона (АМГ);
ген SF1 является регулятором транскрипции SOX9 и АМГ, участвует синтезе стероидных гормонов;
ген DAX1 сцеплен с X-мосомой, подавляет развитие семенников;

ЭМБРИОГЕНЕЗ ПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ
Развитие половой системы начинается на 4 неделе эмбриогенеза.
На вентро-медиальной стенке первичных почек целомический эпителий утолщается, формируя половые валики. Половые валики заселяются первичными половыми клетками, или гоноцитами.

ПОЯВЛЕНИЕ И МИГРАЦИЯ ГОНОЦИТОВ
Клетка-предшественница первичных половых клеток (ППК), или гоноцитов, образуется на одной из ранних стадий дробления зиготы.
Потомки этой клетки во попадают в стенку желточного мешка.
Через некоторое время гоноциты возвращаются по кровеносным сосудам в тело эмбриона, мигрируя к первичным почкам, где они внедряются в половые валики .

ЭМБРИОГЕНЕЗ ПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ
Эпителий половых валиков, содержащий гоноциты, врастает в ткань первичной почки, образуя половые тяжи, или половые шнуры.
Половые тяжи превращаются в индифферентную половую железу и отделяются от мезонефроса.
В глубоких отделах гонады половые тяжи редуцируются. По переферии тяжи разделяются прослойками мезенхимы на т.н. яйценосные шары Пфлюгера (состоят из эпителиальных клеток и ППК).
Постепенно яйценосные шары разделяются на примордиальные фолликулы. Эпителиальные клетки дадут начало фолликулярным клеткам, ППК — оогониям.

ЭМБРИОГЕНЕЗ ПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ
Во время индифферентной стадии формируется парамезнефральный (Мюллеров) проток. К 9 нед. развития можно выделить три их области.
краниальные области открываются в первичную полость брюшины, образуя в последующем фимбрии фаллопиевых труб.
горизонтальные области образуют остальную часть маточных труб.
каудальные области сливаются, образуя единую Y-образную структуру — маточно-влагалищный канал.

А— индифферентные гонады; Б— в мужском организме зачатки индифферентных гонад дифференцируются в семенники, парамезонефрические протоки дегенерируют; В — в женском организме зачатки гонад дифференцируются в яичники, мезонефрические протоки дегенерируют.

АНОМАЛИИ РАЗВИТИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
Аномалии развития женских половых органов составляют приблизительно 4 % от всех пороков развития. Часто (10–50 % и более) они сочетаются с пороками развития мочевыделительной системы.
Аномалии матки и влагалища возникают в результате нарушения роста мюллеровых протоков, которое может проявляться неполным слиянием или задержкой развития мюллеровых протоков на различном уровне формирования полового тракта.

АНОМАЛИИ РАЗВИТИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
Пороки развития возникают вследствие длительной активной пролиферации и дифференцировки клеток, сопровождающейся высокой чувствительностью к внутренним и внешним неблагоприятным факторам. Наличие генетической предрасположенности способствует неблагоприятному воздействию повреждающего фактора.
Тератогенные факторы:
Эндогенные (эндокринные заболевания, мутации возраст родителей).
Экзогенные: а) физические (радиационные, механические); б) химические (лекарственные средства, химические вещества в промышленности и быту, гипоксия, неполноценное питание).
Биологические (вирусы, протозойные инфекции, бактерии и грибы).

АНОМАЛИИ РАЗВИТИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
Удвоение матки и влагалища характеризуется изолированным развитием мюллеровых протоков, из которых формируются две матки и два влагалища с наличием с каждого латерального угла матки одной маточной трубы и яичника.
Неполное слияние мюллеровых протоков в более высокой области маточной трубки сопровождается образованием различных вариантов двурогой матки.
Если расщепление выражено слабо при почти полном слиянии рогов матки, образуется седловидная матка.
В результате полного или частичного отсутствия резорбции маточной перегородки, она сохраняется в виде тонкой пластинки или перегородки на широком основании.

АНОМАЛИИ РАЗВИТИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
Однорогая матка формируется, когда хорошо развит один мюллеров проток, а второй находится в резко выраженном рудиментарном состоянии.
В случае, если мюллеровы протоки полностью не соединяются на уровне образования шейки матки и проксимального отдела влагалища или их рост прекращается на ранней стадии развития возникает аплазия влагалища при функционирующей нормальной или рудиментарной матке с наличием атрезии канала или агенезии влагалищной части шейки матки.

