Рандомизированное клиническое исследование ФРИДА. Слайды для врачей отделения нарушения мозгового кровообращения

ФРИДА vs NINDS и ECASSIII
N Engl J Med. 1995 Dec 14;333(24):1581-7.
N Engl J Med. 2008 Sep 25;359(13):1317-29.

Масштаб исследования ФРИДА
Человек приняли участие в РКИ (по 168 пациентов в каждой группе Актилизе и Фортелизин)
336
Городов РФ
18
Года (период проведения с 18 марта 2017 по 23 марта 2019)
2
Врачей исследователей принимало участие
137
СФО Барнаул, Иркутск
УФО Екатеринбург, Челябинск
ПФО Нижний Новгород, Оренбург, Самара, Ульяновск
ЦФО Белгород, Воронеж, Калуга, Курск, Рязань, Тверь
ЮФО Волгоград, Краснодар, Симферополь
СЗФО Санкт Петербург

Дизайн исследования ФРИДA
Количество пациентов - 336 человек (по 168 человек в каждую группу Актилизе и Фортелизин).
Метод рандомизации - методом «конвертов», «блочная» рандомизация.
Исследователь не имел доступа к рандомизационной последовательности и выбирал конверт в соответствии с последовательностью включения пациента в исследование от наименьшего.
Рандомизация и «заслепление»
Критерии включения пациентов
Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше, после 80 лет с осторожностью*.
Верифицированный диагноз ишемического инсульта*.
Продолжительность симптомов ишемического инсульта не более 4,5 ч до начала проведения тромболитической терапии.
Наличие подписанного и датированного информированного согласия пациента на участие в исследовании.
Согласие пациента на использование надежных методов контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 недель после.
Первичная конечная точка эффективности – хорошее функциональное восстановление на 90-й день (МШР 0-1 балл).
Вторичная комбинированная конечная точка эффективности на 90-й день – МШР (0-1 балл) + индекс NIHSS (0-1 балл) + индекс Бартель (95 баллов и выше).
Дополнительный критерий эффективности – балл NIHSS через 24 ч и через 90 дней.
Критерии оценки эффективности
Смертность от всех причин на 90-й день.
Геморрагическая трансформация (все случаи).
Симптомная геморрагическая трансформация («Геморрагическая трансформация очага поражения головного мозга является симптомной, если ее развитие приводит к увеличению суммарной оценки по шкале инсульта NIH на 4 балла и более от исходного или наименьшего уровня в первые 7 дней, либо любое кровоизлияние, закончившееся смертельным исходом (критерии исследования ECASS III)»*).
Количество СНЯ и НЯ по органам и системам.
Критерии оценки безопасности:
* Н.А. Шамалов, Л.В. Стаховская
Клинический Протокол «Тромболитическая терапия ишемического инсульта», 2017 год
Фортелизин® в Рандомизированном ИсслеДовании vs Актилизе
ClinicalTrials.gov NCT 03151993
Single Bolus Recombinant Nonimmunogenic Staphylokinase (Fortelyzin)
and Bolus Infusion Alteplase in Patients With Acute Ischemic Stroke
FRIDA Stroke

Рандомизация в РКИ ФРИДА
168 пациентов
включено в группу
препарата Фортелизин
по намерению лечить («intention-to-treat»)
168 пациентов
включено в группу
препарата Фортелизин
по Протоколу
(«per-protocol»)
168 пациентов
включено в группу
препарата Актилизе
по Протоколу
(«per-protocol»)
Дата включения первого пациента - 18.03.2017
Дата включения последнего пациента - 23.03.2019

Способ введения препаратов и доза
Препарат исследования - Фортелизин®
Дозировка и введение:
10 мг - 2 флакона, внутривенно в виде однократного болюса (в течение 5-10 cекунд), вне зависимости от массы тела.
Препарат сравнения – Актилизе®
Дозировка и введение:
рассчитывается в зависимости от массы тела, максимальная доза не должна превышать 90 мг. 10% дозы – струйно в течение 1 минуты. 90% дозы – в/в инфузионно – в течение 60 минут (при помощи шприцевого дозатора/инфузомата)

Характеристика пациентов в группах
(группы были сопоставимы)

