Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) – заболевание, развивающееся на основе генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, приводящего к образованию антител к собственным клеткам и их компонентам, и возникновению иммунокомплексного воспаления, следствием которого является поражение многих органов и систем.
1872 Kaposi описывает Lupus erythematodes
1924 Libman,Sacks болезнь Либмана-Сакса
1941-1972 Klemperer, Hargraves, Harvey, В.А.Насонова, Е.М.Тареев, О.М.Виноградова – самостоятельное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, относящееся к XIII группе классификации ВОЗ

В настоящее время обсуждаются следующие возможные причины развития СКВ:
Наследственно-генетический фактор
Инфекционные агенты и токсические вещества
Половые гормоны
Факторы окружающей среды
Определенная роль в развитии болезни отводится наследственно-генетическим факторам. Исследования показывают увеличение частоты встречаемости у больных СКВ антигенов HLA-DR2 и HLA-DR3. Частота развития СКВ увеличивается при наличии гаплотипов HLA-A1, В8, DR3.
ЭТИОЛОГИЯ

Подтверждением этой гипотезы служит и тот факт, что если один из близнецов заболевает СКВ, то риск возникновения заболевания у второго увеличивается в 2 раза. Хотя в целом только 10% больных СКВ имеют в семьях родственников (родителей или сиблингов), страдающих данным заболеванием и лишь у 5% детей, родившихся в семьях, где один из родителей болен СКВ, развивается эта болезнь.
Преобладание заболеваемости среди женщин детородного возраста, доходящее до 90% от общего числа больных СКВ, может объясняться определенным влиянием половых гормонов. Однако среди детей СКВ встречается в 3 раза чаще у девочек, чем у мальчиков. Подобное соотношение между лицами женского и мужского пола наблюдается в возрасте старше 50 лет.

Подтверждением данного положения служит и тот факт, что во время беременности, непосредственно после родов и абортов наблюдается обострение заболевания. У мужчин, страдающих СКВ, выявляется снижение уровня тестостерона и повышение секреции эстрадиола.
О возможности вирусной этиологии СКВ свидетельствует высокий уровень заболеваемости у лиц, подверженных частым вирусным заболеваниям. Известно, что вирусы могут не только повреждать клетки органов и систем, вызывая формирование многочисленных аутоантигенов, но и оказывать влияние на геном иммунокомпетентных клеток, что ведет к нарушению механизмов иммунологической толерантности и синтезированию антител. Однако прямые доказательства того, что возникновение СКВ у человека обусловлено инфекционными возбудителями, отсутствуют.

СКВ – органоспецифическое аутоиммунное заболевание, для которой характерно возникновение антинуклеарных антител (АНА). На ранней стадии заболевания преобладает поликлональная (В-клеточная) активация иммунитета. В условиях дефицита Т-супрессорной функции лимфоцитов отмечается продукция большого количества аутоантител.
Антиядерные АТ способны образовывать ЦИК, откладывающиеся в различных тканях и вызывающие их повреждение, связанное с активацией комплемента и других медиаторов воспаления. Обнаружены противосердечные, противокардиолипидные, противопочечные и другие антитела, а также аутоантитела к форменным элементам крови, к клеточным компонентам (т.е. выявляются аутоантитела к потенциальным аутоантигенам).
ПАТОГЕНЕЗ

ПАТОГЕНЕЗ
В дальнейшем преобладает АГ-специфическая (Т-клеточная) активация иммунитета. Фундаментальным иммунным нарушением, лежащим в основе СКВ, являются врожденные или приобретенные дефекты программируемой гибели клеток (апоптоз).
Происходит отложение ИК в клубочках почек, сосудах, базальной мембране кожи и других тканях. Все это сопровождается повышением проницаемости лизосом, выделением медиаторов воспаления, активацией кининовой системы и лейкоцитов, повышением ФНО.
Патоморфология заключается в системной дезорганизации соединительной ткани и генерализованном поражении сосудистого русла по типу фибриноидного изменения интимы.
Особенностью СКВ является формирование LE-клеток – это зрелые нейтрофиы, цитоплазма которых заполнена фагоцитированным ядром погибшего лейкоцита, а собственное ядро этих клеток оттеснено к периферии.

