Доклад 2222по вторичной профилактике 2022 28.10

Актуальность
Инфаркт головного мозга (ИМ) остается одной из основных причин инвалидности и смертности населения несмотря на предпринимаемые усилия по совершенствованию оказания медицинской помощи
Хорошо бы обновить данные из более свежих публикаций!!!!!!
Ежегодно регистрируются 10,3 млн случаев ИМ, из которых 6.5 млн заканчиваются смертью. ИМ занимает второе место среди причин смертности - 11,9% (данные международного проекта по изучению глобального бремени заболеваний - Global Burden Diseases-GBD, 2015 г)
Заболеваемость в странах Европы − 95-290 на 100 000, в РБ - до 292 на 100 000 (95%ДИ 282–304); 30 000 чел. в год
Смертность в РБ остается на среднеевропейском уровне (157,6-167,9 на 100 000 жителей в год); до 10 000 чел в год
Зависимость в повседневной жизни – в РБ показатель первичной инвалидности у лиц трудоспособного возраста − 3,47 на 10 000 населения. Высокий процент инвалидов I гр. (17,3%)

Актуальность
Согласно данным международных статистических исследований отмечается рост заболеваемости ИМ лиц молодого возраста (МВ) на 23%-53% в зависимости от возраста и пола пациентов*
Увеличение частоты ИМ связана с ростом распространенности традиционных сосудистых факторов риска
Наиболее высокий 5-летний риск повторного инсульта связан:
возраст старше 40 лет
транзиторные ишемические атаки в анамнезе
сахарный диабет
артериальная гипертензия
гиперхолестеринемия
ожирение
* Kissela BM et al., 2012

Актуальность
Несмотря на профилактику, в среднем в течение 2-х лет у 21% лиц, развивается повторный ИМ*.
До 1/3 пациентов по разным причинам прекращают прием одного или нескольких препаратов для вторичной медицинской профилактики ИМ в течение 1 года после выписки из стационара**
Действующие протоколы вторичной медицинской профилактики ИМ были разработаны применительно к общей группе пациентов с ИМ, среди которых преобладали пожилые люди
(Приказ МЗ РБ №878 от 09.09.2011; Постановление МЗ РБ №8 от 18.01.2018 Об утверждении клинического протокола «Диагностика и лечение пациентов с заболеваниями нервной системы (взрослое население)».
Учитывая то, что базу вторичной медицинской профилактики составляют антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), антикоагулянты (варфарин), статины (аторвастатин, розувастатин), каждый из которых может вызывать определенные нежелательные реакции, назрела необходимость фармакогенетического тестирования пациентов.
*J. Putaala., et al «Analysis of 1008 consecutive patients aged 15 to 49 with first-ever ischemic stroke: the Helsinki Young Stroke Registry», 2009
**Bushnell CD. et al., 2011

ИМ часто считают болезнью пожилого человека, однако по данным исследования INTERSTROKE около 14% составляют пациенты моложе 45 лет*
До 5 - 20% - ИМ в МВ (возраст в исследованиях: 18-49 лет, 18-45 лет, 18-50-55 лет)**.
Частота ИМ в МВ в различных странах составляет от 2,5% до 20%
Заболеваемость варьирует от 5,76 на 100 000 до 39,79 на 100 000 населения, что связывают с различием национальной принадлежности, пола и возрастной группы молодых пациентов
*Marini C. et al., 2011
**Putaala J et al., 2009
Распространенность

Прогноз инфаркта мозга у
молодых vs пожилых пациентов
ниже смертность
ниже частота рецидивов
лучше функциональное восстановление*
5-летняя выживаемость у молодых − 90%
у пожилых − 40%**

Не уточнена долгосрочность периода использования антитромботической, гиполипидемической, антигипертензивной терапии, если у лиц пожилого возраста после инсульта предполагается пожизненный прием ряда ЛС, то насколько длительным должен быть период постинсультной вторичной профилактики у лиц МВ не установлено
Недостаточно изучены факторы, определяющие повышенный риск неблагоприятных исходов в краткосрочной и долгосрочной перспективе, позволяющие выделить пациентов, нуждающихся в «агрессивной» длительной вторичной профилактике ИМ.
Нерешенные вопросы

