Антигипертензивные лекарственные средства

Частота артериальной гипертензии среди населения России ̴̴ 40%.
АГ -- один из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний,
включая инфаркт
миокарда и
мозговой инсульт.

Системное АД определяется -- сердечным выбросом и периферическим сосудистым сопротивлением.
Систолическое АД зависит от ударного объема лев желудочка, максимальной скорости изгнания крови из него и эластичности аорты.
Диастолическое АД обусловлено общим периферическим сопротивлением и чсс.
Нормальным принято считать АД ниже 140/90 мм рт. ст. Критический уровень составляет 60/40 мм рт. ст.

Классификация
I. Нейротропные гипотензивные средства:
1. Средства, понижающие тонус вазомоторных центров:
А. Стимуляторы имидазолиновых I1-рецепторов – Моксонидин;
Б. Стимуляторы α2-адренорецепторов – Метилдофа;
В. Стимуляторы I1 и α2-рецепторов – Клонидин.

2. Ганглиоблокаторы – Пентамин.
3. Симпатолитики – Рауседил (резерпин), Гуанетидин (октадин).
4. Блокаторы α- АР:
α1,α2-блокаторы - Фентоламин, Тропафен;
α1-адреноблокаторы – Празозин, Теразозин, Доксазозин.

5. Блокаторы β- АР:
А. Неселективные β1,β2 –блокаторы – Пропранолол, Соталол, Пиндолол;
Б.Селективные β1-блокаторы – Атенолол, Ацебутолол, Целипролол.
6. Блокаторы α и β- адренорецепторов
(«гибридные адреноблокаторы»):
А. α1, β1, β2, блокаторы - Карведилол, Проксодолол;
Б. α1, β1-блокаторы, β2-стимуляторы – Лабеталол;
В. α1, β1, β2-блокаторы, α2-стимуляторы – Урапидил.

II. Гуморальные гипотензивные средства:
1. Ингибиторы вазопептидаз:
А. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) – Каптоприл, Лизиноприл, Моэксиприл, Периндоприл, Рамиприл.
Б. Ингибиторы АПФ и нейтральной эндопептидазы – Омапатрилат.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (антагонисты ангиотензина-II) –
Лазартан, Валсартан, Ирбесартан.

III. Миотропные гипотензивные средства:
1. Блокаторы кальциевых каналов L-типа: (антагонисты кальция) - Верапамил, Фалипамил, Дилтиазем, Нифедипин, Амлодипин.
2. Активаторы калиевых каналов: Диазоксид, Миноксидил, Никорандил.

3. Нитрозовазодилататоры: Натрия нитропруссид.
4. Спазмолитики разных групп: Апрессин, Дибазол, Дротаверин, Магния сульфат.

IV. Мочегонные средства (диуретики):
1. Диуретики, содержащие сульфаниламидную
группировку –Дихлотиазид, Индапамид (Арифон)
2. Петлевые диуретики – Фуросемид.
3. Калийсберегающие диуретики – Спиронолактон.

Клонидин (Клофелин)
– синтезирован в начале 60-х годов, производное имидазолина.

В ЦНС -- ↓высвобождение АХ, НА, Д результате – снотворный, седативный, обезболивающий, гипотермический и гипотензивные эффекты.

Гипотензивный эффект
–↓ выделения НА к прессорным нейронам СДЦ→↓ центрального симпатического тонуса.
Воздействует и на пресинаптич. периферические α2-ар→ торможение выделения НА.
Однако синтез медиатора продол-жается! (симпатолитики -- истощение запасов медиатора).

Фармакокинетика:
высоколипофилен,
хорошо всасывается из ЖКТ, с поверхности слизистых и кожи.
Назначают внутрь, под язык, в мышцу, медленно внутривенно и трансдермально в форме пластыря (катапресс ттс).
Длительность эффекта при приеме внутрь 6-12 часов, под язык 3-4 часа, при парентеральном введении 2-6 часов.
Трансдермальное введение обеспечивает постепенное нарастание концентрации в течение 3-4 часов и действие в течение недели.

Побочные эффекты:
повышает тяжесть болезни, вызывает переход в кризовое течение,
быстрое развитие толерантности и рефрактерности к терапии в итоге увеличивает летальность.
Применяют только для купирования кризов! При быстром введении в вену возникает опасность ↑ АД на 5-15%.

Отмена препарата сопровождается освобождением НА → психоэмоциональное возбуждение, ↑АД, ↑ЧСС, аритмии, загрудинная боль, боли в животе, потливость. Синдром отдачи проявляется в первые 18-36 часов после отмены препарата, поэтому отмену производят постепенно снижая дозу в течение 7-10 дней.