ДВУРОГАЯ МАТКА
Матка формируется при слиянии нижней части мюллеровых протоков. Первоначально матка двурогая, затем начинается процесс слияния и последующее формирование просвета канала.
Данная аномалья носит спорадический характер и может возникнуть при воздействии тератогенных факторов (в частности ВПЧ) на 10-14 нед. развития, когда идет слияние мюллеровых протоков.
Недавние исследования предлагают, что носительство ВПЧ (16, 52, 58 типов) приводит к повышению экспресии антиапоптотического белка bcl-2, в результате чего нарушается апоптоз перегородки и слияние мюллеровых протоков. Распространенность генитальной ВПЧ-инфекции среди женщин с нормальной цитологией в мире в среднем составляет порядка 10–12%, притом среди возрастной группы 20–25 лет достигает 46%.

ДВУРОГАЯ МАТКА
Существует теория о роли ранней перфорации стенки мочеполового синуса. Давление в просвете влагалища и мюллеровых каналов падает и исчезает одна из причин, приводящих к апоптозу клеток перегородки между парамезонефральными каналами.
Сближению и рассасыванию медиальных стенок мюллеровых каналов могут помешать аномалии развития соседних органов.
Более позднее сближение мюллеровых каналов друг с другом и врастание между ними мезенхимальных кровеносных сосудов приводит к сохранению клеток медиальных стенок.

СИНДРОМ Рокитанского-Кюстера- Майера-Хаузера (СРКМХ)
СРКМХ характеризуется:
нормальным женским кариотипом (46, ХХ);
нормально функционирующими яичниками;
врожденным отсутствием матки и влагалища или отсутствием матки и верхних 2/3 влагалища;
физиологически развитыми вторичными половыми признаками;
часто сочетается с врождёнными пороками мочевыделительной системы (40%) и скелета.

СИНДРОМ Рокитанского-Кюстера- Майера-Хаузера (СРКМХ)
Большинство случаев СРКМХ являются спорадическими, однако данные о семейных случаях.
Целенаправленное генеалогическое обследование 145 пациенток у 27% опрошенных выявило отягощенную наследственность.

СИНДРОМ Рокитанского-Кюстера- Майера-Хаузера (СРКМХ)
Данная патология возникает в результате нарушения пролиферации клеток мюллеровых тяжей.
Предполагают, что спорадические случаи возникают при воздействии тератогенных факторов. В частности гестоз, наличие у матери ВИЧ, а также прием имуносупрессантов, гормональных препаратов (диэтилстилбэстрола), опиоидов, ретиноевой кислоты.

СИНДРОМ Рокитанского-Кюстера- Майера-Хаузера (СРКМХ)
При исследовании семейных случаев выявлены делеции в регионах 16р11.2 (СРКМХсочетается с аномалиями позвоночника), 17q12 (СРКМХ сочетается с патологией мочевыделительной системы), 22q11.2 (СРКМХ сочетается с аномалиями ССС).
Наиболее часто вариации числа копий встречались в областях 1q21.1, 16р11.2, 17q1,2, 22q11.21 и Xq21.31, в частности, указывая на гены Lhx1, TCF2 и KLHL4 в качестве генов-кандидатов.
Однако при секвенировании гена Lhx1 мутации гена Lhx1 находят лишь у некоторых пациенток с СРКМХ, что говорит в пользу гипотезы о крайней генетической гетерогенности этого синдрома.

СИНДРОМ Рокитанского-Кюстера- Майера-Хаузера (СРКМХ)
До настоящего времени непонятно, благодаря какому механизму (потери смежных генов или наличию единственного ответственного гена) формируется СРКМХ.
В семейных случаях предполагают мутации в генах семейства HOX. Гены семейства HOX играют ключевую роль в развитии репродуктивной системы, почек и скелета. Предполагают, что нарушение их экспрессии приводит к развитию СМРКХ.
Ген HOXA10 ответственен за развитие матки;
ген HOXA11 определяет развитие нижнего сегмента и шейки матки;
ген HOXA13 отвечает за развитие влагалища.

