Холинергические средства (холиномиметики и антихолинэстеразные)

Холинергические средства – это вещества, действующие в области холинергических синапсов
Синапс – место контакта аксона одной нервной клетки, передающей импульс с дендритом или телом другой клетки, воспринимающей его
В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством медиатора ацетилхолина

Холинергический синапс

Холинорецепторы
Выделяют 2 типа холинорецепторов:
М – холинорецепторы (мускариночувствительные)
Н – холинорецепторы (никотиночувствительные)

Локализация М-холинорецепторов
Все органы, получающие постганглионарную парасимпатическую иннервацию (сердце, бронхи, мышцы глаза, гладкие мышцы ЖКТ, мочевыводящих путей, матки, железы (слюнные, бронхиальные, ЖКТ)
Потовые железы и гладкие мышцы сосудов, получающие постганглионарную симпатическую иннервацию
ЦНС

Локализация Н-холинорецепторов
Синокаротидная зона
Концевые пластинки скелетных мышц
Симпатические и парасимпатические ганглии
Хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников
ЦНС

Вещества, действующие в холинергических синапсах:
Холиномиметики
М - холиномиметики
Н - холиномиметики
М,Н - холиномиметики
Антихолинэстеразные средства
эти вещества не действуют на холинорецепторы, но блокируют фермент ацетилхолинэстеразу, в результате чего ацетилхолин меньше разрушается, накапливается и стимулирует холинорецепторы
Холиноблокаторы
М-холиноблокаторы
Ганглиоблокаторы
Миорелаксанты

М - холиномиметики
ПИЛОКАРПИН
АЦЕКЛИДИН
БЕТАНЕХОЛ
ПИЛОКАРПИН используется только в виде глазных форм (капли, мази)
АЦЕКЛИДИН используется в таблетках, глазных формах, инъекционно
БЕТАНЕХОЛ используется в таблетках и инъекционно

Фармакологические эффекты:
ЦНС – стимулирующее действие
ГЛАЗ:
Сужение зрачка (миоз)
Снижение внутриглазного давления (ВГД)
Спазм аккомодации (увеличение кривизны хрусталика, следовательно, установка глаза на ближнюю точку видения)

Механизмы влияния на глаз
Миоз возникает в результате стимуляции М-холинорецепторов круговой мышцы радужки, вследствие чего эта мышца сокращается и зрачок суживается
Снижение ВГД возникает из-за усиления оттока внитриглазной жидкости из камер глаза, т.к. при сужении зрачка радужная оболочка растягивается и расширяются фонтановы пространства, через которые жидкость оттекает в шлеммов канал
Спазм аккомодации происходит в результате стимуляции М-холинорецепторов ресничной мышцы, при этом мышца сокращается, вследствие чего расслабляется циннова связка, что приводит к увеличению кривизны хрусталика

СЕРДЦЕ – замедление АВ-проводимости, брадикардия
БРОНХИ – повышение тонуса, сужение
МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ, МОЧЕТОЧНИКИ, МАТКА – повышение тонуса гладкой мускулатуры
ЖЕЛЕЗЫ – повышение секреции (потовые, слюнные, бронхиальные, желудочно-кишечные)
ЖКТ – повышение тонуса гладкой мускулатуры, усиление перистальтики
КРОВЕНОСНЫЕ СОСУДЫ –расширение (незначительное)
АД – снижение (незначительное)

Показания к применению
Глаукома (повышенное ВГД)
используются глазные капли или мази
Атония желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих, мочевыводящих путей, матки

Побочные эффекты
Повышенная возбудимость, тремор, бессонница
Нарушение зрения вдаль
Снижение АВ-проводимости, брадикардия
Бронхоспазм, бронхорея
Повышенная потливость
Гиперсаливация
Спазм желудка, кишечника, желчевыводящих путей
Спазмы мочевыводящих путей
Усиление перистальтики кишечника, диарея
Повышение тонуса матки

Противопоказания
Эпилепсия
Бессонница
ЧСС<60 ударов в мин, АВ-блокады
Инфаркт миокарда с нарушением проводимости
Бронхиальная астма
Язвенная болезнь, гиперацидные формы гастрита
Спазмы ЖКТ
Желчекаменная болезнь
Мочекаменная болезнь
Любые острые воспалительные процессы в брюшной полости
Беременность (могут провоцировать выкидыш)

М, Н - холиномиметики
АЦЕТИЛХОЛИН
КАРБАХОЛИН
АЦЕТИЛХОЛИН не применяется в клинической практике, т.к. он быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой и действует очень кратковременно (несколько минут). Вместе с тем АЦЕТИЛХОЛИН широко используется в экспериментальной медицине (биохимия, физиология, фармакология)
КАРБАХОЛИН- аналог ацетилхолина, который практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует более продолжительно (в течение 1-1,5 ч). КАРБАХОЛИН выпускается в виде глазных капель и применяется при глаукоме

