Биохимия витаминов и коферментов

Витамины (sensu Kolman, Rohm, 2005) – основные органические компоненты, которые животный организм не способен синтезировать и которые вынужден потреблять в небольших количествах для использования в метаболизме.
Кофермент (sensu википедия) – малые молекулы небелковой природы, специфически соединяющиеся с соответствующими белками, называемыми апоферментами, и играющие роль активного центра или простетической группы молекулы фермента
коферменты
витамины

Хронология наименований витаминов
1840, George Budd предположил, что бери-бери связана с недостатком химическго вещества
1893, C. Eijkman: лечение паралича с помощью экстракта из риса
1912, Casimir Funk: «витаминная теория»: бери-бери, пеллагра, рахит и цинга вызваны недостатком витаминов
1915, E. V. McCollum and M. Davis:
Vitamine («амин жизни») А – жирорастворимый
Vitamine B - водорастворимый
Vitamine оказались не аминами, переименовали в vitamin
Выделили другие водорастворимые витамины, ставшие «витаминами группы B»
Витамин C – противоцинговый фактор
Далее жирораствориме витамины получали свои буквы, водорастворимые – входили в группу B.
Некоторые витамины оказались не витаминами

Изопреноиды
(Kolman, Rohm, 2005)
(Ленинджер, 2014)

Ретинол (витамин А1)
Образуется при окислении β-каротина (изопреноид)
ретиналь (A) - кофактор родопсина (зрение)
антиоксидант
ростовой фактор крови и эпителия
иммунные реакции
кислота – транскрипционный фактор
Жирорастворимый
Хорошо аккумулируется печенью, можно отравиться, является тератогеном
Гиповитаминоз: куриная слепота
пигмент птиц (фламинго), рыб и беспозвоночных
ретинол (C20)
β-каротин (C40)

Опсины
Палочки (сумречное зрение): родопсин
Колбочки (цветное зрение): йодопсины
Кофактор – ретиналь
Соединен с белком Шиффовым основанием
(Kolman, Rohm, 2005)

Каротиноиды как антиоксиданты
синглетный кислород (АФК)
триплетный кислород
каротиноиды рассеивают энергию в тепло (безопасно)
(https://upload.wikimedia.org)

Бактериородопсины
работа за счет кванта света
Активный транспорт H+, Na+ или Cl-
бактерии, археи (Na/Cl особенно у галоархей)
Рецепция света
(Скулачев и др., 2010)

Кальциферол (витамин D)
Образуется их холестерина под действием УФ (изопреноид)
Формы по радикалам D кольца (D1-D5)
регулирует метаболизм кальция и фосфата:
усиливает его сорбцию в почках и кишечнике
перестройки и минерализация костей
стимулирует синтез Ca-связывающих белков
мембранные и цитоплазматические рецепторы
Жирорастворим
10-кратный избыток от нормы сильно токсичен
Гиповитаминоз: рахит
7-оксихолостерол
кальциферол
hν

Гидроксилируется цитохромом P450 в почках и печени до кальцитриола
кальциферол
кальцитриол
(Kolman, Rohm, 2005)

Хиноны
ОВР: (2e- + 2H+)
хинон
изопреноидный
хвост
Жирорастворимы
(Скулачев и др., 2010)

Рибулозо-4-фосфат
ФЕП
шикимат
глюкоза
пентозофосфатный
путь
R – изопреноидный
остаток
ацетил-coA
У животных нет шикиматного пути
RO-Ppi
PPi
Tyr, Phe
(Metzler, 2003, с доп.)

(Формулы: Скулачев и др., 2010, https://upload.wikimedia.org)

Витамин K: синтез Gla
антигеморрагический фактор
Gla-белки:
протромбин, факторы свертывания крови VII, IX, X, белкт C, S, Z
остеокальцин, матричный Gla-белок
Блокаторы: дикумарол из клевера, антикоагулянт и мышиный яд варфарин
+ 2 [H]
(Metzler, 2003, с доп.)

