Генетические варианты КМП

Учебная цель
Закрепить практические навыки ординаторов детских кардиологов по разделу “кардиомиопатии у детей”

Задачи
Знать:
определние кардиомиопатии
соременную концепцтю этиологии
Уметь:
своевременно установить диагноз
составить план медикаментозной и хирургической коррекции

Кардиомиопатия I.42

Кардиомиопатии
Заболевания миокарда неизвестной этиологии, характеризующиеся кардиомегалией и недостаточностью кровообращения, за исключением процессов, протекающих с поражением клапанов сердца, коронарных, системных и легочных сосудов.

Определение
гетерогенная группа заболеваний миокарда, ассоциированнные с его механической и/или электрической диссфункций, которые обычно (но не постоянно) проявляются дилятацией или гипертрофией желудочков в следствие влияния ряда причин, чаще генетических

Определение
Заболевания миокарда, характеризующиеся структурными и функциональными нарушениями сердечной мышцы в отсутствии, врожденных пороков сердца, артериальной гипертензии, клапанных аномалий.

Кардиомиопатии - обширный класс заболеваний, характеризующихся структурными изменениями миокарда.
Классы кардиомиопатий:
гипертрофическая
дилятационная
рестриктивная
некомпактный миокард левого желудочка
Кардиомиопатии

Каждый из классов характеризуется своими морфологическими, физиологическими и клиническими конечными точками, отражающими различные патогенетические механизмы, приводящие к заболеванию.
Эти заболевания является наиболее частой причиной кардиогенной внезапной смерти (КВС) в молодом возрасте .
Кардиомиопатии

Эпидемиология
1 на 100,000 детского населения

Классификация
Кардиомиопатии
поражение сердца
является следствием системного патологического процесса
изолированное поражение сердца

Классификация кардиомиопатий
семейные/генетические формы
несемейные/негенетические формы

Этиология
Причины:
перенесенный миокардит 27%
диффузный нейро-мышечные
заболевания 22%,
наследственные дефекты метаболизма 16 %
генетические синдромы 10%

Гены, ответственные за развитие гипертрофической кардиомиопатии.

Семейные формы гипертрофической кардиомиопатии наследуются аутосомно-доминантно.
Они обусловлены миссенс-мутациями, то есть заменами единичных аминокислот, в генах саркомерных белков.
Относительная частота мутаций при семейных формах гипертрофической кардиомиопатии.

Гены, ответственные за развитие дилатационной кардиомиопатии.

В основе развития ДКМП лежат мутации генов, кодирующих очень широкий спектр различных белков:
I. Гены, кодирующие структурные белки:
белки цитоскелета (дистрофин, ДАГ-комплекс, ламинина, саркогликановый комплекс; винкулин и его изоформа метавинкулин, десмин, титин, небулин, LIM-белок, Cypher/ZASP);
саркомерные белки (актин, b-миозин, тропонины Т, I и С, миозин-связывающий белок С;
белки ядерной оболочки (ламины А и С).

III. Гены-модификаторы – гены, которые кодируют белки, принимающие участие в:
сигнальной трансдукции,
репарации ДНК,
регуляции метаболизма и ионного гомеостаза (гены HLA;гены, кодирующие ангиотензинпревращающий фермент, b-адренорецепторы, аденозинмонофосфатдеаминазу-1, гемохроматозассоциированный ген).
Отдельную группу среди наследственных ДКМП составляют заболевания, обусловленные мутациями в митохондриальных ДНК (7,7–10 % случаев).

Белки цитоскелета.
На сегодняшний день известно, что развитие фенотипа ДКМП может быть обусловлено мутациями целого ряда генов, локализованных в Х-хромосоме.
Дистрофин-ассоциированный гликопротеиновый комплекс.
Основная функциональная роль дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса (ДАГ-комплекса) – обеспечение связи между актином, сарколеммой и внеклеточным матриксом миоцитов через ламинин-a2 [45, 50, 51].
В состав ДАГ-комплекса входят дистрофин, кавеолин-3, синтрофин, дистробревин, саркоспан и несколько субкомплексов: дистрогликановый (a-дистрогликан и b-дистрогликан), саркогликановый (a-, b-, g- и d-саркогликаны).

