Терапия метотрексатом

Метотрексат – цитостатический препарат из группы антиметаболитов, антагонист фолиевой кислоты.
Фармакологическое действие: противовоспалительное и иммуносупрессирующее;
Основной механизм действия: конкурирует с фолиевой кислотой за фолатные рецепторы;
Был синтезирован в 1947 году и использовался для лечения лимфобластного лейкоза у детей;

Матушевская Е. В., Свирщевская Е. В. Метотрексат в дерматологии: новые формы и новые применения //Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. – 2012. – №. 4. – С. 59-64.

Механизм действия
1. Ингибирование фермента дигидрофолатредуктазы

Итог:
- Мишень: клетки с большим количеством фолатных рецепторов – активно пролиферирующие клетки
Таким образом реализуется антинеопластическое действие
Костный мозг
Слизистая органов ЖКТ
Слизистая полости рта
Активированные T- и B-лимфоциты
Метотрексат

Shen S. et al. The use of methotrexate in dermatology: a review //Australasian Journal of Dermatology. – 2012. – Т. 53. – №. 1. – С. 1-18.

Механизм действия
2. Ингибирование 5-аминоимидазол-4-карбоксамидрибонуклеотид (AICAR) трансформилазы и повышение количества аденозина
Bangert C. A., Costner M. I. Methotrexate in dermatology //Dermatologic therapy. – 2007. – Т. 20. – №. 4. – С. 216-228.

Фармакокинетика
Возможно как пероральное, так и парентеральное введение препарата;
При пероральном приеме биодоступность около 60% (может варьировать от 20% до 70%), при парентальном – выше;
Максимальной концентрации при приеме внутрь достигает через 1-2 часа; прием пищи может замедлять всасывание препарата;
50-60% в плазме связано с альбуминами;
10% метаболизируется в печени с образованием полиглутаматов, 90% выводится почками в неизмененном виде;
Период полувыведения: 3-10 часов при введении низких доз, 8-15 часов – высоких (> 30 мг).

Побочные эффекты
1)Общие: тошнота, потеря аппетита, снижение работоспособности. Дозозависимо, корректируется приемом фолиевой кислоты;
2)Со стороны системы крови: макроцитарная анемия, тромбоцитопения, лейкопения (или панцитопения).
Факторы риска для развития миелосупрессии:
ХПН
Повышение среднего объема эритроцитов
Пожилой возраст
Гипоальбуминемия
Алкоголизм
3) Со стороны репродуктивной системы: абортивное и тератогенное действие, может содержаться в грудном молоке;

Побочные эффекты
4) Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, стоматит, развитие цирроза печени.
Гепатотоксичность – самый опасный побочный эффект!
Факторы риска для развития гепатотоксичности:
Значительное употребление алкоголя в настоящее время или в прошлом: 1-2 напитка в день (1 напиток – 148 мл вина / 355 мл пива)
Наследственные или приобретенные заболевания печени
Хронический гепатит В или С
Ожирение
Сахарный диабет
Регулярные отклонения от нормы АЛТ, АСТ, общего билирубина, ГГТП, ЩФ
Прием других гепатотоксичных лекарственных препаратов
При наличии 1 и более факторов риска рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием печени пациента.

Мониторинг гепатотоксичности во время терапии
Bangert C.A., Costner M. I. Methotrexate in dermatology //Dermatologic therapy. – 2007. – Т. 20. – №. 4. – С. 216-228.

Побочные эффекты
5) Иммунная система: оппортунистические инфекции, реактивация туберкулеза и гепатита; вопрос безопасности применения препарата у ВИЧ-позитивных пациентов остается открытым;
6) Со стороны кожных покровов: фотосенсибилизация, диффузная алопеция, гиперпигментация, образование эрозий на месте псориатических бляшек, изъязвления на коже; корректируется приемом фолиевой кислоты;
7) Со стороны дыхательной системы: интерстициальный пневмонит, фиброз легких; обязательно уточнение наличия заболеваний легких в анамнезе;

Метотрексат-индуцированный пневмонит
Острый приступ одышки
Фебрильная температура
Тахипноэ > 28 в минуту и сухой кашель
Рентгенологические признаки инфильтративных изменений в легких
Лейкоцитоз < 15*109
Отрицательные посевы крови и мокроты
Выявление ДН по рестриктивному типу
PO2 < 7,5 кПа
Гистологически выявление бронхиолита или интерстициального пневмонита с гигантскими клетками
При наличии >6 критериев ставится диагноз метотрексат-индуцированного пневмонита и терапия прекращается.
Reich K., Domm S., Mrowietz U. Methotrexate therapy in dermatology //JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. – 2012. – Т. 10. – №. 5. – С. 363-370.