Витамин E: антиоксидант
аскорбат
(https://upload.wikimedia.org)

L-Аскорбиновая кислота (Витамин C)
Синтезируется из глюкозы. У человека, приматов, морских свинок нет гулонолактон-оксидазы
Восстановитель (ОВР: 2 e- + 2H+)
антиоксидант (ОВР с глутатионом, токоферолом, липоевой кислотой, липопротеинами, радикалами)
Восстановление железа Fe3+ -> Fe2+(в том числе в 4-пролилгидроксилазе и лизилгидроксиазе, формирующие коллаген)
регуляция обмена железа, коллагена, инсулина
Реакции гидроксилирования
Гиповитаминоз: цинга
Гипервитаминоз спорный, данные об образовании свободных радикалов, катаракты
(Metzler, 2003, с доп.)
утилизация

Аскорбат в реакциях гидроксилирования
деградация тирозина
синтез норадреналина (βдофамингидроксилаза
синтез желчных кислот
синтез ароматики (Phe -> Tyr)
(Metzler, 2003, с доп.)

NAD+ и NADP+
никотинамидадениндинуклеотид(фосфат)
ОВР: Перенос H- (2e- + 1 H+)
Кофермент оксидоредуктаз
Сигналлинг
Водорастворим
Недостаток: пеллагра
NAD+/NADH > 1
катаболизм
NADP+/NADHP < 1
анаболизм
(Ленинджер, 2014)

Синтез NAD(P)+
Из триптофана (Trp) (мало у животных)
Из витамина B3 (PP) – алкалоида из Trp:
Из никотиновой кислоты (ниацина)
Из никотинамида
Не из никотина
никотиновая кислота
никотинамид
никотин

NAD(P)+ сигналлинг
(Metzler, 2003)

FAD и FMN
флавинамидадениндинуклеотид (FAD), фливинаденинмононуклеотид (FMN)
ОВР: Перенос 2e- + 2H+
кофермент оксидоредуктаз, ДНК-фотолиазы
ковалентная связь с белком в сукцинатдегидрогеназе
(Ленинджер, 2014)
(Metzler, 2003)

Рибофлавин (витамин B2)
У растений и бактерий синтезируется из ГМФ
Произодные:
FAD
FMN
Криптохромы
ДНК фотолиаза
кофермент F420 метаногенов
розеофлавин – антибиотик Streptomyces davawensis

Адениновая ручка
гипотеза
аденинового фотосинтеза: передача энергии кванта?
ковалентно связанные кофакторы рибозимов РНК-мира?
(Скулачев и др., 2010)

Цитохромы
белок+ гем + Fe2+
ОВР: 1 e-
cyt P450: гидроксилирование
НЕ ВИТАМИН
гем синтезируется из:
глицин и SucCoA (животные, дрожжи, бактерии)
глутамил-тРНК (пластиды, цианобактерии, бактерии)
(Ленинджер, 2014)

Синтез гема
(https://upload.wikimedia.org)

Цитохром
P 450
Поглощает квант света с длиной волны 450 нм
Монооксигеназа (оксидоредуктаза)
700 изоформ
Кофакторы: cyt b, FAD, NADPH, иногда еще FMN
Повышение гидрофильности неполярных соединений (легче работать и выводить)
Биосинтез стероидов, желчных кислот, эйкозаноидов, витамина D, лигнина и гидроксилировнных жирных кислот (у растений)
Деградация этанола, ксенобиотиков, лекарств
Находится в митохондриях/микросомах в печени и стероид-синтезирующих клеток
(Kolman, Rohm, 2005)

Цитохром P 450 делает канцероген
канцерогенный эпоксид бензо(а)пирена
(https://upload.wikimedia.org)

FeS кластеры
обычно собираются сами
Могут быть и другие металлы (Cu, Ni, Co … )
ОВР: 1 e-
НЕ ВИТАМИН
(Ленинджер, 2014)

ОВР
Любое вещество может и принять, и отдать электрон.
Но в паре одно из веществ более склонно отдать, а другое – принять (разница восстановительных потенциалов, dE).
За счет разницы потенициалов можно совершать работу
(Ленинджер, 2014)

ЭТЦ митохондрий
NADH
КОМПЛЕКС I
КОМПЛЕКС III
хинон
КОМПЛЕКС
IV
cyt C
H2O
O2
КОМПЛЕКС II
сукцинат
фумарат
(Скулачев и др., 2010)

