Синдром Вискотта-Олдрича (Wiskott-Aldrich syndrome - WAS)

Синдром Вискотта-Олдрича – первичный иммунодефицит с комбинированным дефицитом клеточного и гуморального иммунитета, который часто проявляется тромбоцитопенией, экземой или рецидивирующей инфекцией.

Эпидемиология
1 : 100 000
Наследственный: Х-сцепленный рецессивный, болеют преимущественно мальчики

https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=WAS
Этиология
Мутации в гене WAS, который кодирует белок WASp
Ген WAS располагается на коротком плече Х-хромосомы (Xp11.23)

Этиология
Мутации в гене WAS
Классический синдром Вискотта-Олдрича (WAS)
Х-сцепленная тромбоцитопения (XLT)
Х-сцепленная врожденная нейтропения (XLN)
снижение экспрессии WASp
отсутствие экспрессии WASp
увеличение экспрессии WASp
(gain-of-function mutation)

WASp
WASp – белок из 502 аминокислот, экспрессирующийся в цитоплазме неэритроидных гемопоэтических предшественников.
Основная функция – участие в полимеризации актина.
http://dx.doi.org/10.13140/RG.2.2.31987.73765

G-actin / F-actin
https://smauk.org.uk/blog/treatments-research/plastin-3-is-a-potential-therapeutic-target-for-sma

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphy.2021.674958/full
https://f1000research.com/articles/4-940
Актиновые структуры
Ламеллоподии – образуют широкие вуалеобразные выступы мембраны, содержащие сеть разветвленных актиновых филаментов
Филоподии и микроворсинки – образуют пальцевидные выступы мембраны, содержащие пучки актиновых филаментов, а также сшивающие актин фасцин и фимбрин (пластин-1).
Стресс-волокна – состоят из актина и миозина, участвуют в адгезии, миграции и морфогенезе клеток.

Полимеризация актина
https://doi.org/10.3390/cells8050434
Rho GTPases суперсемейства Ras – RhoA, Cdc42, Rac1

https://doi.org/10.3390/cells8050434
Полимеризация актина
DIAPH1 (=DRFs) [mDia у мышей] семейства форминов
ROCK
LIMK
кофилин
P
P
акт
инакт
PAK
WASP, N-WASP, WAVE
Arp2/3
акт

Полимеризация актина
«tandem-monomer-binding nucleators, содержащие WH2-повторы»

Модификации

Проявление дефекта WASp
На уровне клеток-предшественников гемопоэза
На уровне Т-лимфоцитов (CD4+, CD8+, T-reg)
На уровне B-лимфоцитов
На уровне NK-клеток
На уровне инвариантных NKT-клеток
На уровне миелоидного ростка
На уровне мегакариоцитов и тромбоцитов

На уровне клеток-предшественников гемопоэза
AGM (aorto-gonad-mesonephros): СКК
уменьшение миграции (но не отсутствие)

2) На уровне Т-лимфоцитов (CD4+, CD8+, T-reg)
WASp участвует в регуляции транскрипции цитокинов посредством транслокации NFAT (nuclear factor of activated T-cells) в ядро ​​и активации факторов транскрипции.
Снижается количество Т-лимфоцитов
Уменьшается количество микроворсинок на Т-лимфоцитах
Нарушение миграции
Нарушение формирования оптимального иммунологического синапса
Снижение экспрессии FASL
https://doi.org/10.1016/S0960-9822(09)00447-3

3) На уровне B-лимфоцитов
В-клеточные злокачественные образования
Ослабление ответа антител
(особенно на полисахаридные антигены)
Снижается количество В-лимфоцитов
Уменьшаются герминативные центры лимфатических узелков
Снижается количество В-лимфоцитов в маргинальных зонах селезенки
Снижается миграция В-лимфоцитов в ответ на CXCL13 и Сфингозин-1-P

4) На уровне NK-клеток
Ингибирование функции NFAT влияет на реактивность NK-клеток (усиливается активация, дегрануляция, высвобождение цитокинов)
Нарушается миграция NK-клеток через ICAM1 и VCAM-1, которая зависит от WASp
Снижение цитотоксичности NK-клеток
https://doi.org/10.3390/cells10051058
https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.647358

5) На уровне инвариантных NKT-клеток
Уменьшается количество NKT-клеток
Инвариантные NKT-клетки - это T-клетки, которые имеют как рецепторы NK-клеток, так и рецепторы T-клеток, которые распознают липидные антигены через неклассическую молекулу АПК MHC класса I CD1d.
https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2017.03.052
Уменьшается секреция цитокинов