Дистрофин – один из первых белков, мутации гена которого стали ассоциировать с развитием ДКМП.
Относится к группе цитоскелетных белков (соединяет цитоскелет с внеклеточным матриксом) и участвует во внутриклеточной организации ультраструктур кардиомиоцитов, стабилизации сарколеммы и передаче сокращений.
Мутации гена дистрофина

Известны несколько типов мутаций в разных областях гена дистрофина.
Одной из первых была выявлена мутация в локусе Xp21 Х-хромосомы.
Идентифицированы дупликация области от экзона 2 до экзона 7, вставки в интроне 11, точечные мутации в экзонах 9 или 29, а также делеции в области от экзона 48 до экзона 51.
Мутации гена дистрофина

Мутации гена дистрофина чаще всего ассоциируются с развитием мышечных дистрофий Дюшена и Беккера.
В 65 % случаев обе формы периферической миопатии обусловлены делециями в экзонах 48-49 и 49-51.
В результате таких мутаций происходит снижение, а иногда и полное исчезновение, уровня белка в миоцитах .
У части больных наряду с проявлениями периферических мышечных дистрофий выявляется поражение сердечной мышцы.
КМП при периферических миопатиях

В ряде случаев мутации в этом же локусе Xp21 ассоциируются с развитием изолированного фенотипа ДКМП, который называют Х-сцепленная ДКМП.
При этом, до 25 % таких мутаций специфично нарушают экспрессию М-изоформы дистрофина.
К таким мутациям относят вставку L1 в экзоне 1 М-изоформы, точечную мутацию в 3’-сплай-синговом сайте экзона 1 и делецию, в результате которой передвигаются М-промотер, экзон 1 и часть интрона 1
КМП при периферических миопатиях

Кроме ДКМП при периферических миопатиях и Х-сцепленная ДКМП , выделяют также синдром Барта.
Это заболевание значительно менее известно.
При синдроме Барта идентифицирован широкий спектр мутаций (делеции, вставки, нонсенс и смысловые мутации) в длинном плече Х-хромосомы в локусе Xp28 гена G4.5, который кодирует семейство белков – тафаззинов
КМП при периферических миопатиях

Известно, что данные белки в большом количестве присутствуют в клетках миокарда и скелетной мускулатуры.
Достаточно хорошо изучена характеристика их на молекулярном уровне, однако до сих пор окончательно не выяснены их функциональные особенности.
КМП при периферических миопатиях

Мутации в гене G4.5, вызывающие синдром Барта, ассоциируются с тремя различными фенотипами:
Х-сцепленная инфантильная ДКМП.
Заболевание развивается в результате делеции, которая
затрагивает экзон 8 гена G4.5 и приводит к полному исчезновению белков семейства тафаззинов.

КМП при периферических миопатиях
2. Х-сцепленный эндокардиальный фиброэластоз.
Заболевание связывают с мутацией, затрагивающей консервативную область экзона 10 гена G4.5 и характеризуется развитием КМП, нейтропении и митохондриальных нарушений.

КМП при периферических миопатиях
3. Х-сцепленная форма изолированного "некомпактного" миокарда.
Данная форма определяется мутацией (Gly197Arg) в консервативной области экзона 8 гена G4.5.

Мутации генов саркогликанового комплекса (саркогликанопатии).
Саркогликанопатии чаще всего обусловливают развитие тазово-плечевых мышечных дистрофий, однако в 10–30 % случаев у таких пациентов может развиваться фенотип ДКМП.

Мутации генов саркогликанового комплекса (саркогликанопатии).
Саркогликаны (a-, b-, g- и d-саркогликаны) – белки очень тесно связанные друг с другом.
Поэтому мутации в гене, кодирующем один из протеинов данного комплекса, нередко вызывают частичный или тотальный дефицит всех четырех белков.

Мутации гена a-саркогликана
Этот протеин чаще называют адалином.
Дефицит адалина (адалинопатия) может быть связан с мутациями в генах, картированных на разных хромосомах: на хромосоме 17, на хромосоме 13q12 (кодирует дистрофин-ассоциированный белок массой 35 кД или g-саркогликан) и на хромосоме 4q12 (кодирует белок массой 43 кД или b-саркогликан).

