Пациенты с атеросклеротическими заболеваниями высокого риска ОНМК

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний* с 2000г. увеличивалась во всем мире, составив 15,2 млн в 2016 году
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death (актуально на 16.04.2020);
Количество умерших (миллионы)
*приведены данные по инфаркту миокарда и инсульту
Более половины смертей в мире (54%) в 2016 году были обусловлены инфарктом миокарда и инсультом

Атеросклероз – системное заболевание с различными клиническими проявлениями
Нарушение мозгового кровообращения
Ишемическая болезнь сердца
Атеросклероз сонных артерий
Атеросклероз артерий нижних конечностей
Adapted from Drouet L, Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):1–6

Риск смерти пациентов с предшествующим ОНМК сохраняется высоким на протяжении длительного периода
Выживаемость больных с ОНМК регистра ЛИС-21
Смертность пациентов с атеротромботическим инсультом в разные периоды после события2
* Период наблюдения в исследовании составил 691 день для всей группы
1. Марцевич С.Ю. и соавт. Регистр острого нарушения мозгового кровообращения ЛИС-2: новые данные по отдаленному наблюдению. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2018;14(2):260-265; 2. Gosse de Jong et al. Stroke subtype and mortality: a follow-up study in 998 patients with a first cerebral infarct. Journal of Clinical Epidemiology 56 (2003) 262–268.

Регистр ЛИС-2: более трети смертей в отдаленный период после ОНМК обусловлены сердечно-сосудистыми причинами
Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Загребельный А.В., Лукина Ю.В., Гинзбург М.Л., Фокина А.В., Даниэльс Е.В., Деев А.Д. Регистр острого нарушения мозгового кровообращения ЛИС-2: новые данные по отдаленному наблюдению. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2018;14(2):260-265. DOI: 10.20996/1819-6446-2018-14-2-260-265

АСК является основой антитромбоцитарной терапии пациентов с некардиоэмболическим инсультом
ОИИ- острый ишемический инсульт
Stroke. 2019;50:e344–e418. DOI: 10.1161/STR.0000000000000211.

Возможности усиления антитромботической терапии у пациентов с ишемическим инсультом без ФП были ограничены
ОИИ- острый ишемический инсульт
Stroke. 2019;50:e344–e418. DOI: 10.1161/STR.0000000000000211.

CAPRIE: частота СС событий у пациентов с недавним инсультом не снижалась при замене АСК на клопидогрел
Анализ подгрупп у пациентов с недавним ИМ (n=6302), недавним инсультом (n=6431) или симптомным ЗПА (n=6452) в исследовании CAPRIE: АСК (325 мг в сутки) vs клопидогрел (75 мг 1 р/д
CAPRIE Steering Committee, Lancet 1996;348:1329–1339

SOCRATES: частота СС событий у пациентов с недавним инсультом/ТИА не снижалась при замене АСК на тикагрелор
SOCRATES: рандомизированное многоцентровое исследование сравнения эффективности и безопасности тикагрелора 90 мг 2 р/д и АСК 100 мг 1 р/д у пациентов с нетяжелым инсультом или ТИА высокого риска
S. Claiborne Johnston et al. Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med 2016;375:35-43.

THALES: тикагрелор в комбинации с АСК снижал риск ишемических событий, но значимо увеличивал риск кровотечений
у пациентов с нетяжелым некардиоэмболическим инсультом
ОР= 0.83 (0.71–0.96)
p= 0.02
ОР= 0.81 (0.69–0.95)
ОР= 3.99 (1.74–9.14)
р=0.001
ОР= 3.66 (1.48–9.02) р=0.005
S. Claiborne Johnston et al. N Engl J Med 2020;383:207-17.DOI: 10.1056/NEJMoa1916870

Усиление антиагрегантной терапии у пациентов с инсультом в разные периоды приводили к противоречивым результатам
АСК
АСК+клопидогрел
*Отношение шансов, анализ за период «на терапии»; #- первичная конечная точка исследования; значимый СС события- ИМ, инсульт, СС смерть
Sandercock PA et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014:CD000029; Wang Y et al. N Engl J Med 2013;369:11-19; S. Claiborne Johnston et.al. N Engl J Med 2018;379:215-25; The SPS3 Investigators. N Engl J Med 2012;367:817-25; Bath PM et al. Lancet 2018; 391: 850–59; S. Claiborne Johnston et al. N Engl J Med 2016;375:35-43; S. Claiborne Johnston et al. N Engl J Med 2020;383:207-17.
Эффективность#
Обзор Cochrain
Безопасность#
CHANCE
Смерть
Инсульт
Симптомное ВЧК
Большое кровотечение
POINT
SPS-3
ИМ/инсульт/ СС смерть
Инсульт
TARDIS
АСК + клопидогрел + дипиридамол
Инсульт/ТИА
Тикагрелор
SOCRATES
ИМ/инсульт/ смерть
АСК + тикагрелор
THALES
Инсульт/смерть
Большое кровотечение