Фумаратное дыхание
Анаэробное дыхание
Бактрии, имаго аскарид (с хорошо развитыми митохондриями)
MQ вместо PQ
Конечный акцептор электронов – фумарат через комплекс II
NADH
КОМПЛЕКС I
хинон
КОМПЛЕКС II
сукцинат
фумарат
(Скулачев и др., 2010)

Липоевая кислота
Мы можем синтезировать из октановой (капроновой) кислоты и SAM
бывший «Витамин N»
ОВР в дегидрогеназных комплексах α-кетокислот
+CH2OH
-Ac
(Metzler, 2003, Ленинджер, 2014)
(Metzler, 2003)

Глутатион похож на липоевую кислоту
2GSH + [O] = G-S-S-G
GSH

Кофермент А (CoA)
Перенос активированных остатков кислот
Синтез: Cys+ ATP+ Пантотеновая кислота (Витамин B3): пантоевая кислота (из Val) + β-Ala (из урацила)
кофермент 4% всех известных ферментов
(Ленинджер, 2014)

Ацилпереносящий белок (ACP)
Тоже содержит пантотеновую кислоту
выполняет функции переноса остатков кислот в синтезе жирных кислот
(Ленинджер, 2014)

Тиамин (Витамин B1)
Тиаминопирофосфат (TPP, TDP)
Синтезируется у растений, бактерий из интермедиантов немеволанатного пути биосинтеза изопреноидов (из 3-ФГА) и IMP
переносе гидроксиалкильных групп ("активированных альдегидов"),
Гиповитаминоз: бери-бери
(Kolman, Rohm, 2005)
TPP
тиамин

Ферменты, содержащие TPP
1. Неокислительные:
Транскетолаза (метаболизм пентоз в ПФШ, фотосинтезе)
Пируват декарбоксилаза (спиртовое брожение)
Индолпируват декарбоксилаза (синтез ИУК)
Бензилформиат декарбоксилаза (утилизация бензоата у бактерий)
Глиоксилат карболиаза (конденсация глиоксилатов)
Ацетолакатат синтаза (синтез Val, Leu)
1-дезокси-D-ксилулозо 5-фосфат синтаза (мевалонат-независимый путь синтеза изопреноидов)
Фосфокетолаза(формирование высокоэнергетического ацетилфосфата)
2. Окисилительное декарбоксилирование:
Дегидрогеназные комплексы α-кетокислот
Пируват оксидаза (брожение бактерий)
Пируват:ферридоксин оксидоредуктаза
Индолпируват:ферридоксин оксидоредуктаза
транскетолаза
пируватдекарбоксилаза
(Ленинджер, 2014)

Дегидогеназный комплекс α-кетокислот
пируватдегидрогеназный комплекс
переход от гликолиза к AcCoA
α-кетоглутаратдегидрогеназный комплекс
цикл Кребса
(Ленинджер, 2014)

серингидроксиметилтрансферазный комплекс:
2 Gly -> Ser + CO2+ NH4
фотодыхание растений
дегидрогеназа разветвленных аминокислот
катаболизм углеродного скелета аминокислот
Мутации: болезнь кленового сиропа
(Ленинджер, 2014)
(Хелдт, 2011)

Пиридоксаль (Витамин B6)
Витамин B6 : Пиридоксаль, пиридоксин, пиридоксамин
Синтезируется из интермедиатов немеволанатного пути биосинтеза изопреноидов (из 3-ФГА)
Пиридоксальфосфат (PLP)
Образует Шиффово основание с аминогруппой субстрата
«Биохимический станок аминокислоты»
(Ленинджер, 2014)
Витамин B6

удаление α-атома H+
рацемизация (D-аминокислоты для пептидогликана)
циклизация (SAM -> этилен)
перенос аминогрупп
β-элиминирование или замена
дезаминирование
тирозин фенол лиаза/синтаза
триптофан индол лиаза/синтаза
цистеин β-лиаза/синаза
синтез РНК-SeCys интермендиатов
Декарбоксилирование
амиды
ГАМК
Удаление или перемещения R
Реакции с кетимиными интермедиатами
Гликоген фосфорилаза (кислотный катализ фосфатом)
НАОБОРОТ пиридоксиаминфосфат: с кетогруппой 3,6-дидезоксигексозы (бактериальная клеточная стенка)
трансаминирование
аминотрансферазами
(Браунштейн, Крицман, 1937)
(Ленинджер, 2014)
(https://upload.wikimedia.org)