Побочные эффекты
8) Со стороны органов кровообращения: гипергомоцистеинемия, что приводит к повышению риска сердечно-сосудистых осложнений, корректируется приемом фолиевой кислоты;
9) Со стороны нервной системы: головные боли, головокружение, слабость;
10) Со стороны костно-мышечной системы: патологические переломы трубчатых костей;
11) Онкогенный потенциал: риск развития лимфомы, меланомы, рака легких у пациентов с РА, принимающих метотрексат, выше, чем в популяции.

Фолиевая кислота cнижает выраженность побочных эффектов метотрексата со стороны системы крови, желудочно-кишечного тракта, редуцирует гепатотоксичность препарата.
Рекомендованная схема приема:
Для пациентов, получающих 15 мг МТР в неделю: по 5 мг ФК в течение двух дней через 24 ч после приема МТР
Для пациентов, получающих более 15 мг МТР в неделю: по 5 мг ФК в течение трех дней через 24 ч после приема МТР
Baran W. et al. Folate supplementation reduces the side effects of methotrexate therapy for psoriasis //Expert opinion on drug safety. – 2014. – Т. 13. – №. 8. – С. 1015-1021.

Абсолютные противопоказания для назначения метотрексата:
Беременные или кормящие грудью женщины
Заболевания печени, в том числе повышение трансаминаз в 2 и более раз
Инфекционные заболевания (туберкулез, прогрессирующая ВИЧ-инфекция)
Гематологические отклонения (лейкопения <3*109/л, анемия)
ХПН (СКФ <20 мл/мин)
Непереносимость метотрексата

Относительные противопоказания:
Алкогольная зависимость и/или алкогольная болезнь печени
Гепатит
Нарушения функции почек (повышение креатинина в крови)
Сахарный диабет
Ожирение (ИМТ > 30)
Иммунодефицит
Гипоальбуминемия
Возраст > 70 лет

Рвоте
Диарее
Острой инфекции
Стоматите, язвах ЖКТ
Необходимости вакцинации живыми вакцинами
Необходимо временно приостановить лечение при:

Shen S. et al. The use of methotrexate in dermatology: a review //Australasian Journal of Dermatology. – 2012. – Т. 53. – №. 1. – С. 1-18.

Shen S. et al. The use of methotrexate in dermatology: a review //Australasian Journal of Dermatology. – 2012. – Т. 53. – №. 1. – С. 1-18.
Мониторинг терапии

Контроль лабораторных показателей во время лечения метотрексатом
Знаменская Л.Ф., Чикин В. В., Бакулев А.Л. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных псориазом //Москва. – 2015.

Лекарственное взаимодействие
Особое внимание!
Применение сульфаниламидов и триметоприма совместно с метотрексатом может привести к развитию панцитопении
При необходимости приема НПВС дозу метотрексата необходимо уменьшать
Тщательный расспрос пациента об эпизодическом приеме диуретиков
Неэффективность терапии метотрексатом может быть связана с высоким потреблением пациентом кофеина
Знаменская Л.Ф., Чикин В. В., Бакулев А.Л. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных псориазом //Москва. – 2015.

Влияние приема кофеина на эффективность метотрексата
C. A., Costner M. I. Methotrexate in dermatology //Dermatologic therapy. – 2007. – Т. 20. – №. 4. – С. 216-228.

Применение
1) Псориаз
Применяется при:
Вульгарном псориазе, резистентном к проводимой терапии
Пустулезном псориазе
Псориатической эритродермии
Псориатическом артрите
Сочетать с приемом фолиевой кислоты!

