Мембранозная нефропатия

Больной М., 42 лет, обратился к врачу из-за внезапно развившихся отеков. Раньше считал себя здоровым,
каких-либо анамнестических указаний на болезнь
почек не было.
При осмотре: массивные отеки ног и поясницы.
Одышки нет. АД 135/80.
Лабораторные данные: креатинин сыворотки крови
0,11 ммоль/л, мочевина 8,2 ммоль/л,
общий белок 49 г/л, альбумин 17 г/л.
Протеинурия 6,8 г/л. Осадок мочи: эритроцитов 1-3 в п. зр., лейкоцитов 4-6 в п. зр., редкие гиалиновые цилиндры, овальные жировые тельца.
Диагноз: Мембранозная нефропатия, нефротический синдром при сохраненной функции почек.
Клинический случай 1

PAS – явное утолщение ГБМ и небольшое расширение мезангиального матрикса без гиперклеточности. Утолщение ГБМ очевидно путем сравнения ее с канальцевой базальной мембраной.

Анти-ГБМ иммунофлуоресценция обнаруживает зернистые депозиты вдоль ГБМ. Дискретная природа депозитов
хорошо видна на тангенциальных срезах ГБМ.

Электронноплотные (темные) депозиты на эпителиальной поверхности ГБМ (субэпителиальные). Каждый из них отделен друг от друга, а неко-торые включены в вещество, подобное ГБМ (II–III стадия мембраноз-ной нефропатии). Малые ножки подоцитов сливаются между собой.

При серебрении хорошо выявляются исходящие из ГБМ кнаружи отростки, располагающиеся между иммунными депозитами.

By electron microscopy in membranous glomerulonephritis, the darker electron dense immune deposits are seen scattered within the thickened basement membrane. The "spikes" seen with the silver stain represent the intervening matrix of basement membrane between the deposits.

Клинико-морфологические
варианты гломерулонефрита

А
C
D
B
Эволюция изменений ГБМ
при мембранозной нефропатии
А. Мелкие
субэпителиальные
депозиты (IgG)
В. «Шипы»
С. «Купола»
D. Резорбция иммунных депозитов
Churg et al., 1995
Churg JChurg J, Ehrenreich T , 1973

СТАДИИ МЕМБРАНОЗНОЙ НЕФРОПАТИИ
по Zollinger и Minatsch (1978)
1 Субэпителиальные иммунные депозиты
без каких-либо изменений ГБМ
2 Образование шипов (выступы ГБМ)
3 Включение депозитов в ГБМ, что делает
её утолщенной
4 Стадия восстановления; ГБМ нерегулярно утолщена, не содержит электронноплотных депозитов или лакун
5 Капиллярный коллапс и гломерулярный склероз
с сегментарными полулуниями
6 Новообразованные субэпителиальные депозиты
и «шипы» в сегментарно склерозированных клубочках, как признак обострения мембранозной нефропатии
Zollinger HU, Minatsch MJ. Renal Pathology in Biopsy,
Springer, Heidelberg, 1978

Эпителий – слившиеся
ножки подоцитов
Субэпителиаль-
ные депозиты
Утолщенная
базальная
мембрана
Схема мембранозной
нефропатии

Мембранозная нефропатия, I стадия

Мембранозная нефропатия

Мембранозная нефропатия

Мембранозная нефропатия

Мембранозная нефропатия, III стадия

Мембранозная нефропатия, III стадия (депозиты, инкорпорированные в ГБМ)

Мембранозная нефропатия, IV стадия, обострение
(мелкие субэпителиальные депозиты)

Мембранозная нефропатия

Мембранозная нефропатия при СКВ. Субэпителиальные электронно-плотные депозиты и вирусоподобные частицы в цитоплазме эндотелия.

Мембранозная нефропатия, III стадия

Мембранозная нефропатия, IV стадия, обострение
(мелкие субэпителиальные депозиты)

Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 180: 660-664, 1951
Экспериментальные модели нефрита:
III. нефрит Heymann

Молекулярные механизмы
экспериментального нефрита W. Heymann

МЕХАНИЗМ ФОРМИРОВАНИЯ
МЕМБРАНОЗНОЙ НЕФРОПАТИИ
Фиксация антител на ножках подоцитов
Активация системы
комплемента
С5b-9
Реакция подоцитов
ПРОТЕИНУРИЯ

КЛАССИФИКАЦИЯ
МЕМБРАНОЗНОЙ НЕФРОПАТИИ
I. Идиопатическая (первичная)
II. Вторичная
А. Ассоциированная с другими болезнями
Б. Индуцированная лекарствами или токсическими веществами
В. Связанная с инфекциями

БОЛЕЗНИ, АССОЦИИРОВАННЫЕ
С МЕМБРАНОЗНОЙ НЕФРОПАТИЕЙ
Опухоли (карцинома легких, желудка, кишечника, молочных желез; лимфома, редко лейкемия)
Системная красная волчанка
Аутоиммунный тиреоидит
Герпетиформный дерматит
Саркоидоз
Синдром Шегрена
Серповидноклеточная болезнь
Хроническое отторжение почечного трансплантата
Сахарный диабет
Синдром Фанкони
Болезнь Кимуры
Болезнь Вебера-Крисчена
Cиндром Гарднера-Даймонда
Буллезный пемфигоид
Синдром Гуллиана-Барре
Ревматоидный артрит
Синдром Шарпа
Дерматомиозит
Тромбоз почечных вен (??)