Метилдофа –
предложена в 1960 году для терапии артериальной гипертензии, является пролекарством.
Она сначала декарбокси-лируется в метилдофамин, а затем окисляется в метилнорадреналин, возбуждая пресинаптические α2-ар в СДЦ, тормозит выделение НА.

Эффекты: ↓ОПСС без значительного влияния на сердечный выброс и ЧСС.
Гипотензивное действие возникает через 6-8 часов приема, стабилизируется на 2-5 дня и сохраняется 24-48 часов после отмены.
Побочные эффекты: опасность депрессии, сильного седативного эффекта, паркинсонизма, брадикардии, ортостатической гипотензии.

Моксонидин –
↑ пресинаптические I1 - Р и в меньшей степени α2-АР→↓ высвобождение НА в продолговатом мозге, ↓ ф-цию симпати-ческих центров, ↓ активность ренина, ↓ НА, А, АГII, альдостерона и натрий-уретического пептида.
Эффекты: ↓ систол. и диастол. АД, ↓ давление в легочной артерии и ЧСС, вызывает регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, улучшает толерантность к глюкозе.

Фармакокинетика:
высокая биодоступность, Т1/2 2-3 ч, полностью выводится из организма за 24 часа.
При приеме внутрь эффект развивается через 30-60минут и длится 24 часа.
Побочные эффекты возникают у 1,6% больных: диспепсия, аллергические реакции, менее выражены сонливость, седация чем у клофелина. Реже вызывает синдром отдачи.

β-блокаторы.
Гипотензивное действие:
↓ сердечный выброс, вследствие уменьшения ЧСС,
↓ возбудимость СДЦ,
↓ секрецию ренина, ↑ образование простациклина.

Пропранолол (анаприлин)
– неселективный β-блокатор с мембранстабилизирую-щим действием. Снижает АД через 30 мин после приема внутрь.

Надолол (коргард)
неселективный β-блокатор без ВСМА.
Сильнее анаприлина ↓ЧСС, но меньше ↓ сократимость миокарда.
↑ кровоток в почках и клубочковую фильтрацию, не оказывает влияние на ЦНС.
Длительность действия наибольшая среди бета блокаторов – 24 часа.

Атенолол
β1-блокатор, ↓ АД быстрее анаприлина и надолола, не нарушает кровоток в почках.
Принимают внутрь и в/венно мед. в 10-20 мл 5% р-ра глюкозы.
Комбинированные препараты атенолол+оксодолин= тенорик, тенорик устраняют гипертензию без нарушений гемодинамики.

Кардиоселективные
β-АБ предпочтительнее назначать при поздних стадиях гипертензии, когда в процесс вовлекаются почки, при сопутствующем СД, заболеваниях легких.
Противопоказаны при феохромоцитоме , при низком сердечном выбросе, брадикардии.

Блокаторы кальциевых каналов.
Верапамил – ↓АД→ ↓ЧСС и расширение периферич. артерий. Не вызывает ортостатическую гипотензию, на фоне СН→ кардиодепрессивные свойства и нарушение а/в проводимости.
Показан при артериальной гипертензии, вызванной стрессом, при тахикардии, повышенном сердечном выбросе.
Для контроля АВ проводимости верапамил назначают под контролем ЭКГ.

Блокаторы инактивированных кальциевых каналов
Производные 1,4-дигидропиридина: препараты I и II генерации.
Средства 1-го поколения: нифедипин.
Средства 2–го поколения: нимодипин и фелодипин
Средства 3-го поколения: амлодипин (норваск), никардипин (нердипин).

Механизм действия:
1)расширяют артериолы и крупные артерии
2) вызывают рефлекторную симпатическую активацию→↑ЧСС, ↑сердечного выброса, ↑ НА в крови без стимуляции секреции ренина ЮГА.

Показания:
легкая, средняя и тяжелая форма артериальной гипертензии в сочетании с брадикардией, АТЗ, бронхообструкцией, подагрой, СД.
Нифедипин можно назначать для купирования гипертонического криза: внутрь каждые 4-6 часов или под язык .

Дилтиазем
↓ АД без ортостатической гипотен-зии, при этом ↑ МОК за счет ↑ УО, ↓ЧСС или не изменяет их частоту, ↓ АВ проводимость, мало влияет на секрецию ренина, ослабляет гемодинамические и почечные эффекты АГII.
↓ гипертрофию левого желудочка и мышечной оболочки артерий, ↑ в эндотелии синтез NO, улучшают качество жизни больных.

Активаторы калиевых каналов.
Миноксидил – открыт в 1965 году, препарат эффективен при тяжелых формах болезни, устойчивых к лечению другими препаратами.
Диазоксид – применяют для купирования гипертонического криза.
Сегодня оба препарата относят к резервной группе.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ:
активируют АТФ-зависимые К+ каналы гладких мышц. Расширяют артерии, мало изменяют тонус емкостных сосудов и венозный возврат крови к сердцу. Однако ↑ секрецию ренина, ↑ЧСС, ↑ сердечный выброс в 3-4 раза. Могут ухудшать почечный кровоток.