Установление факторов риска*
Объектом исследования
откуда 406 , ведь инсульт=356 , а 235 это что ?????
Разберитесь с объектом!!!! Там есть две группы по разным годам. Ретроспективно и проспективны
ФР риссчитывали видимо по общей группе
были 406 пациентов, среди них 356 - с ИМ: 233 мужчины, 123 женщины в возрасте от 18 до 45 лет (40,0 [34,0; 43,5]), обследованных на клинических базах неврологических отделений УЗ «Городской клинической больницы скорой медицинской помощи», УЗ «5-ой городской клинической больницы г. Минска», ГУ «Минского научно-практического центра хирургии, трансплантологии и гематологии», РНПЦ неврологии и нейрохирургии.
Основную группу ИМ составили 235 пациентов (161 мужчина, 74 женщины), госпитализированных в неврологические отделения в 2017-2018 гг.,
Группу контроля составили 50 человек (26 мужчин, 24 женщины в возрасте 38,0 [33,0; 41,5] лет), не страдающие цереброваскулярными, онкологическими, инфекционными заболеваниями.
*НИР «Разработать и внедрить метод оценки риска неблагоприятных исходов инфаркта мозга у пациентов молодого возраста с учетом особенностей их фенотипа и генотипа».
в качестве проекта задания в государственную программу научных исследований ГПНИ «Новые методы оказания медицинской помощи», подпрограмма «Болезни системы кровообращения». Сроки выполнения НИР – 2017-2019 гг.».

Стратегия вторичной профилактики инфаркта мозга в молодом возрасте (не позднее 48 часов)
Определение этиопатогенетического подтипа
Коррекция факторов риска
Применение антитромбоцитарных ЛС
Пременение антикоагулянтов
Применение гиполипидемических ЛС
Каротидная эндартерэктомия

Классификация инсультов на основе патофизиологических признаков по критериям TOAST:
Атеросклероз крупных артерий: инфаркт в бассейне внечерепных и внутричерепных артерий со стенозов выше 50% при отсутствии каких-либо других возможных причин инсульта (атеротромботический тип по классификации НИИ неврологии РАМН)= %
Кардиальная эмболия: инфаркт при наличии как минимум одного сердечного заболевания, непосредственно связанного с инсультом, например предсердной фибрилляции (кардиоэмболический тип по классификации НИИ неврологии РАМН)=%
Окклюзия мелких кровеносных сосудов: зона инфаркта диаметром меньше 1,5 см в бассейне мелкого пенетрирующего кровеносного сосуда (лакунарный тип по классификации НИИ неврологии РАМН)=%
Инсульт другой этиологии: инсульт, вызванный васкулитом, ангиопатией, гиперкоагуляцией и др.= %???? Можно перечислить основные у нас
Инсульт неопределённой этиологии: инфаркт у которого могут быть две или более вероятной этиологии, а также этиология не установлена при полном обследовании или обусловленная недостаточным обследованием=%
Криптогенный = %
*ESUS - эмболический инсульт из неустановленного источника (embolic stroke of undetermined source) с 2014 года
*Robert et al. «Embolic strokes of undetermined source: the case for a new clinical construct. The Lancet Neurology», 2014

Варфарин
Клопидогрел
Статины
Настоящий доклад посвящен особенностям фармако… статинов у лиц молодого возраста

Статины
Статины или ингибиторы 3-гидрокси-3- метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КoA – редуктаза) - основная группа препаратов, снижающих содержание липидов. Статины блокируют один из этапов синтеза холестерола, а именно – превращение ГМГ-КoA-редуктазы в мевалонат, из которого затем путем еще нескольких последовательных превращений образуется холестерол (35 биохимических реакций).

Синтез холестерина

Цель исследования:
Изучить частоту полиморфных аллелей генов SLCO1B1, ABCB1, ABCG2 , ассоциированных с биотрансформацией и механизмом действия статинов во вторичной профилактике инфаркта мозга у пациентов в возрасте от 18 до 45 лет

Цель исследования:
Данное исследование направлено на выполнение трех практических целей:
Обеспечить выбор лекарственного средства и его адекватную дозировку каждому пациенту.
Минимизировать побочные эффекты приема статинов.
Выявить группы лиц, не отвечающих на терапию.