Отличительные признаки мембранозной нефропатии при СКВ: субэпителиальные электронноплотные депозиты, сочетающиеся
с вирусоподобными частицами в цитоплазме эндотелия.

ЛЕКАРСТВА, ВЫЗЫВАЮЩИЕ
МЕМБРАНОЗНУЮ НЕФРОПАТИЮ
D-Пеницилламин
Тяжелые металлы
(ртуть, органическое золото)
Каптоприл
Пробенецид Триметадион
Органические растворители
Нестероидные противовоспалительные

ИНФЕКЦИИ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ
МЕМБРАНОЗНУЮ НЕФРОПАТИЮ
Гепатит В, хронический активный гепатит
Малярия
Лепра
Стрептококковая инфекция
Филяриоз
Шистосомиаз
Эхинококкоз
Сифилис (врожденный и вторичный)

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ МЕМБРАНОЗНОЙ
НЕФРОПАТИИ У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ

Показатели выживаемости больных мембранозной нефропатией

Естественное течение идиопатической мембранозной нефропатии
Schieppati et al., NEJM 1993, 329:85

Около половины больных входит в ремиссию (в том числе в спонтанную),
однако у 25 - 40% больных развивается терминальная ХПН.
КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОГО МЕМБРАНОЗНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА

«ИТАЛЬЯНСКАЯ» СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ МЕМБРАНОЗНОЙ НЕФРОПАТИИ

«ИТАЛЬЯНСКАЯ» СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ МЕМБРАНОЗНОЙ НЕФРОПАТИИ
1 мес. Метилпреднизолон 1 г в/в №3 преднизолон 30 мг/сут
2 мес. Лейкеран 0,2 мг/кг
3 мес. Метилпреднизолон 1 г в/в №3
преднизолон 30 мг/сут
4 мес. Лейкеран 0,2 мг/кг
5 мес. Метилпреднизолон 1 г в/в №3 преднизолон 30 мг/сут
6 мес. Лейкеран 0,2 мг/кг

Сравнение эффективности лечения мембранозной нефропатии преднизолоном и его комбинацией с хлорамбуцилом
Ponticelli et al., NEJM 1992, 327:599

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ МЕМБРАНОЗНОЙ НЕФРОПАТИИ
Протеинурия > 5 г/сут
Нарастание (удвоение) уровня креатинина плазмы
Персистирующая артериальная гипертензия
Протеинурия < 5 г/сут
Стабильно сохранная функция почек
Отсутствие артериальной гипертензии
Благоприятный
прогноз
Неблагоприятный
прогноз

Вторичная
МН
Первичная
МН
Поиск причины МН
Период
выжидания
Нефротическая
протеинурия
Умеренная
протеинурия
Активная
терапия
Симптоматическая
терапия
Без эффекта
Ремиссия
Циклоспорин
Без эффекта
Ремиссия
(медленная отмена)
Возраст >70 лет
Сахарный диабет
Сердечно-сосудистые проблемы
Диета
иАПФ
Алгоритм лечения больных с мембранозной нефропатией

ЛЕЧЕНИЕ МЕМБРАНОЗНОЙ НЕФРОПАТИИ
ВЫСОКИМИ ДОЗАМИ В/В ИММУНОГЛОБУЛИНА
I группа - 20 больных с сохраненной функцией почек
II группа - 6 больных с ХПН (СКФ 52 ± 13 мл/мин)
ПРОТОКОЛ:
- три курса IgG 0,4 г/кг в/в №3 один раз в 3 недели
- далее IgG 0,4 г/кг один раз в 3 недели в течение 10 мес.
РЕЗУЛЬТАТ:
I группа: 9 - полная ремиссия, 7 - неполная ремиссия
II группа: 2 - полная ремиссия, 1 - неполная ремиссия
ОСНОВНОЕ ПРЕПЯТСТВИЕ: высокая стоимость лечения
Palla et al., J Nephrol 1991: 4; 211-219

ГИПОТЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕГО ЭФФЕКТА
ВЫСОКИХ ДОЗ В/В ИММУНОГЛОБУЛИНА
1) торможение синтеза антител механизмом обратной связи
2) увеличение клиренса антигенов, вызывающих мембранозную нефропатию
3) неспецифическая блокада антигена Fc-фрагментом иммуноглобулина, приводящая к снижению иммунной активности
4) стимуляция Т-супрессоров посредством образования антиидиотипических антител