Мутации гена a-саркогликана
Дефицит адалина (адалинопатия)
Развитие ДКМП ассоциируется с тяжелыми аутосомно-рецессивными мышечными дистрофиями (LGMD, SCARMD).

Винкулин и его изоформа метавинкулин
Мутации в генах цитоскелетного белка винкулина и его изоформе метавинкулине ассоциированы с развитием ДКМП .
Ген винкулина (VCL) картирован на хромосоме 10q22.1-q23. В КМЦ винкулин и метавинкулин локализуются в интеркалярных дисках и подсарколеммальных костамерах - в участках трансмиссии сократительного импульса.

Винкулин и его изоформа метавинкулин
В этих участках винкулин и метавинкулин взаимодействуют с a-актинином, талином и g-актином и формируют микрофиламентозную сеть, связывающую цитоскелет с сарколеммой.

Саркомерные белки
Саркомеры являются основной структурной и функциональной единицей миофибрилл – основного ультраструктурного компартмента КМЦ.

Саркомерные белки
Мутации в генах, кодирующих белки саркомеров:
актина,
b-миозина,
тропонинов Т, I, C,
миозин-связывающего белка С
были первоначально выявлены при изучении идиопатической гипертрофической КМП .

Саркомерные белки
Однако значительно позже было установлено, что развитие семейной ДКМП также может быть вызвано мутациями в генах, кодирующих данные белки.
Результаты генетического анализа показали, что эти мутации затрагивают другие сайты.

Первичные кардиомиопатии в МКБ 10
Дилятационная I.42.0
Гипертрофическая
Рестрикстивная
Аритмогенная кардиопатия правого желудочка
I.42.1
I.42.3
I.42.4

При ДКМП выявлены мутации в гене, кодирующем десмин (DES).
Десмин – белок цитоскелета, который участвует в формировании промежуточных филаментов III класса во всех типах мышечной ткани.
Десмин

Эти филаменты образуют соединение между ядерной и плазматической мембранами.
Десмин также обнаружен в составе Z-дисков и интеркалярных дисков и играет существенную роль в прикреплении и стабилизации саркомеров.
Десмин

В настоящее время мутациям генов вышеперечисленных групп белков придают очень большое значение.
Согласно современным представлениям, одними из наиболее вероятных механизмов патогенеза ДКМП являются:
снижение генерации силы сокращений саркомерами в результате мутаций в генах саркомерных белков;
нарушение трансмиссии силовых импульсов в результате мутаций в генах цитоскелетных белков.

Мутации в генах, кодирующих транскрипционные факторы .
В эксперименте было показано, что к развитию ДКМП могут приводить мутации в генах, которые кодируют транскрипционные факторы, контролирующие экспрессию генов КМЦ.

Мутации в генах, кодирующих транскрипционные факторы .
Одним из генов-кандидатов является ген CREB белка.
Данный протеин является основным лейцин-замковым ядерным транскрипционным фактором, который играет важную роль в связывании с цАМФ и регулирует экспрессию генов, отвечающих на широкий спектр внешних сигналов.

Мутации в генах белков, принимающих участие в сигнальной трансдукции, регуляции метаболизма и ионного гомеостаза
К таким генам, например, относятся гены, кодирующие:
АПФ,
HLA,
b-адренорецепторы,
аденозинмонофосфатдеаминазу-1,
гемохроматоз-ассоциированный ген (HFE) .

Мутации в генах белков, принимающих участие в сигнальной трансдукции, регуляции метаболизма и ионного гомеостаза
Доказано, что фенотипическая изменчивость КМЦ определяется уровнем экспрессии большого количества генов, которые регулируют процессы развития, рецепторные взаимодействия, интенсивность процессов метаболизма, ионного гомеостаза.
Генетический полиморфизм генов-модификаторов влияет на предрасположенность к развитию ДКМП.

Терапия кардиомипатий
Протокол терапии ХСН:
ингибиторы ангиотензин конвертирующего фактора
бета-блокаторы
диуретики

Терапия кардиомипатий
Антиаритмические препараты
Антикоагулянты