6) На уровне миелоидного ростка: нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки
Нарушение полимеризации актина снижает миграцию, презентацию антигенов, фагоцитоз и адекватную реакцию на стимулы
Нарушается формирование подосом, участвующих в подвижности клеток через адгезию к белкам внеклеточного матрикса и локализованном высвобождении протеаз
Макрофаги пациентов с WAS имеют дефект в IgG-опосредованном фагоцитозе и не могут эффективно собрать фагоцитарную чашу.
https://www.mechanobio.info/cytoskeleton-dynamics/what-are-podosomes/
https://doi.org/10.1016/j.cub.2011.05.053

https://doi.org/10.4161/sgtp.28713

7) На уровне мегакариоцитов и тромбоцитов
Нарушение цитоархитектоники мегакариоцитов
Преждевременное образование мегакариоцитами протромбоцитов
Меньшая продолжительность жизни тромбоцитов
Деструкция тромбоцитов в селезенке
Возможно развитие аутоиммунной тромбоцитопении с антитромбоцитарными антителами
Тромбоциты способны активировать комплекс Arp2/3 и создавать F-актин независимо от WASp ???

https://doi.org/10.3233/dma-2010-0735

Клинические проявления
Мутации в гене WAS
Классический синдром Вискотта-Олдрича (WAS)
Х-сцепленная тромбоцитопения (XLT)
Х-сцепленная врожденная нейтропения (XLN)
снижение экспрессии WASp
отсутствие экспрессии WASp
увеличение экспрессии WASp
(gain-of-function mutation)

Клинические проявления
Геморрагия: мелена, рвота кофейной гущей, пурпура или петехии, геморрагический инсульт, кровотечения из слизистой оболочки носа (эпистаксис) и ротовой полости, посттравматические кровотечения.
Экзема; импетиго, целлюлит, кожные абсцессы.
Тромбоцитопения. Лимфоцитопения.
Респираторные инфекции (пневмония). Хронический средний отит. Инфекционная диарея. Стафилодермии на фоне расчеса экземы. Системные инфекции.
Аутоиммунные заболевания: аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, ревматоидный артрит, васкулиты, иммуноопосредованное поражение почек и печени.
Опухолевые заболевания: В-клеточные лимфомы, острый лимфолейкоз, миелодисплазия.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmp068209
https://emedicine.medscape.com/article/137015-overview

Терапия
Антибиотики, противовирусные, противогрибковые - инфекции
Химиотерапия – неопластические заболевания
Переливание тромбоцитов – тромбоцитопения
Кортикостероиды, моноклональные антитела (ритуксимаб) - АИБ
Местные стероидные препараты – экзема
Терапия внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) – при снижении уровня Ig
Агонисты рецепторов тромбопоэтина (элтромбопаг)
Спленэктомия
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
Генная терапия

https://doi.org/10.3389/fped.2019.00451
До ТГСК
После ТГСК

Клинический случай
Мальчик, 9 мес. 15 дней
Анамнез жизни:
Ребенок от первой беременности, роды 35 н.г. путем ЭКС
Масса при рождении 3150 г (2700-4200), длина тела 53 см (45-55), по шкале Апгар 7/8
Находится на искусственном вскармливании с прикормом
Анамнез заболевания:
С рождения умеренная тромбоцитопения 46 тыс/мкл, получил курс ВВИГ 3 г/кг с положительным эффектом
Миелограмма: пунктат клеточный, бластоза нет, шнурующиеся мегакариоциты не найдены
Антитромбоцитарных антител не обнаружено
Проба Кумбса отрицательная
Проведено молекулярно-генетическое исследование: подтвержден I иммунодефицит (синдром Вискотта-Олдрича)

Осмотр:
Положение активное, телосложение правильное, конституция нормостеническая
Температура 36,8 С
Активен, реакция на осмотр адекватная
Кожные покровы: обычной окраски, умеренной влажности, петехии на лице и конечностях
Видимые слизистые: зев не гиперемирован, миндалины не увеличены, без наложений
Л/У: не увеличены
АД: 88/60 ммHg, ЧСС: 126/мин, пульс: 126/мин
ССС: тоны сердца ясные, ритмичные, звучные, патологические шумы не выслушиваются
Дыхательная система: дыхание пуэрильное, проводится во все отделы, хрипов нет

Осмотр:
Язык влажный, чистый
Живот мягкий, безболезненный. Печень +0,5 см. Симптом поколачивания: отр. Стул нормальный
Половые органы сформированы правильно, отделяемого нет
Мочеиспускание свободное, безболезненное
НС и органы чувств: очаговой симптоматики и менингеальных знаков нет

Лечение:
Сигардис 5 г в/в капельно
Этамзилат 250 мг 1/4 *3 р/сут внутрь
Рекомендации:
Наблюдение педиатра, иммунолога, гематолога
Контроль ОАК 1 раз в 2 недели
Контроль б/х анализа крови (АЛТ, АСТ, ЛДГ, билирубин, креатинин, мочевина) 1 раз в 3 месяца
При инфекции – в/в антибиотики широкого спектра (цефалоспорина 3-4 пок, макролиды, фторхинолоны) не менее 2 недель
ВВИГ 0,4-0,6 г/кг 1 раз в 3-4 недели
Азитромицин 60 мг/сут 3 р/нед внутрь