Побочные эффекты:
↑ЧСС с ↑ потребности миокарда в О2, ухудшение течения ишемии миокарда, СН, гипертрихоз (лицо, шея, руки, ноги – обратимый).
Назначают миноксидил внутрь, диазоксид в/венно (после инъекции больной должен лежать).

Артериолярные вазодилататоры
Апрессин (гидралазин) – расширяет артериолы – ↑ высвобождение NO, нарушает вход Са++ в ГКМ клетки, ↓ высвобождение Са++ из внутриклеточных депо, препятствует фосфоли-рированию цепей миозина.
↓ АД без ортостатической гипотензии, расширяет коронарные сосуды, артерии головного мозга, почек, вызывает рефлекторное повышение симпатического тонуса с ↑ЧСС, ↑ потребности миокарда в О2, легочной гипертензией, ↑ ренина и катехоламинов.
Принимают внутрь и в/мышечно, в/венно.

Применяют в комбинации с диуретиками, β-АБ или симпатолитиками. Комбинированные препараты, содержащие апрессин:
адельфан= дигидралазин+резерпин; адельфан-эзидрекс= дигидралазин + резерпин + гидрохлортиазид, трирезид=дигидралазин+резерпин+гидрохлортиа-зид+калия хлорид.

Побочные эффекты:
гипотензия, головная боль, покраснение лица, тошнота, отеки, иммунологическая реакция (антитела по типу СКВ), васкулит, атрит, гломерулонефрит.

Артериолярные и венозные вазодилататоры.
Натрия нитропруссид – действие известно с 1929 года, применяют с 1950. (нитрозовазодилататор).
МД: Способствует образованию NO, при толерантности к нитроглицерину действие НН сохраняется -- активирует цитозольную ГЦ, ↑ синтез цГМФ в гладких мышцах вен и артерий.

Вызывает ортостатическую гипотензию, ↓ артериальное сопротивление, ↑ депонирование крови в венах.
В большей степени ↓ преднагрузка на сердце, чем постнагрузка. ↓ серд выброс при нормальной сократительной ф-ции левого желудочка, но ↑ выброс крови при СН.
В отличие от других вазодилитаторов умеренно ↑ЧСС и потребность сердца в кислороде.

При в/венном введении эф-фект развивается через 30 сек, прекращается через 5 минут после окончания введения. Используют для купирования криза.
Побочные эффекты кратковременны: головная боль, головокружение, силь-ная ортостатичская гипотензия с потерей сознания.

Фармакокинетика:
при метаболизме появляются цианиды, период распада которых 3-4 дня. Интоксикация цианидами возможна при скорости вливания больше 5мкг/кг*мин, характеризуется комой в результате метаболического ацидоза и тканевой гипоксии. Для профилактики отравлений используют витамин В12 и тиосульфат натрия. Риск отравлений возрастает при непрерывной инфузии препарат в течение 24 часов и при почечной недостаточности. После прекращения инфузии возникает опасность синдрома отдачи с ростом АД (↑ секреции ренина).

Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
АТГ под действием ренина →АГ 1-го типа, после влияния на него ангиотензинпревращающего фермента→АГ 2-го типа.
АПФ отвечает за: превращенгие АГI в АГII; инактивацию брадикинина, инактивацию энкефалина, эндорфина, субстанции Р, β-цепи инсулина

Фармакологические эффекты иАПФ
1. Сосудистые:
Вазодилатация
артериальная вазодилятация (↓постнагрузки)
венозная вазодилятация (↓преднагрузки) коронарная вазодилятация

Вазопротекция
восстановление функции эндотелия сосудов
↓ агрегации Tr
↓ уровня фибриногена
обратное развитие гипертрофии стенок артерий и артериол
2. Органопротективные:
Кардиопротекция - ↓ гипертрофии миокарда с ↑ соотношения миоциты / коллаген
Нефропротекция

Механизм гипотензивного действия
Образования ангиотензина II
секреции альдостерона (↑ натрийурез)
продукции АДГ (вазопрессина)
инактивации предсердного Na+-уретичес-кого гормона
инактивации вазодилататора брадикинин
активности симпато-адреналовой системы
выхода из эндотелия NO (ЭРФ)
активности фосфолипазы мембран
(↑ синтеза ПГЕ2)

Другие эффекты ингибиторов АПФ
↑ содержания в крови калия и магния
↑ проницаемость мембран клеток для глюкозы
↑ содержания в крови ЛПВП
↓ гипертрофии, ишемии и гипоксии миокарда.

Показания, побочные эффекты, симптомы передозировки