Достаточно ли только антиагрегантной терапии для улучшения прогноза жизни пациентов с СС заболеваниями?
Усиление антиагрегантной терапии не приводило к снижению риска смерти у пациентов с хронической ИБС
Пациенты с атеросклеротическими заболеваниями
1994
АСК
1996
Клопидогрел vs АСК
2006
Клопидогрел + АСК vs АСК
2015
Тикагрелор + АСК vs АСК
Метаанализ* 46 РКИ
CAPRIE
19 185 пациентов
CHARISMA
15 603 пациентов
PEGASUS
21 162 пациентов
с ИМ в анамнезе
27%
17%
8,7%
16%
ИМ, инсульт, СС смерть
Смерть от всех причин
*Анализ исследований вторичной профилактики с применением антитромбоцитарных препаратов
Bhatt DP et al,N Engl J Med 2006:354:1706–1717; Bonaca MP et al, N Engl J Med2015;372:1791–1800; CAPRIE Steering Committee, Lancet1996;348:1329–1339; Antiplatelet Trialists' Collaboration, BMJ 1994;30:81-106

Коагуляция
Активация и агрегация тромбоцитов
Тромбин
PAR-1
PAR-4
Неактивный
тромбоцит
Активированный
тромбоцит
Ингибирующее действие ривароксабана на
фактор Xa1
Ксарелто® и АСК совместно воздействуют на разные компоненты атеротромбоза
Тромб
Низкая доза АСК2
Тромбоксан А2
ЦОГ-1
АСК – ацетилсалициловая кислота
1. Adapted from Angiolillo DJ et al, Eur Heart J 2010;31:17–28. 2. Adapted from Mitchell JRA. Br Med J. 1981;282:590-4. Angiolillo DJ et al, Eur Heart J 2010;31:17–28
Фибрин
Другие неактивные
тромбоциты
Агрегированные
активные тромбоциты

Цель: оценить эффективность и безопасность ривароксабана 5,0 мг 2 раза в день, ривароксабана 2,5 мг 2 раза в день в сочетании с АСК или монотерапии АСК для профилактики ИМ, инсульта или СС смерти у пациентов с ИБС или периферическим атеросклерозом
В исследовании COMPASS изучено влияние двойного пути ингибирования тромбообразования на прогноз пациентов с ИБС/ЗПА
Исследование антитромботических препаратов было завершено примерно за 1 год до запланированного срока по причине регистрации преобладающей эффективности схемы лечения Ксарелто® по 2,5 мг 2 р/день в комбинации с АСК
Ривароксабан 5,0 мг 2 р/д
АСК 100 мг в кишечнорастворимой оболочке 1 р/д
Ривароксабан 2,5 мг 2 р/д плюс
АСК 100 мг в кишечнорастворимой оболочке 1 р/д
Р
1:1:1
N ~ 27 395
Исследуемая выборка:
ИБС (91 %)
ЗПА (27 %)
1. Eikelboom JW et al. New Engl J Med 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1709118;
2. Bosch J et al. Can J Cardiol 2017;33(8):1027–1035
Средний период наблюдения: 23 месяца на момент досрочного завершения исследования
ИБС – ишемическая болезнь сердца; ЗПА – заболевания периферических артерий; АСК – ацетилсалициловая кислота

В исследование COMPASS включался широкий круг пациентов с хронической ИБС и/или ЗПА
ИБС
(ИМ в анамнезе / многососудистое коронарное поражение§ / многососудистая реваскуляризация)
§ Стеноз ≥50% в двух или более коронарных артериях, подтвержденный при инвазивной коронароангиографии или неинвазивных лучевых исследованиях или нагрузочных тестах (например, с физической или фармакологической нагрузкой), указывающих на значительную ишемию в двух или более коронарных бассейнах, или в 1 коронарном бассейне, если, по крайней мере, еще один бассейн был реваскуляризирован.
Bosch J et al, Can J Cardiol 2017;33:1027–1035
Документированный атеросклероз или реваскуляризация в ≥2 сосудистых бассейнах
≥2 дополнительных факторов риска:
статус курильщика;
сахарный диабет;
нарушение функции почек (СКФ < 60 мл/мин);
сердечная недостаточность;
нелакунарный ишемический инсульт ≥ 1 месяца назад.
или
или
ЗПА