β-элиминирование
(Ленинджер, 2014)
(Metzler, 2003)

Фолиевая кислота (Витамин B9)
Птерин: молибдоптерин, метаноптерин, кофермент ДНК-фотолиаз, пигменты беспозвоночных (глаза дрозофил)
Фолиевая кислота: птерин (из ГМФ, родственники FAD), аминобензоат (из ПАБК в Шокиматном пути), Glu
тетрагидрофолиевая кислота (ТГФ, THF)
перенос СНО, СH2OH и CH3 фрагментов
Гиповитаминоз: нарушение эритропоэза
Бактерии: подавляется сульфаниламидными препаратами
ПАБК
(витамин B10)
фолат
(Metzler, 2003)
(Ленинджер, 2014)

(Metzler, 2003)
Ser – основной донор
Глицин декарбоксилаза (синтез глицина из CO2, NH4+ и метилен-ТГФ)
утилизация формиата, включение его в биосинтез
Катаболизм His
Катаболизм пуринов
Синтез тимидина, оксиметилцитозина, 2-оксопантоата
Метильные группы для SAM

S-аденозил-Met (SAM, AdoMet)
Синтез: ADP-рибозилирование Met
Met – витамин U
Перенос «активированной CH3-группы»:
метилирование ДНК
метилирование белков
синтез полиаминов
….
синтез этилена
(Ленинджер, 2014)
(Kolman, Rohm, 2005)

Связь глицина и серина
(Ленинджер, 2014)
(Metzler, 2003)

Биотин (витамин B7, H, coR)
Синтезируется из аланина и пименоил-CoA (7-карбоксигептаноил-CoA) микрофлорой кишечника
АТФ-зависимый перенос CO2 в органических соединениях
Хорошо связывается с авидином (белок куриного яйца). Так что при употреблении большого числа сырых куриных яиц может наступить гиповитаминоз. Также со стрептавидином
β–карбоксилирование HCO3-:
Пируват карбоксилаза (глюконеогенез)
Оксалоацетат декарбоксилаза
Ацетил-СoA карбоксилаза
Пропионил-СoA карбоксилаза/ (окисление нечетных ЖК)
метилмалонил декарбоксилаза
β-метилкротонил-CoA -карбоксилаза(катаболизм Leu)
Карбомаилфосфат синтетаза (мочевина)
Биотин-содержащие Na-насосы бактерий
(Ленинджер, 2014)
(Kolman, Rohm, 2005)

(Ленинджер, 2014)
(Скулачев и др., 2010)

Кобаламин (Витамин B12)
Коррин (Gly + SucCoA, как порфирин) + Co
Полностью отсутствует в растительной пище
Восстановление: рибонуклеотиды – дезоксирибонуклеотиды (бактерии)
Радикальные реакции: внутримолекулярной изомеризации:
иметилмалонил-CoA –мутаза (катаболизм ЖК)
изобутирил -CoA –мутаза (синтез антибиотиков у бактерий)
гидролиазы (интермедиат – диол)
аммонийлиазы
лейцинаминомутаза (α-Leu -> β-Leu)
Радикальный еренос CH3 группы с SAM на гомоцистеин с образовнием метионина
Гиповитаминоз: пернициозная анемия
(Ленинджер, 2014)

(Ленинджер, 2014)

3′-Фосфоаденозин-5′-фосфосульфат
(PAPS, ФАФС)
«Активированный сульфат»
Не витамин
глюкозаминогликаны, ксенобиотики
(Kolman, Rohm, 2005)
(Metzler, 2003)

NTP
Сопряжение выгодного распада с невыгодной реакцией
Не витамины
UTP: активация сахаров (гликоген, изомеризация Gal в Glc)
CTP: активация фосфолипидов и вторичных метаболитов, гликозилирование белков
GTP: биосинтез белка, цитоскелет, сигналлинг G-белков
сAMP: сигналлинг
сGMP: сигналлинг обоняния
UDP-Glc
ATP
(Kolman, Rohm, 2005)
(Ленинджер, 2014)

Коферменты метаногенных архей
(Скулачев и др., 2010)