Побочные эффекты статинов
«Непереносимость статинов» - EAS (10-15%)*
1. Статин-индуцированная миопатия (СИМ): (7-29%)**
-Миалгия
-Миопатия
-Миозит
-Мионекроз
-Рабдомиолиз с миоглобинурией
-Статин-ассоциированную аутоимунная миопатия (может развиваться через несколько месяцев или лет)
Повышение уровня КФК:
-легкая степень (>3 ВГН)
-умеренная степень (>10 ВГН)
-тяжелая степень (>50 ВГН)
*Catapano A. Et al., EAS, 2016
**Rosenson R. Et al Clin. Lipidol.2014

Побочные эффекты статинов
2. Новые случаи сахарного диабета и инсулинорезистентность (Food and drug administration, США; European Medicines Agency, ЕС) риск повышения глюкозы натощак и уровня гликозилированного гемоглобина*.
3. Геморрагический инсульт
4. Изменения со стороны печени
Повышение печеночных трансаминаз (0,5-2,0%) имеет дозозависимый характер, чаще в первые 12 недель терапии
Клинически значимое повышение АсАТ/АлАТ: трехкратное ВГН при 2-х последовательных измерениях с коротким интервалом между ними.**
5. Онкологические заболевания (канцерогенный/канцеропротективный эффект ???***)
*www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm293101.htm
**Росийские рекомендации РКО,НОА,РосОКР. 6 пересмотр. Москва. 2017
***Kunzl et al, 2013

Объект исследования:
Основная группа ИМ − 148 пациентов (92 мужчина, 56 женщины), обследованных на клинических базах неврологических отделений УЗ «Городской клинической больницы скорой медицинской помощи», УЗ «5-ой городской клинической больницы г. Минска», ГУ «Минского научно-практического центра хирургии, трансплантологии и гематологии», РНПЦ неврологии и нейрохирургии

Материалы и методы
Для генотипирования пациентов были использованы методы ПЦР-ПДРФ анализа и аллель-специфичной ПЦР с линейными разрушаемыми пробами (TaqMan). Оба этих метода требуют небольшого количества нативной очищенной ДНК, освобожденной от белков
для образцов ДНК был выбран неинвазивный способ сбора ткани - мазки из полости рта, содержащие буккальные клетки
ДНК выделяли микромодификацией классического фенольного метода, предложенного Mathew
генетические исследования проводились в ГНУ«Институт генетики и цитологии НАН Беларуси»)

Вариабельность фармакологического ответа при применении статинов зависит от полиморфизма генов, продукты которых ответственны за процессы фармакокинетики и фармакодинамики
Показано, что наиболее существенный вклад в достижение адекватной терапии статинами вносит информация об аллельном состоянии генов SLCO1B1, ABCB1, ABCG2 продукты которых оказывают наибольшее влияние на процессы захвата и выведения статинов из организма*
* Spence D.J. Et al Overcoming Challenges with statin therapy, 2016

Влияние полиморфных сайтов генов SLCO1B1, ABCB1 и ABCG2 на риск возникновения побочных эффектов при приеме определенных статинов

2 полиморфных аллеля гена SLCO1B1
A388G, rs2306283 Т521C, rs4149056
G388G: снижение биодоступности аторва-, розува - и симва-статинов; снижение риска миопатии. Можно увеличивать дозу препарата
Баллы риска 1: -1(A388G) ; -2 (G388G)
С521С: повышение биодоступности аторва-, розува - и симва-статинов; повышение креатинкиназы; увеличение риска симвастатин-индуцированной миопатии. Дозу увеличивать опасно
Баллы риска:+2 (C521C); +1 (Т521C)
Генотип пациентов по ABCB1:
C3435T, rs1045642
Генотип пациентов по ABCG2:
C421A, rs1045642
T3435T: увеличение биодоступности симва-, аторва- и розува- статинов, повышение риска аторвастатин-индуцированной миопатии. Баллы риска: +1(С3435T ); +2 (T3435T )
A421A: увеличение биодоступности розува-, аторва- и симва- статинов
Баллы риска:+1(C421A); +2(A421A)
1 баллы риска: - риск побочных эффектов снижен; + риск побочных эффектов повышен
2 СИМ: статин-индуцированная миопатия*
* Marco Ferrari et al, «Association between statin-induced creatine kinase elevation and genetic polymorphisms in SLCO1B1, ABCB1 and ABCG2», 2016