В исследование COMPASS не включались пациенты высокого риска кровотечений
‡ должны быть учтены все другие критерии исключения и указания из местной версии инструкции по применению, а также любые другие противопоказания, перечисленные в местной версии справочной информации по ривароксабану или препарату сравнения
Bosch J et al, Can J Cardiol 2017;33:1027–1035
Пациенты с ФП не набирались в исследование

Комбинированная конечная точка безопасности в COMPASS основана на модификации определения ISTH
По запросу регуляторных органов для больших кровотечений было применено модифицированное определение ISTH
Bosch J et al, Can J Cardiol 2017;33:1027–1035

*рСКФ: 30−59 мл/мин;
Eikelboom JW et al, N Engl J Med 2017; 377:1319–1330
В исследовании COMPASS пациенты характеризовались наличием дополнительных факторов риска СС событий

В исследовании COMPASS пациенты получали терапию согласно действующим рекомендациям
БРА- блокаторы рецепторов к ангиотензину
1. Eikelboom JW et al, N Engl J Med 2017; 377:1319–1330;

Добавляя Ксарелто® 2,5 мг 2 р/д к АСК, можно снизить частоту инсульта, инфаркта и СС смерти у пациентов с ИБС и/или ЗПА
Eikelboom JW et al. New Engl J Med 2017;DOI: 10.1056/NEJMoa1709118

Ксарелто® 2,5 мг 2 р/д в комбинации с АСК снижал частоту развития инсульта и СС смерти у пациентов с ИБС/ЗПА
Адаптировано из Eikelboom JW et al. New Engl J Med 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1709118
Частота ишемических событий у пациентов в исследовании COMPASS
p < 0,001
р < 0,001
ЗПА - заболевание периферических артерий, ИБС – ишемическая болезнь сердца, ИМ – инфаркт миокарда, СС – сердечно-сосудистый, АСК – ацетилсалициловая кислота,
* Снижение относительного риска
*24%
*42%
*22%
*14%

Количество пациентов,
перенесших событие, (%)
Ксарелто® 2,5 мг 2 р/д + АСК 100 мг 1 р/д
АСК 100 мг 1 р/д
Суммарный риск значимых событий
p <0,001
* Значимые СС события: СС смерть, инсульт, ИМ; наиболее тяжелые кровотечения: кровотечение со смертельным исходом, внутричерепные кровотечения или кровоизлияния в критический орган
Eikelboom JW et al. New Engl J Med 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1709118;
p<0,001
Количество пациентов,
перенесших событие, (%)
Добавление Ксарелто® к АСК снижало суммарный риск значимых для прогноза событий у пациентов с ИБС/ЗПА

Ксарелто® 2,5 мг 2 р/д + АСК 100 мг 1 р/д
АСК 100 мг 1 р/д
Наиболее тяжелые кровотечения
† нефатальное симптомное ВЧК
Eikelboom JW et al. New Engl J Med 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1709118;
p=ns
p=ns
p=ns
Добавление Ксарелто® к АСК не приводило к повышению частоты наиболее тяжёлых кровотечений у пациентов с ИБС/ЗПА

Добавление Ксарелто® к АСК способствовало снижению риска смерти от всех причин у пациентов с ИБС или ЗПА
p=0.01
* Снижение относительного риска
Eikelboom JW et al. New Engl J Med 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1709118
18%*
Количество событий
Ксарелто® 2,5 мг 2 р/д + АСК 100 мг 1 р/д
АСК 100 мг 1 р/д

ИБС – ишемическая болезнь сердца; ЗПА – заболевание периферических артерий
Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ксарелто® 2,5 мг ЛП-002318
Применение Ксарелто® 2,5 мг 2 р/д в комбинации с АСК у пациентов с ИБС или ЗПА одобрено МЗ РФ
Показание к применению Ксарелто® у пациентов с ИБС или ЗПА
«Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой»
Рекомендуемый режим дозирования для профилактики сосудистых событий у пациентов с ИБС или ЗПА:
1 таблетка препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с суточной дозой ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг;
Продолжительность лечения препаратом Ксарелто® 2,5 мг должна быть долгосрочной при условии, что получаемая польза перевешивает имеющиеся риски
Пациентам, которым диагностировали ИБС или ЗПА, лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75-100 мг один раз в день может быть начато в любое время