ПАТОГЕНЕЗ

КЛАССИФИКАЦИЯ
I По течению:
Острое течение. Характерно острое начало заболевания (в ближайшие 3-6 месяцев) с выраженной полисиндромностью , тяжелыми полисерозитами, поражением почек, НС и высокой иммунологической активностью. Продолжительность заболевания без лечения 1-2 года.
2) Подострое течение. Болезнь начинается постепенно, с общих симптомов, артралгий, разнообразных поражений кожи. Заболевание протекает волнообразно, с периодам возникновения обострений и развитием полиорганной симптоматики в течение 2-3 лет с момента появления симптомов.
3) Первично-хроническое течение проявляется моно- или малосиндромностью на протяжении многих лет. На ранних этапах наблюдаются изменения кожи, суставов, феномена Рейно, судорожного синдрома. Прогрессирование медленное, лишь через 5-10 лет появляются
множественные органные поражения.

II По фазам:
Активная
Неактивная
III По степени активности процесса
Минимальная – t тела нормальная, дискоидные очаги на коже, артралгии, адгезивный перикардити плеврит, миокардиосклероз, дистрофия миокарда, недостаточность митральная, пневмофиброз, хронический нефрит, СОЭ 16-20 мм/ч, LE клетки ед или отсут., АНФ 1:32, титр АТ к ДНК низкий, содержание фибриногена 5г/л
Умеренная - t тела менее 38С, умеренное похудание, экссудативная эритема, подострый полиартрит, сухой перикардит и плеврит, очаговый миокардит, СОЭ 30-40 мм/ч, LE клетки 1-2 на 1000 лейкоцитов, АНФ 1:64, содержание фибриногена 5-6 г/л
Высокая - t тела 38С и более, выраженное похудание, эритема в виде «бабочки», острый полиартрит, выпотной перикардит и плеврит, диффузный миокардит, острый пневмонит, СОЭ 45 мм/ч и более, LE клетки5 на 1000 лейкоцитов, АНФ 1:128, титр АТ К ДНК высокий, уровень фибриногена 6 г/л и более

Общие симптомы СКВ
Болезненность и припухание суставов, мышечная боль
Необъяснимая лихорадка
Синдром хронической усталости
Высыпания на коже лица красного цвета или смена окраски кожных покровов
- Боли в грудной клетке при глубоком дыхании
Усиленное выпадение волос
Цианоз пальцев кистей или стоп на холоде или при стрессе (синдром Рейно)
Фотосенсебилизация
Припухание (отеки) ног и/или вокруг глаз
- Увеличение лимфатических узлов

Поражение кожи - весьма разнообразно, у 20- 25% кожный синдром - начальный признак болезни, у 60-70% - появляется на разных этапах заболевания. Выделяют 28 вариантов кожных изменений при СКВ от эритематозного пятна до тяжелых буллезных высыпаний.
Поражение суставов и периартикулярных тканей - артралгии у 100% больных, тендиниты, тендовагиниты, асептические некрозы костей - у 25% больных. Миалгии - у 35 - 45% больных.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Диагностические критерии СКВ, ACR (1982), обновленные ACR (1997)
высыпания красного цвета в скуловой области (в форме «бабочки», на коже груди в зоне «декольте», на тыле кистей)
2) дискоидная сыпь (чешуйчатые, дисковидной формы изъязвления чаще на коже лица, волосистой части головы или грудной клетке)
3) фоточувствительность (чувствительность к солнечным лучам за короткий промежуток времени (не более 30 минут)
4) язвы ротовой полости (боли в горле, на слизистых ротовой полости или носа)
артриты (болезненность, припухание, скованность в суставах)
5) серозиты (воспаление серозной оболочки вокруг легких, сердца, брюшины, вызывая боль при перемене положения тела и часто сопровождающееся затруднением дыхания)

6) вовлечение почек
7) проблемы, связанные с поражением центральной нервной системы (психозы и судороги, не связанные с приемом лекарств)
8) гематологические проблемы (уменьшение количества клеток крови)
9) иммунологические нарушения (которые увеличивают риск присоединения вторичных инфекций)
10) антиядерные антитела (аутоантитела которые действуют против ядер собственных клеток организма, когда эти части клеток ошибочно воспринимаются как чужеродные (антиген)
Диагностические критерии СКВ, ACR (1982), обновленные ACR (1997)

Лабораторное обследование:
- Общий клинический анализ крови с подсчетом всех клеток крови: лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов
- Общий анализ мочи
- Биохимический анализ крови
- Исследование общего комплемента и некоторых компонентов комплемента, которые часто выявляются в низком при высокой активности СКВ
- Исследование антинуклеарных антител – позитивные титры у большинства больных, но позитивность может быть связана и с другими причинами
- Исследование других аутоантител (антител к двуспиральной ДНК, к рибунуклеопротеиду (РНП), анти – Ro, анти- La) – один или более из этих тестов позитивны при СКВ
- Исследование реакции Вассермана – исследование крови на сифилис, которое участи больных СКВ является ложнопозитивным, а не показателем болезни сифилисом
- Биопсия кожи и/или почек

