Раздел фармакологии фармакодинамика

Фармакодинамика (от греч. pharmakon — лекарство, dynamikos — сила) - раздел фармакологии, изучающий совокупность эффектов, вызываемых ЛС, и механизмы их действия.
Что лекарство делает с организмом?

Особенности действия ЛС
на организм.
Попадая в организм, ЛС взаимодействует с клеточными или субклеточными структурами → в клетках изменяются биохимические и/или биофизические процессы → изменение их функционального состояния (первичная фармакологическая реакция, или первичный фармакологический ответ).

Изменение функционального состояния клеток органа-мишени под влиянием ЛС → изменение функции либо этого органа, либо функциональной системы организма, в состав которой входит этот орган-мишень → изменение состояния всего организма.

b2-адреномиметики для купирования приступа БА:
Стимуляция b2-а/р бронхов → ↑цАМФ и расслабление кл. (1 этап на уровне клеток-мишеней) → ↓тонус бронхов → ↑Ø бронхов, улучшение функционального сост. легких (2 этап на уровне органа-мишени) → норм. газообмена → ↓СО2 в крови → ↓ акт. ДЦ ЦНС → ↓одышки (3 этап — на уровне функциональной системы) → норм. доставки кислорода к орг. и тк. → ↓системной гипоксии → восстановление функц. активности организма (4 этап — на уровне организма).

Виды воздействия ЛС на клетки-мишени:
1) возбуждающее — стимулирующее физиологическую активность кл. (н.: добутамин);
2) тормозящее — угнетающее функциональную активность кл. (н.: циметидин);
3) регулирующее — оптимизирующее, нормализующее функциональную активность кл. (н.: милдронат);
4) замещающее —- аналогичное таковому, которое должно оказывать эндогенное биологически активное в-во, образование которого в организме нарушено (н.: инсулином).

Реакция организма на препарат может быть системной (генерализованной, неспецифической), н.: пропранолол;
или реализоваться на уровне отдельных органов и тканей организма, т.е. ЛС будет оказывать избирательное органоспецифическое действие, н.: фуросемид.

ЛС может оказывать на организм как местное, так и резорбтивное действие
Резорбтивное действие ЛС на эффекторный орган (орган-мишень) может быть прямым или опосредованным.
Вариант опосредованного действия ЛС - рефлекторное действие, которое реализуется путем его взаимодействия с окончаниями чувствительных нервов.

Действие ЛС на организм может быть обратимым (лидокаин) или необратимым (бактерицидные антибиотики).
Некоторые ЛС могут реализовать свое действие на организм путем инициации химических реакций (антациды).
СаСО3 + 2HCI → CaCI2 + Н2О + ↑СО2.
Al(OH)3 + 3HCI → АlСlз + ЗН20.

Основные механизмы действия ЛС.
- прямое химическое взаимодействие;
- физико-химическое взаимодействие на мембране клетки;
- действие на специализированные ферменты;
- действие на регуляторные гены;
- действие на специфические рецепторы.

Прямое химическое взаимодействие ЛС может реализоваться вне кл. (в просвете желудка или кишечника). ЛС вступает в прямую химическую реакцию с молекулами и/или ионами, образующимися в организме (антациды).

Физ.-хим. взаимодействие ЛС на мембране кл.
Взаимодействие со специальными потенциалзависимыми трансмембранными ионными каналами на кл. мембр. и изменение их функциональной активности.

Действие ЛС на специализированные ферменты.
ЛС, повышающие активность клеточных ферментов, называют индукторами ферментов.
ЛС, угнетающие активность специализированных ферментов, называют ингибиторами ферментов.

Действие ЛС на рецепторы.
Рецептор (от лат. recipio — брать, принимать)
высокоспециализированное образование, способное воспринимать, трансформировать и передавать энергию внешнего сигнала в нервную систему.
К сенсорным рецепторам (R) относятся R органов слуха, зрения, и т.д. (экстерорецепторы).
R внутри органов - интерорецепторы.

R, взаимодействуя с которыми, ЛС изменяет функциональное состояние клетки-мишени, называют специфическими.
Связывась с неспецифическими R, ЛС не оказывают биологического эффекта, а сами становятся биологически
неактивными.

ЛС могут взаимодействовать с прилежащим к R участком кл. мембраны – аллостерическое воздействие → изменение как структуры прилежащей к R мембраны, так и отдельных компонентов самого R → изменение чувствительности R к специфичному для него веществу.
Повышение чувствительности R к биологически активному веществу -сенситизация (сенсибилизация) R.
Понижение чувствительности R - десенситизация R.