Влияние полиморфных сайтов генов SLCO1B1, ABCB1 и ABCG2 на риск возникновения побочных эффектов при приеме определенных статинов
При следующих вариантах генотипов вероятность неблагоприятных исходов ИМ с развитием статин-индуцированной миопатии возрастает.
SLCOB1: C521/Т521
SLCOB1: G388/G388; C521/C521
SLCOB1: A388/G388; C521/Т521
SLCOB1: A388/G388; C521/C521
SLCOB1: A388/A388; C521/С521
ABCB1: C3435/T3435
ABCG2: C421/A421
ABCG2: А421/А421

Результаты
Аллель А388G гена SLCO1B1, как показано в обзоре литературы, является благоприятным для его носителей при приеме статинов, как в плане улучшения концентрации ЛПВП, так и дающий минимальный риск мышечных осложнений – таких пациентов в нашей выборке почти четверть. Наряду с этим, у 48 пациентов выявлен генотип SLCO1B1/ 388АА – данный генотип связан с меньшей эффективностью принимаемых статинов и большим риском СИМ.

Результаты
У пациентов, несущих аллель риска T521C, значительно медленнее снижается титр липопротеинов низкой плотности, такие пациенты составили около 40% исследованной нами выборки.
При анализе генотипа пациентов по аллелю T521C, определяющему увеличение риска миопатии при приеме симвастатина, выявлено 5 гомозиготных носителей SLCO1B1/T521CС генотипа риска;
У 42 пациентов аллель риска находится в гетерозиготном состоянии. Рекомендуется таким пациентам, и прежде всего с гомозиготным генотипом SLCO1B1/T521CС, назначать статины других групп, так как, например, для аторвастатина повышенный риск миопатии при указанном генотипе не наблюдается.

Результаты
1.В зависимости от различия пациентов по полиморфным аллелям гена SLCOB1 у 56 пациентов (40,9%) выявлен генотип минимального риска миопатии, этой группе пациентов при необходимости дозу статинов можно увеличивать без риска побочных эффектов; у 72 пациентов (52,5%) выявлен генотип умеренного риска миопатии, при необходимости можно незначительно увеличивать дозу статинов; у 9 (6,6%) пациентов выявлен генотип риска миопатии по аллельному статусу гена SLCOB1, пациентам этой группы дозу статинов увеличивать нецелесообразно из-за повышенного риска миопатии.
2.Выявлены 33 (23,9%) гомозиготных пациента T3435T по гену ABCB1, что повышает риск аторвастатин-индуцированной миопатии, этим пациентам рекомендуется при необходимости назначать розувастатин.
3.Выявлен 1 (0,7%) гомозиготный носитель А421А гена ABCG2, доза статина может быть снижена, т.к. выведение его из организма замедлено (для розувастатина – вдвое), увеличивается биодоступность в организме.

У скольких пациентов применялось знание фармакогенетики
Хотя бы знать, как ответить, если кто то спросит
Надо также знать особенности вторичной профилактики ИМ у пациентов с отдельными редкими причинами
Можно в презентацию не включать, но знать Хотя бы то, что есть в протоколе РФ
Надо посмотреть по васкулитам, диссекции, беременности, ООО,

Выводы
Знание генетического статуса конкретного пациента по определенным генам, определяющим во многом течение заболевания и эффективность применяемых фармакологических препаратов, нередко помогает избегать нежелательных побочных эффектов и вернуть пациента к нормальной жизни в максимально короткие сроки.
Персонализированный подход с учетом фармакогенетических маркеров позволит заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС конкретного пациента (предсказать эффективность/резистентность, переносимость, предупредить развитие нежелательных реакций) и определять тактику вторичной медицинской профилактики.
Необходимость длительного, а в ряде случаев пожизненного приема перечисленных ЛС у лиц, перенесших ИМ в МВ, определяет необходимость научной разработки и внедрения в клиническую практику методов фармакогенетического тестирования.