Подбор инициирующей дозы
Европейская академия дерматовенерологии:
7,5-15 мг в неделю (в случае неэффективности может быть увеличена до 22,5 мг)
Клинические рекомендации Германии:
15 мг в неделю в течение 8 недель, в случае отсутствия эффективности увеличить до 20-25 мг в неделю
Клинические рекомендации Испании:
15-30 мг в неделю; для пациентов, принимающих препарат впервые следует подбирать более низкие дозы
Клинические рекомендации NICE (Великобритания):
5-10 мг в неделю с постепенным увеличением дозы до минимальной эффективной, но не более 25 мг в неделю
Клинические рекомендации Российского общества дерматовенерологов:
Начальная доза: парентерально 7,5-10 мг в неделю, может быть увеличено до 30 мг; перорально 5-7,5-10-15 мг в неделю
Поддерживающая терапия: минимальная эффективная доза (не более 22,5 мг в неделю)

Учитывать:
Тяжесть и распространенность псориаза
Наличие и активность псориатического артрита
Анамнез и анализы
Общие подходы к терапии:
Первоначальная доза должна быть меньше терапевтически эффективной
У пациентов, ранее получавших препарат, доза может быть выше
Постепенно дозу необходимо увеличить до минимально приемлемой по профилю «польза/риск»

Применение
2) Пузырчатка
В дозе 20 мг 1 раз в неделю внутримышечно. Повышает эффективность терапии ГКС и позволяет уменьшить их курсовую дозу.
3) Дерматомиозит
Показания:
Неэффективность ГКС в течение 3-х месяцев, стероидорезистентность
Обострение заболевания при снижении дозы ГКС
Тяжелые побочные эффекты ГКС
Язвенно-некротический васкулит
Доза: 7,5-25 мг в неделю внутрь (что предпочтительнее) или внутримышечно
4) Ограниченная склеродермия
Рекомендуется при тяжелых формах в виде монотерапии или в комбинации с системными ГКС.
Доза: 15-25 мг 1 раз в неделю подкожно или перорально

Применение
4) Атопический дерматит
Метотрексат может применяться при средне-тяжелом и тяжелом течении АД и при неэффективности топических ГКС, антигистаминных и, как минимум, 1 препарата второй линии.
Начальная доза: 10 мг с постепенным увеличением на 2,5 мг в неделю до достижения терапевтического эффекта.
5) Крапивница
Применяется при хронической трудно поддающейся лечению форме в виде монотерапии или совместно с ГКС.
Доза: 10-15 мг внутрь 1 раз в неделю
Shen S. et al. The use of methotrexate in dermatology: a review //Australasian Journal of Dermatology. – 2012. – Т. 53. – №. 1. – С. 1-18.

Применение
6) Системная и дискоидная формы красной волчанки;
Имеет стероидсберегающий эффект, применяется в дозе 10-25 мг в неделю.
7) Лимфопролиферативные заболевания;
Может применяться при лимфоматоидном папулезе и CD30 позитивных лимфомах в дозировке от 10 до 60 мг еженедельно.
8) Кожная форма саркоидоза;
9) Кожные васкулиты.
Warren R. B. et al. British Association of Dermatologists’ guidelines for the safe and effective prescribing of methotrexate for skin disease 2016 //British Journal of Dermatology. – 2016. – Т. 175. – №. 1. – С. 23-44.

Список литературы
Волнухин В. А. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных локализованной склеродермией //Дерматовенерология/под ред. АА Кубановой.—М.: ДЭКС-Пресс. – 2010. – С. 52-68.
Знаменская Л.Ф., Чикин В. В., Бакулев А.Л. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных псориазом //Москва. – 2015.
Матушевская Е. В., Свирщевская Е. В. Метотрексат в дерматологии: новые формы и новые применения //Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. – 2012. – №. 4. – С. 59-64.
Махнева Н.В., Знаменская Л.Ф., Чикин В.В. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных пузырчаткой //Москва. – 2015.
Bangert C. A., Costner M. I. Methotrexate in dermatology //Dermatologic therapy. – 2007. – Т. 20. – №. 4. – С. 216-228.
Mazaud C., Fardet L. Folate Supplementation During Methotrexate Therapy: A Population-based Retrospective Cohort Study //Acta dermato-venereologica. – 2018. – Т. 98. – №. 5-6. – С. 536-538.
Reich K., Domm S., Mrowietz U. Methotrexate therapy in dermatology //JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. – 2012. – Т. 10. – №. 5. – С. 363-370.
Shen S. et al. The use of methotrexate in dermatology: a review //Australasian Journal of Dermatology. – 2012. – Т. 53. – №. 1. – С. 1-18.
Warren R. B. et al. British Association of Dermatologists’ guidelines for the safe and effective prescribing of methotrexate for skin disease 2016 //British Journal of Dermatology. – 2016. – Т. 175. – №. 1. – С. 23-44.