Относительно клеточной топографии:
мембранные рецепторы — рецепторы, расположенные на цитоплазматической мембране;
цитозольные рецепторы – рецепторы, расположенные на внутриклеточных образованиях;
ядерные рецепторы — рецепторы, расположенные на мембране ядра клетки.

К I типу R относятся мембранные R, реализующие свои эффекты через сигнальные G-белки:
ЛС подходит к кл. мембране, взаимодействует с R → R активирует сигнальный G-белок на внутр. поверхности мембр. → G-белок изменяет функциональную акт. внутреннего эффекторного элемента → акт. вторичного посредника → запуск каскада биохим. реакций, изменяющих функциональную активность клеток-мишеней.

R II типа - трансмембранный белок. Сам R состоит из двух одинаковых мономеров. Мономер состоит из двух субъединиц. а-субъединица выступает над наружной поверхностью мембраны и отвечает за связывание R с ЛС, а b-субъединица погружена в цитоплазму клетки.
ЛС + а-субъединица R → R переходит в активное состояние (два мономера объединяются) → стимуляция ферментативной акт. b-субъединицы R.
Трансмембранные ферменты:
тирозинкиназа (инсулиновые R)
или гуанилатциклаза.

R III типа - R, которые под влиянием нейромедиаторов обеспечивают прохождение соотв. ионов через кл. мембрану, что приводит к изменению ее электрического заряда.
По структуре R III типа - канал, пронизывающий липидный бислой кл. мембраны, образованный несколькими полипиптедными единицами.

R IV типа - внутриклеточные и ядерные R. ЛС, взаимодействующие с этим типом R, представляют собой липофильные соединения, поэтому легко проникают через кл. мембрану и достигают специфичных для них внутриклеточных R.

Внутриклеточный R для гормонов - полипептид, состоящий из нескольких функциональных единиц.
К R подходит гормон → специализированный белок отходит от активного центра R → комплекс «R —гормон» проникает в ядро кл., где связывается с элементами на ДНК → запуск транскрипции гена → иРНК покидает ядро кл. и перемещается к рибосомам.

Эндогенные в-ва, взаимодействующие со специфичными для них R:
- нейромедиаторы (ацетилхолин, норадреналин, серотонин и др.),
- гормоны,
- биологически активные вещества тканевого происхождения — аутокоиды (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и др.).
Их объединяют под термином «лиганды» (от лат. ligo — связывать).
Название R получают по названию специфичных для них лигандов (н.: R для нейромедиатора дофамина - дофаминовые, гормона инсулина — инсулиновые и т.д.).

Сродство эндогенных нейромедиаторов или ЛС к R характеризуют термином «аффинность», а быстроту и прочность их связывания с R – «аффинитет».
Способность ЛС при взаимодействии с R приводить к какому-либо изменению в деятельности органов или тканей организма – внутренняя активность ЛС.

ЛС, обладающие внутренней активностью и аффинитетом к R, являются агонистами (стимуляторами рецепторов, миметиками), т.е. действуют подобно эндогенным биологически активным веществам (н.: фенилэфрин является агонистом а-адренорецепторов).
ЛС, обладающие аффинитетом к R, но препятствующие взаимодействию с рецептором экзогенных и эндогенных агонистов, называют антагонистами (блокаторами рецепторов, литиками) (н.: атропин - М-холиноблокатор).

Агонисты могут оказывать на R как прямое, так и непрямое, т.е. опосредованное действие (н.: морфин реализует свои эффекты путем непосредственной стимуляции опиоидных R, а эфедрин реализует свои эффекты путем непрямого возбуждения а- и b-адренорецепторов).

Антагонисты так же могут реализовывать свои фармакологические эффекты прямо или опосредованно, блокируя соответствующие R (н.: ранитидин непосредственно взаимодействует с Н2-гистаминовыми рецепторами желудка, а резерпин выбрасывает НА из пресинаптических окончаний, параллельно блокируя синтез нового НА).

Некоторые ЛС сочетают свойства агонистов и антагонистов, т.е. в определенных условиях возбуждают или блокируют одни и те же R.
Если в фарм. эффекте ЛС преобладает стимул. компонент - препарат является частичным, или парциальным, агонистом.
Механизм действия: ЛС фиксируются на R. Однако в связи с особ. своей структуры вызывают не полный, а лишь частичный стимул. ответ. Одновременно они препятствуют взаимодействию с этим R других ЛС и/или соотв. нейромедиатора.
Если в фарм. эффекте ЛС преобладает блокирующее действие - препарат является антагонистом с собственной или внутренней активностью (н.: ацебуталол).