Антитромботическая терапия в первичной и вторичной профилактике инсульта

До четверти всех ишемических инсультов обусловлено атеросклеротическим поражением крупных артерий
Ишемический инсульт
~90% от всех инсультов2 = 13,5 миллионов человек в год*
~25% атеросклероти-ческий стеноз крупной артерии3
= 3 375 000 человек*
~5% необычные, например, при диссекции, артериите3
= 675 000 человек*
~25% ишемический неизвестного происхождения (ESUS)3
= 3 375 000 во всем мире*
~25% лакунарный инсульт (поражение мелких артерий)3
= 3 375 000 человек*
~20% кардиоэмболический инсульт3
= 2 700 000 человек*
*Рассчитано на основании глобального бремени инсульта исходя из процентного соотношения
ESUS - Embolic Stroke of Undetermined Source
1. WHO. The atlas of heart disease and stroke [Last accessed on 30 Jul 2020]. Available from: http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf; 2. Andersen KK et al, Stroke 2009;40:2068–2072; Adapted from Hart RG et al, Lancet Neurol 2014;13:429–438
Глобальное бремя инсульта
≈15 миллионов человек в год:
~ 5 миллионов умирают, и еще 5 миллионов навсегда остаются инвалидами1

В исследование COMPASS включались пациенты с поражением различных сосудистых бассейнов, в том числе сонных артерий
ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс;
ЗПА – заболевания периферических артерий
Anand SS et al. Lancet 2017;doi:10.1016/S0140-6736(17)32409-1;
Connolly SJ et al. Lancet 2018;391:205–218;

Атеросклероз сонных артерий – одна из ведущих причин развития инсульта1,2
До 43% случаев церебральной эмболии обусловлены наличием бляшек в сонных артериях3,4
Смертность больных может достигать 35% в течение первых дней после ишемического инсульта*5
* У пациентов с ≥10 баллов по шкале PREMISE
1. Aichner FT et al, Eur J Neurol 2009;16:902–908: 2. Pinto A et al., Semin Vasc Med. 2004 Aug;4(3):287-303.;3. Grau AJ et al, Stroke 2001;32:2559–2566; 4. Meyer et al, ECHOCARDIOGRAPHY, Volume 13,September 1996, 5. Gattringer et al., Stroke. 2019;50:349-356.
35%
43%
Церебральные эмболии

Частота СС событий у пациентов с асимптомным поражением* сонных артерий за 1 год
У пациентов с асимптомным стенозом сонной артерии отмечается высокая частота СС событий
Aichner FT et al, Eur J Neurol 2009;16:902–908
*Стеноз ≥ 70%
Все приведенные различия статистически значимы
ТИА – транзиторная ишемическая атака; СС – сердечно-сосудистая

Пациенты с ишемическим событием в анамнезе нуждаются в дополнительной защите от необратимых СС осложнений
Регистр REACH: анализ частоты значимых СС событий за 4 года, 45 227 пациентов
1
2
3
4
6
12
18
0
Суммарная частота СС смерти, ИМ и инсульта (%)
Bhatt et al, JAMA 2010;304:1350–1357
Частота значимых СС событий у пациентов с предшествующим ишемическим событием за 4 года: 18.3%
0
Годы

Тяжесть ишемического инсульта, ассоциированного с атеросклерозом, сопоставима с тяжестью кардиоэмболического
Пациентов (%)
Ишемические инсульты в зависимости от этиологии
ФП – фибрилляция предсердий; м Рэнкин – модифицированная шкала Рэнкина
Grau AJ et al, Stroke 2001;32:2559–2566

Добавляя Ксарелто® к АСК можно снизить риск ишемического инсульта на 49% у пациентов с ИБС и/или ЗПА
Sharma et al., Circulation. 2019;139:1134–1145.
0
0,005
0,010
0,015
0,020
0,025
0,030
0
6
12
18
24
30
36
АСК
Ксарелто® 2,5 мг 2 р/д+ АСК
Месяцы
Кумулятивный риск развития ишемического инсульта
ОР 0,51
(95% ДИ, 0,38–0,69)
*49%
АСК – ацетилсалициловая кислота, ОР – отношение рисков, ДИ – доверительный интервал
* Снижение относительного риска