ЛЕЧЕНИЕ
Немедикаментозное лечение

Медикаментозное лечение
ЛЕЧЕНИЕ
Наиболее важные препараты при лечении СКВ:
ГК
Цитостатические препараты (азатиоприн, циклофосфамид)
Гидроксихлорохин
НПВП

Глюкокортикостероиды
ГКС короткого действия (преднизолон и метилпреднизолон) – наиболее эффективные лекарственные средства для лечения СКВ. Доза ГКС зависит от активности процесса (при низкой активности - < 10 мг/сут; при умеренной активности – 20-40 мг/сут в течение недель с постепенным снижением до поддерживающей дозы; при высокой активности – 1 мг/кг/сут и более в течение -12 недель с постепенным снижением на ½ таблетки каждые 1-2 недели до поддерживающей дозы (5-10мг/сут), которую необходимо принимать в течение многих лет.
Пульс-терапия ГКС применяется при высокой активности СКВ с целью достижения быстрого эффекта, а также снижения дозы пероральных ГКС. После пульс-терапии переходят на прием преднизолона внутрь в дозе не менее 30-40 мг/сут

2. Цитостатические и иммуносупрессивные препараты
Цитостатические препараты (циклофосфамид,метотрексат) и иммуносупресоры (азатиоприн, микофенолата мофетил, циклоспорин) назначают при быстром прогрессировании СКВ (активный волчаночный нефрит, тяжелое поражение ЦНС, резистентность к ГКС или быстрое развитие побочных реакций на ГКС на ранних этапах лечения).
Циклофосфамид применяют в дозе 0,5-1 г/м2поверхности тела в/в кап. Ежемесячно, в течение 6 месяцев, а затем каждые 3 месяца в течение 2 лет в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном последовательно в течение 3 дней и пероральным приемом преднизолона в дозе 40-60 мг/сут.
Циклоспорин – препарат второго ряда при нефротическом синдроме, связанном с волчаночным нефритом.

3. Аминохинолиновые препараты
Их используют с иммуносупрессивной и противовоспалительной целью при поражениях кожи и суставов. Их применение предотвращает обострения при умеренно выраженной активности СКВ.
Гидроксихлорохин (Плаквенил) – по 400 мг в сутки после еды 3-4месяца, затем по 200 мг/сут до 12 месяцев.

4. Нестероидные противовоспалительные средства
НПВС при СКВ применяют для купирования общих воспалительных и суставно-мышечных прявлений, лихорадки и умеренно выраженного серозита. У больных с вторичным АФС применять с осторожностью из-за риска тромботических осложнений

Перспективы лечения больных СКВ, несомненно, за биологическими методами воздействия, с использованием так называемых «биологических» агентов. Эти препараты разрабатываются с целью воздействия на специфические иммунологические процессы, к которым относятся активация Т-клеток, Т-В-клеточное взаимодействие, выработка AT к двуспиральной ДНК, активация цитокинов и другие.
В этом отношении большие возможности представляет применение антиидиотипических моноклональных AT, в/в иммуноглобулина.
Имеются немногочисленные данные об эффективности у экспериментальных моделей люпуса рекомбинантной ДНК-азы, ДНК-расщепляющего фермента.
Самым агрессивным методом лечения СКВ в настоящее время следует признать аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК).
Предварительные позитивные результата, безусловно, нуждаются в дальнейшем подтверждении.
Необходимо длительное наблюдение за больными, имея в виду возможность индукции на фоне лечения развития злокачественных опухолей.
Несмотря на создавшееся впечатление об эффективности данного вида терапии в случаях рефрактерного и тяжелого течения СКВ, АТСК можно рекомендовать только в наиболее тяжелых, безнадежных случаях вследствие сопровождающей его высокой летальности.

В последние годы внедрен новый метод — высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией периферических стволовых кроветворных клеток.
Важным направлением фармакотерапии СКВ является предотвращение развития или лечение сопутствующей (часто лекарственно индуцированной) патологии, в первую очередь раннего атеросклероза, остеопороза, инфекционных осложнений, которые оказывают не менее негативное влияние на жизненный прогноз, чем само заболевание.
Это определяет необходимость более широкого внедрения современных гипотензивных, гиполипидемических, антиостеопоретических и антимикробных препаратов. Поскольку некоторые из них, например статины, антибиотики и, возможно, бифосфонаты, обладают противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, их применение потенциально может повысить эффективность лечения воспалительных ревматических болезней.