ЛС могут обладать специфическим и неспецифическим действием.
К ЛС, обладающим неспецифическим действием, относятся препараты, имеющие широкий спектр фарм. активности и различные точки приложения эффектов (н.: витамины, антиоксиданты, адаптогены).
К ЛС, обладающим специфическим действием, относятся препараты, характ. свойствами агонистов или антагонистов соответствующих R.
Специфическое действие ЛС может быть селективным или избирательным и неселективным или неизбирательным.
Селективность ЛС определяется тем, влияет ли оно на все подвиды каких-либо R или на определенный их подвид.

Гиперчувствительность – повышенная реакция больного на обычную дозу препарата.
Гиперреактивность – обычная реакция больного при необычно низкой дозе лекарства.
Гипореактивность – обычный эффект препарата при приеме очень больших доз.
Синдром развития толерантности к препарату – привыкание больного к принимаемому ЛС.
При длительном применении препарата происходит снижение его эффективности и возникает необходимость постоянного увеличения дозы.

Тахифилаксия – очень быстрое развитие толерантности.
Рефрактерность – исходная нечувствительность пациента к препарату. Относительная рефрактерность может быть вызвана применением недостаточной дозы, одновременным назначением преп., обладающих антагонистическим д-ем, или ЛС с низкой биодоступностью.
Истинная рефрактерность - абсолютная неэффективность преп. на фоне высокой терапевт. конц. препарата в крови.

Взаимодействие ЛС.
- одновременное применение двух и более препаратов дает эффект, который отличается от эффекта каждого из них в отдельности.
Антагонизм – уменьшение или полное устранение д-ия одного из препаратов;
Синергизм – усиление эффекта комбинации лекарств при однонаправленном действии;

Результатами однонаправленного д-ия могут быть:
Суммация – комбинация двух ЛС дает эффект, равный простой сумме эффектов каждого из них;
Потенцирование – более выраженный эффект комбинации ЛС, чем простая сумма эффектов каждого из них;
Аддитивное действие – эффект меньше суммы, но больше, чем эффект каждого из них.

Классификация взаимодействий ЛС.
1. Фармацевтическое взаимодействие.
Реализуется при непосредственном взаимодействии молекул ЛВ. Может быть экстракорпоральным (абактал в физ.р-ре) и интракорпоральным (активированный уголь для лечения отравлений).

2. Фармакокинетическое взаимодействие.
- взаимодействия ЛС друг с другом при всасывании, транспорте, в процессе биотрансформации и выведения.
При всасывании имеет значение скорость и полнота всасывания.
Изменяется под влиянием др. преп., если они:
- взаимодействуют с ним химически;
- изменяют рН сод. желудка и кишечника;
- влияют на время прохождения сод. по ЖКТ;
- влияют на микрофлору ЖКТ.

Взаимодействия на этапе распределения.
Влияние оказывает величина кровотока, которая зависит от сердечного выброса и тонуса кровеносных сосудов.
Взаимодействия в процессе связ. с белками плазмы крови и тканями.
Способность в-ва вытеснять др. преп. из комплексов с белком ув. по мере возрастания его конц. и сродства к альбуминам.

Взаимодействия на этапе биотрансформации.
Многие препараты ускоряют синтез и повышают акт. ферментов, катализирующих превращения др. ЛВ. В результате индукции ферментов уменьшается Т1/2 препарата.
Некоторые ЛС подавляют синтез и активность ферментов, участвующих в метаболизме других ЛС.

Взаимодействия на этапе выведения.
Многие ЛВ являются слабыми электролитами, а их растворимость зависит от степени ионизации. На степень ионизации в-ва большое влияние оказывает кислотность р-ра. Изменения рН, вызываемые другими препаратами, могут существенно изменить выведение ЛВ с мочой.

3. Фармакодинамические взаимодействия.
- взаимодействия ЛВ друг с другом на уровне R и других механизмов д-ия, которые не приводят к изменению их биодоступности.
Конкуренция за рецепторы (агонисты, антагонисты).
Взаимодействие эффектов лекарств.
Взаимодействия ЛС, имеющих разные механизмы д-ия, могут изменять выраженность клинического эффекта.

Принципы дозирования ЛС.
Доза (от греч. dosis — порция, доза) — кол-во биологически активного вещества, введенного в организм, выраженное в ед. массы, объема или условных ед.
Доза таблетированных, капсулированных, порошкообразных ЛС выражается в ед. массы — граммах, миллиграммах, микрограммах.