СИНДРОМ Рокитанского-Кюстера- Майера-Хаузера (СРКМХ)
Анализ экспрессии и метилирования генов семейста HOX, проведенный в ткани маточных рудиментов у 6 пациенток с СРКМХ и матках 6 здоровых женщин, показал более 293 разновидностей генов, в том числе HOXA5 и HOXA9, которые экспрессировались в избытке и подлежали процессу метилирования в маточных рудиментах.
Аплазия влагалища может быть полной или частичной при функционирующей нормальной или рудиментарной матке с наличием атрезии канала или агенезии влагалищной части шейки матки

ГИПОПЛАЗИЯ МАТКИ
Гипоплазия матки – недоразвитие матки, характеризующееся уменьшением ее размеров по сравнению с возрастной и физиологической нормой.
Гипергонадотропный гипогонадизм (первичный) обусловлен первичным поражением гонад.
Врожденная форма возникает в результате дисгенезии гонад (с.Шерешевского-Тернера, с.Клайнфельтера, различные формы мозаицизма), при дефектах ферментов, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов, резистентности к гонадотропинам (резистентность к ЛГ, ФСГ).
Приобретенные формы возникают вследствие повреждения или дисфункции гонад (преждевременное истощение яичников, травма, операции, лучевая терапия, химиотерапия, аутоиммунные заболевания, прием токсических препаратов (наркотики, алкоголь и т.д.), прием медикаментов, блокирующих биосинтез половых гормонов, ЗППП).

ГИПОПЛАЗИЯ МАТКИ
Гипогонадотропный гипогонадизм (вторичный) обусловлен нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы, приводящими к снижению секреции гипоталамических и/или гипофизарных гормонов, стимулирующих работу гонад.
Гипогонадотропный гипогонадизм может быть органическим (т.е. формирующимся в результате анатомо-функциональных расстройств гипоталамо-гипофизарной области при различный новообразованиях) или функциональным.
Врожденным (мутации гена рецептора ГнРГ, β-субъединицы ФСГ; генов SF1, DAX1, нарушения в генах рецепторов ЛГ и ФСГ и пр.) или приобретенным (травма, операции, лучевая терапия, химиотерапия, аутоиммунные заболевания, прием больших доз или длительное время опиоидов, половых гормонов, психотропных препаратов и др.).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Онтогенез и врожденные аномалии женских половых органов : учеб.-метод. пособие / Г. И. Герасимович. – Минск : БГМУ, 2010. – 60 с.
Пороки развития женских половых органов /О.Е. Баряева; ГБОУ ВПО ИГМУ Министерства здравоохранения России. – Иркутск: ИГМУ, 2012. – 31 с.
Кузнецов С.Л. К 89 Гистология, цитология и эмбриология: Учебник / С.Л. Кузнецов, Н.Н. Мушкамбаров. — 3-е изд., испр. и доп. — М.: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2016. — 640 с.: ил., табл.
М.В. Бобкова, Е.Е. Ббаранова, Л.В. Адамян. Генетические аспекты формирования аплазии влагалища и матки: история изучения / Проблемы репродукции — 2015. – № 3. – с.10-15.
Д.А.Кругляк, Н.А.Буралкина, М.В.Ипатова, З.К.Батырова, Е.В.Уварова. Аплазия влагалища и матки (синдром Майера–Рокитанского–Кюстнера–Хаузера): этиология, патогенетические аспекты и теории формирования порока (обзор литературы) / Гинекология — 2018. – № 2. – с.64-66.
Пороки развития женских половых органов: учебное пособие для самостоятельной внеаудиторной работы/сост.: С.Ю. Муслимова, И.В. Cахаутдинова, Э.М. Зулкарнеева, Т.П. Кулешова. – Уфа: Изд-во БашНИПИнефть, 2015. - 65 с.
Т.Н. Бебнева, Г.Б. Дикке, И.С. Галкина. Экспрессия генов пролиферации и апоптоза у беременных женщин, инфицированных ВПЧ / Фарматека— 2020. – № 11. – с.48-53.
Гинекология : национальное руководство. Краткое издание / гл. ред. Г. М. Савельева, Г. Т. Сухих, В. Н. Серов, В. Е. Радзинский, И. Б. Манухин. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 1056 с.