Геморрагическая трансформация (ГТ) ассоциируется с плохими функциональными исходами
ГТ встречается примерно у 10-15% пациентов с ишемическим инсультом
Риск геморрагической трансформации на фоне комбинированной терапии у пациентов с ишемическим инсультом был ниже на 65%
van Kranendonk KR, et al. J NeuroIntervent Surg 2019;11:464–468; Stone, J.A. et al. Curr Treat Options Neurol 19, 1 (2017).
Частота событий, %/год
ОР 0.35 (0.13–0.99) p = 0.04
65%

На фоне терапии Ксарелто® + АСК отмечалось снижение частоты ишемического/неуточненного инсультов различной степени тяжести
Sharma et al., Circulation. 2019;139:1134–1145,
АСК – ацетилсалициловая кислота; ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал;
Годовой показатель инвалидности и смертности, ассоциированных с инсультом (Рэнкин 3–6), был ниже в группе ривароксабан + АСК (0,2%/год) по сравнению с группой монотерпии АСК (0,3%/год) на 42%
(ОР, 0.58; 95% ДИ, 0.37–0.89; P=0.01)

Риск геморрагических инсультов оставался на низком уровне и не различался между группами
АСК – ацетилсалициловая кислота, ОР – отношение рисков, ДИ – доверительный интервал
* Снижение относительного риска
Sharma et al., Circulation. 2019;139:1134–1145.

Sharma et al., Circulation. 2019;139:1134–1145,
Частота повторных инсультов
*67%
СС – сердечно-сосудистая; АСК – ацетилсалициловая кислота; ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал
*Снижение относительного риска;
В исследовании COMPASS наблюдалось 1032 пациента с ишемическим инсультом в анамнезе
Возможно ли улучшить прогноз пациента с ишемическим инсультом в анамнезе?
Добавляя Ксарелто® к АСК можно снизить риск развития повторного инсульта на 67%
АСК
Ксарелто® 2.5 мг 2 раза в день + АСК

Добавляя Ксарелто к АСК можно снизить риск СС событий у пациентов с инсультом в анамнезе
0.57
(0.34–0.96)
Р=0.04
Частота событий, %/год
Показатели безопасности значимо не отличались от результатов всей популяции, р для взаимодействия 0,19
р для взаимодействия 0.42
Sharma et al., Circulation. 2019;139:1134–1145,

Добавляя ривароксабан 2,5 мг 2 р/сут к АСК можно снизить риски как первичных, так и повторных инсультов
Схема двойного пути ингибирования тромбообразования в сравнении с монотерапией АСК продемонстрировала:
Статистически значимое снижение суммарного риска инсульта, СС смерти и ИМ на 24%.
Снижение рисков развития инсульта на 42%.
Снижение рисков повторного инсульта на 67%.
Ожидаемое повышение частоты больших кровотечений в сравнении с монотерапией АСК (ОР 1,70; 95% ДИ 1,40—2,05) без увеличения частоты фатальных и внутричерепных кровотечений.
Eikelboom JW et al. New Engl J Med 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1709118
ЗПА - заболевание периферических артерий, ИБС – ишемическая болезнь сердца АСК – ацетилсалициловая кислота,
ИМ – инфаркт миокарда, СС – сердечно-сосудистый

Алгоритм выбора пациента для усиления антитромботической терапии с использованием Ксарелто® 2,5 мг 2 р/д
Пациент перенес некардиоэмболический инсульт > 1 мес назад?
Да
Нет
У пациента имеется установленный диагноз хронического атеросклеротического заболевания?
Нет
Да
Нет
У пациента отсутствует высокий риск геморрагических событий или другие противопоказания*?
Геморрагический или лакунарный инсульт в анамнезе
Недавнее ЖКК или анемия на фоне возможного ЖКК, другая патология ЖКТ с повышенным геморрагическим риском
Печеночная недостаточность с коагулопатией#, геморрагический диатез
ХБП, требующая диализной терапии или СКФ <15 мл/мин/1,73 м2
Другие показания к применению антикоагулянтов (ФП, механические клапаны, лечение и профилактика венозных тромбозов / ТЭЛА);
* Полный список противопоказаний в инструкции по применению Ксарелто® 2,5 мг.
Bosch J et al . Can J Cardiol 2017;33(8):1027 1035; Sharma et al., Circulation. 2019;139:1134–1145; Клинические рекомендации «Стабильная ишемическая болезнь сердца» 2020
Ксарелто® 2,5 мг 2 р/д + АСК 100 мг 1 р/д
Да
#цирроз печени и нарушения функции печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью
Имеется ли у пациента высокий риск ишемических событий?
как минимум один из следующих факторов:
Да
Нет