Характеристика пациентов по сопутствующим заболеваниям и по подтипу ишемического инсульта по классификации TOAST (Adams H.P. et al 1993)

На каких критериях построены рекомендации ESO?
Функциональный результат включая смерть по модифицированной шкале Рэнкина mRS
Функциональный результат в рекомендациях ESO имеет наивысший приоритет и рассматривается первым, за ним следует sICH и смерть
8,3
Симптоматические
внутричерепные кровотечения sICH
7,6
Смерть
7,4
Качество жизни
Реканализация по данным визуализации
Большие кровотечения
Неврологический результат (например, оценка NIHSS)
Окончательный размер инфаркта по данным визуализации
6,2
5,9
5,7
5,5
4,7
Баллы приоритета
Критерий

Функциональный результат в РКИ ФРИДА
Фортелизин в исследовании Фрида показал высокую эффективность, через три месяца хорошая функциональная активность была достигнута у 68,5% пациентов (модифицированная шкала Рэнкин на 90-й день mRS – 0-2 балла)
В группе Фортелизина отличный функциональный исход
был у 50% пациентов (mRS 0-1 бал на 90-й день)
Наивысший приоритет ESO

Критерии безопасности
в РКИ ФРИДА
P = 0.32
P = 0.09
P = 1.0
P = 0.17
*по критериям исследования ECASS III
Фортелизин показал низкую летальность на 90-й день -10,1% и низкий риск симптомной геморрагической трансформации sICH – 3,0% , что говорит о высокой безопасности препарата
В группе Фортелизина была достигнута низкая летальность – 10,1%
и очень низкий риск симптомных геморрагических трансформаций – 3%
Наивысший приоритет ESO

Количество СНЯ и пациентов с СНЯ в группах исследования
P = 0.04
P = 0.32
P = 0.18
P = 0.62
В СНЯ входило:
(летальный исход от всех причин, отек головного мозга с дислокацией, СГТ, оперативное вмешательство, ТЭЛА, нейрохирургическое вмешательство, острый инфаркт миокарда, язвенная болезнь желудка, повторный ишемический инсульт, кардиомиопатия Такацубо)

Точки эффективности ТЛТ в группах исследования
P = 0.1
P = 0.49
P = 0.66
P = 0.3
P = 0.91
P = 0.28
Фортелизин в исследовании ФРИДА продемонстрировал высокие показатели эффективности, которые превосходят данные многих других рандомизированных исследований по тромболитической терапии ишемического инсульта

Эффективность и безопасность
в зависимости от локализации ишемического инсульта
Эффективность Фортелизина была продемонстрирована во всех сосудистых бассейнах. Отличный функциональный исход в ВББ в группе Фортелизина был у 57,1% пациентов (mRS 0-1 балл)

Эффективность и безопасность в зависимости от подтипа ишемического инсульта по классификации TOAST
Эффективность Фортелизина была продемонстрирована при всех подтипах ишемического инсульта по классификации ТОАST.

Эффективность и безопасность
в зависимости от массы тела
Фортелизин в фиксированной дозировке 10 мг продемонстрировал равнозначную эффективность у пациентов с различной массой тела, в группе актилизе, которая дозируется по массе тела, такой равномерности в эффективности не наблюдается.

Выводы клинического исследования ФРИДА
Препарат Фортелизин является эффективным и подтверждает гипотезу «не меньшей эффективности» («non-inferiority») по сравнению с препаратом Актилизе.
Препарат Фортелизин является безопасным по количеству смертельных исходов (к 90 дню) от всех причин – 10,1% и симптомной геморрагической трансформации – 3%.
Применение препарата Фортелизин не требует взвешивания, подключение инфузомата и вводится однократным болюсом в течении 10 сек в дозе 10 мг вне зависимости от массы тела.

Выдержки из инструкции по медицинскому применению Актилизе и Фортелизин
В инструкции по применению к Фортелизину, который выпущен до ноября 2020 года вложена инструкция по применению без показания инсульт, чтобы получить актуальную инструкцию необходимо скачать её сайта министерства здравоохранения по ссылке: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5b411257-5889-4964-8910-0db06f956983&t=
Электронный образ 6 Изм. № 0, ЛП-001941, 2020
Или запросить её у Вашего менеджера или сотрудника Супрагена.