При одновременной стимуляции М и Н - холинорецепторов преобладающими являются эффекты со стороны М – холинорецепторов, при этом эффекты стимуляции Н-рецепторов не видны (маскированы).
Поэтому фармакологические эффекты ацетилхолина и карбахолина, а также их побочные реакции такие же, как у М-холиномиметиков

Антихолинэстеразные средства

В зависимости от длительности связывания фермента ацетилхолинэстеразы выделяют препараты обратимого действия (несколько часов) и необратимого действия (несколько суток)
В основном в клинике используются препараты обратимого действия
Препараты необратимого действия высокотоксичны и применяются только местно в виде глазных капель для снижения ВГД при глаукоме
ФОСы, применяемые с немедицинскими целями (инсектициды, гербициды) представляют интерес с точки зрения лечения отравлений

Препараты из группы третичных аминов хорошо всасываются из ЖКТ и хорошо проникают через ГЭБ, оказывая и периферические и центральные эффекты
Препараты из группы четвертичных аминов хуже всасываются из ЖКТ и плохо проникают через ГЭБ, оказывая в основном периферические эффекты
ФОСы не имеют аммониевой структуры, хорошо проникают через ГЭБ

Антихолинэстеразные средства ингибируют фермент ацетилхолинэстеразу, в результате чего ацетилхолин меньше разрушается, что приводит к значительному повышению концентрации ацетилхолина в синаптической щели, усилению и удлинению его действия. Т.о. все эффекты антихолинэстеразных средств вызваны эндогенным ацетилхолином

Фармакологические эффекты антихолинэстеразных средств такие же, как у М-холиномиметиков, а кроме того, стимулирующее влияние на нервно-мышечную передачу, в результате чего повышается тонус скелетных мышц. Этот эффект обусловлен Н-холиномиметическим действием ацетилхолина

Показания к применению антихолинэстеразных средств такие же, как у М-холиномиметиков (глаукома, атония ЖКТ, желче и мочевыводящих путей, матки), а кроме того,
Миастения
Парезы, параличи после перенесенных инсультов, травм мозга, нейроинфекций, нейрохирургических вмешательств
Для устранения эффектов антидеполяризующих миорелаксантов
Болезнь Альцгеймера (ТАКРИН, РИВАСТИГМИН)
При отравлениях М-холиноблокаторами, в качестве физиологических антагонистов

Побочные эффекты антихолинэстеразных средств такие же, как у М-холиномиметиков, а кроме того, непроизвольные подёргивания мелких мышечных групп (лица, шеи, языка)
Противопоказания такие же, как у М-холиномиметиков

Передозировка антихолинэстеразных средств (наиболее опасны ФОСы)
Жизнеугрожающие симптомы:
Резкая брадикардия вплоть до остановки сердца
Бронхоспазм и бронхорея, нарушение функции внешнего дыхания
Судороги
Специфические меры помощи:
При передозировке препаратов обратимого действия используют физиологический антагонист – М-холиноблокатор АТРОПИН
При передозировке препаратов необратимого действия (в том числе ФОС) применяют М-холиноблокатор АТРОПИН + химические антагонисты (антидоты) - реактиваторы холинэстеразы (ДИПИРОКСИМ, ИЗОНИТРОЗИН). Предпочтение отдают ИЗОНИТРОЗИНу, т.к. он хорошо проникают в ЦНС
Физиологический антагонист – вызывает противоположный физиологический эффект
Химический антагонист – вступает во взаимодействие с отравляющим веществом

Н - холиномиметики
ЦИТИЗИН (цититон)
ЛОБЕЛИН
Действуют кратковременно (2-5 мин. при внутривенном введении), т.е. их действие носит «толчкообразный» характер
Фармакологические эффекты:
1. Стимуляция дыхания (учащение и углубление)
2. Сужение сосудов, повышение АД

Механизм стимуляции дыхания
При стимуляции Н-холинорецепторов синокаротидной зоны рефлекторно возбуждается дыхательный центр в продолговатом мозге
Механизм сужения сосудов и повышения АД
Стимулируют Н-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, вызывая повышение выброса катехоламинов в кровь
Стимулируют Н-холинорецепторы симпатических ганглиев, при этом усиливаются симпатические влияния на сосуды
Стимулируют Н-холинорецепторы синокаротидной зоны, при этом рефлекторно возбуждается сосудодвигательный центр в продолговатом мозге

Показания к применению
Угнетение дыхания или угроза его остановки при сохранении рефлексов (отравление СО, механическая асфиксия, утопление, повреждение электротоком, вдыхание раздражающих веществ)
Шок, коллапс
Входят в состав таблеток «Лобесил» (лобелин) и «Табекс» (цитизин), которые применяют для облегчения отвыкания от курения

При возможности выбора, предпочтение отдают ЦИТИЗИНУ, поскольку у ЛОБЕЛИНА есть нежелательная первичная фаза угнетения (урежение дыхания и снижение АД на несколько секунд) вследствие возбуждения центра блуждающего нерва в продолговатом мозге