Некоторые растворы, настойки, жидкие экстракты, отвары, новогаленовые препараты для приема per os дозируются в объемных ед.
1 капля водного раствора = 0,05 мл,
чайная ложка = 5 мл,
десертная = 7 мл,
столовая = 15 мл раствора.
Некоторые ЛС дозируют в условных ед., н.: единицах действия (ЕД) или международных единицах (ME).

Выделяют пороговые, терапевтические, токсические, смертельные дозы.
Терапевтическая доза (от лат. therapeutica — лечебная) — доза ЛС, вызывающая определенный терапевтический эффект.
Терапевтическую дозу подразделяют на пороговую, среднюю и максимальную дозы.
Пороговая терапевтическая доза (доза минимально действующая, ЕД5) — наименьшая доза, вызывающая определенный терапевтический эффект.

Средняя терапевтическая доза (ЕД50) — доза ЛС, оказывающая желательный терапевтический эффект у большинства больных.
Максимальная терапевтическая доза (ЕД9о) — доза ЛС, не достигающая минимальной токсической дозы, и условно принимается за наибольшую допустимую дозу, разрешенную к применению в медицинской практике.

Разовая доза — количество ЛС, назначаемое на один прием.
Высшая разовая доза — разовая доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую.
Суточная доза — количество ЛС, назначаемое на прием в течение суток.
Высшая суточная доза — cyточная доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую.

Курсовая доза — количество ЛС, назначаемое на весь курс лечения.
Высшая курсовая доза —курсовая доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую.
Поддерживающая доза — количество ЛС, необходимое дли поддержания какого-либо терапевтического эффекта.

Профилактическая доза — количество ЛС, необходимое для профилактики какого-либо заболевания.
Ударная доза (син.: болюс) — высшая разовая или близкая к ней доза, которую назначают больному для того, чтобы создать макс. концентрацию препарата в плазме крови в целях получения макс. действия.

Диапазон доз от пороговой до макс. терапевтической называется широтой специфического терапевтического действия, или терапевтической широтой.
Чем больше терапевтическая широта ЛС, тем более безопасным является его клиническое применение и тем проще подбирать индивидуальную дозу для каждого конкретного больного.

Отношение максимальной терапевтической дозы к пороговой - индекс специфического терапевтического действия.
Чем больше терапевтический индекс (ТИ) препарата, тем безопаснее его клиническое применение.
ТИ - отношение среднелетальной дозы препарата к среднетерапевтической.
ТИ определяет безопасность ЛС, и чем он выше, тем большую терапевтическую широту имеет препарат.

Токсическая доза — доза ЛС, вызывающая в организме патологические изменения, не приводящие к летальному исходу. Токсическая доза подразделяется на минимальную, среднюю и максимальную.
Смертельная доза (греч. — d. letalis — летальная доза) — доза ЛС, вызывающая смертельный исход.
Смертельная доза подразделяется на минимальную (LD5 — вызывающую гибель 5 % животных), среднюю (LD5o — вызывающую гибель 50 % животных) и абсолютную (LD100 — вызывающую гибель 100% животных).

При дифференцированном подборе дозы препарата следует учитывать:
Назначение ЛС женщинам: массу тела и гормональный фон, наличие беременности. Метаболизм ЛС в печени у женщин происходит медленнее, чем у мужчин. Женщины сильнее реагируют на психотропные, гормональные и сердечно-сосудистые ЛС.

Назначение ЛС лицам пожилого и старческого возраста:
процессы всасывания, распределения, выведения их значительно замедлены.
Поэтому, как правило, фармакотерапию этой категории пациентов начинают с назначения ЛС в дозе 1/3— 1/2 рекомендованной средне-терапевтической;

Подбор адекватной дозы ЛС для детей: используют специальные справочные таблицы, где указывается доза ЛС в зависимости от возраста и массы тела ребенка.

полипрагмазия
«Когда я вижу рецепт, содержащий пропись трех и более лекарств, я думаю: какая темная сила заключена в нем!» И. П. Павлов
«Поменьше лекарств, только то, что совершенно необходимо» Б. Е. Вотчал
Полипрагмазия (poly – много, pragma - действие греч.) – одновременное назначение множества ЛС или лечебных процедур.

Полипрагмазия встречается у 56% больных моложе 65 лет и у 73% лиц более старшего возраста.
Риск побочных эффектов и смертельных исходов от лекарственной перегрузки у пожилых людей в 3-7 раз выше, чем в молодом возрасте.

Небезобидны (в плане риска лекарственных взаимодействий) так же биологически активные добавки и травы.

Полипрагмазия или назначение более 5 препаратов – может быть обоснованной (н.: в отделении реанимации, у тяжелых больных) и необоснованной (н.: использование более 5 препаратов у больного с варикозной болезнью).