Левин

Выживаемость больных с болезнью Паркинсона

5 стадий болезни Паркинсона
(по Хен - Яру)
I
II
III
IV
V
Гемипаркинсонизм(3/3 года)
Двусторонние симптомы (3/3 года)
Умеренная постуральная
неустойчивость (1/8,5 лет)
Передвигается с помощью
(2/1,5 года)
Прикован к постели
(5/1,5 года)

Патогенез болезни Паркинсона
Окислительный
стресс
Тельца Леви
Токсины?
Гиперпродукция и/или
нарушение деградации
альфа-синуклеина
Митохондрии
Дезагрегация белка
Гибель клеток
Убиквитин
Протеосома
Дофамин
Альфа-синуклеин

Патоморфологические стадии развития
болезни Паркинсона
(по Braak et al., 2003)
I стадия (обонятельная луковица,
дорсальное ядро блуждающего нерва)
II стадия (ядра шва, голубое пятно,
гигантоклеточное ретикулярное ядро)
III стадия (черная субстанция,
центральное ядро миндалины, ядро Мейнерта)
IV стадия кора медиальных отделов
височной доли
V стадия: ассоциативные зоны коры
VI стадия: премоторная кора,
первичные зоны коры

1. Леводопа
Дофамин
2. Агонисты дофамина
(прамипексол
пирибедил)
Гематоэнцефалический барьер
Леводопа
3. Ингибиторы МАО В
(селегилин, разагилин)
Леводопа
Дофамин
3-МД
4. Ингибитор КОМТ (энтакапон, толкапон)
Ингибитор ДДК (карбидопа/бензеразид)

Нейропротективный потенциал симптоматических методов

Алгоритм начала лечения БП
до 70 лет
70 лет и старше
Когнитивный дефект
Умеренный
Умеренный
Д е м е н ц и я
Двигательный дефект
Леводопа в минимальной
эффективной дозе +
антидементные
препараты
Леводопа в оптималь-
ной дозе
± ингибитор МАО В
± АДР
± амантадин
Умеренный
Выраженный
АДР и/или
ингибитор МАО В
± амантадин
± холинолитик
Леводопа в минимальной эффективной дозе
± АДР
± ингибитор МАО В
± амантадин
± холинолитик
Возраст

Агонисты дофаминовых рецепторов

Динамика концентрации ропинирола (синдранола) в течение суток при приеме стандартного препарата и препарата с замедленным высвобождением
Часы
Нормализированная концентрация ропинирола в плазме (мг/мл)
Tompson DJ, Vearer D. Clin Ther 2007;29:2654-66.
Синдранол обеспечивает непрерывную доставку ропинирола в течение суток
Общее воздействие в течение 24 часов (AUC0–24) при приеме обоих препаратов эквивалентно
При приеме стандартного ропинирола концентрация препарата в крови подвержена 5-кратным колебаниям, при приеме синандрола - 2-кратным
Скорость абсорбции ропинирола при приеме синдранола не подвержена влиянию приема пищи

Практические аспекты применения Синдранола
Таблетки 2, 4, 8 мг
Начальная доза 2 мг 1 раз в день
Титрование дозы : увеличение на 2 мг
каждую неделю до 8-12 мг/сут
Максимальная доза 24 мг/сут
Переключение с другого агониста –
день в день в соответствие с
эквивалентной дозой

Леводопный эквивалент
Препарат
Леводопа 100 мг
Пирибедил 100 мг
Бромокриптин 10 мг
Ропинирол 4 мг
Прамипексол 1 мг
С.Clarcke et al, 2010

Частота дискинезий при раннем назначении ропинирола или леводопы
(по данным 5-летнего наблюдения)
Rascol O et al. 2000;

Данные 10-летнего исследования комбинированной терапии ропиниролом и леводопой
Ропинирол
Леводопа
Частота дискинезий
UPDRS
Hauser et al 2007

Время до развития флуктуаций после начала лечения леводопой у больных с различной стадией заболевания
Стадии
I
II
III
IV
О.С. Левин, 2003

Эволюция клинической картины болезни Паркинсона
Дофаминергические
симптомы:
Гипокинезия
Ригидность
Тремор
Недофаминергические
симптомы:
Аксиальные двигательные нарушения
Вегетативная недостаточность
Психические расстройства
Ранняя
стадия
Развернутая
стадия
Поздняя
стадия

Выраженность депрессивной симптоматики по модифицированной шкале Бека (BDI-II)
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
Динамика оценки по BDI-II
-2,1
-0,5
Pahwa R et al. 2007
- 1,6
балла
Плацебо
+ леводопа
(n=179)
Реквип Модутаб
+ леводопа
(n=188)
p=0,013
Скорректированная
разница в лечении

«Медовый месяц»
и моторные флуктуации
«Медовый
месяц»
Истощение
эффекта
дозы
Прием леводопы
Включение –
выключение
Непредсказуемые
выключения
«Йо-йоинг»
Эффект
Концентрация в крови

Амплитуда флуктуаций возрастает по мере увеличения тяжести заболевания
F.Stocchi, 2009
Нормальная мобильность
Тяжесть заболевания
Длительность заболевания

Основные механизмы развития моторных флуктуаций и дискинезий при длительной терапии леводопой
Постсинаптические
Изменение чувствительности рецепторов
Изменение функционального состояния
стриопаллидарных нейронов
Пульсирующая стимуляция
дофаминовых рецепторов
Пресинаптические
Уменьшение числа
терминалей <10%
Экстрасинаптические
Изменение
периферической
фармакокинетики
леводопы

Стратегии предупреждения флуктуаций
Отсрочить момент назначения леводопы (особенно у лиц моложе 70 лет), поддерживая оптимальное состояние двигательных функций с помощью других препаратов.
Ограничить дозу леводопы минимальной эффективной величиной, поддерживающей оптимальный уровень двигательных функций.
Обеспечить равномерную тоническую стимуляцию дофаминовых рецепторов в стриатуме и других базальных ганглиях.
Нейропротекторная терапия

Приверженность лечению
больных БП
Высокая приверженность - 9 %
Частичная приверженность – 69%
Низкая приверженность – 22%

Факторы, снижающие приверженность больных БП лечению
Возраст 50-70 лет
Длительность заболевания менее 5 лет
Начальные стадии
Женский пол
Дрожательная форма
Быстрый и средний темп прогрессирования
Нет флуктуаций/наличие дискинезий
Умеренная и выраженная депрессия
Выраженные когнитивные нарушения
Отсутствие внешнего контроля
Взаимоотношения с врачом
Внутренняя картина болезни
Сложность схемы лечения
72% пациентов улучшили приверженность при приеме
препаратов 1 раз в день

Коррекция феномена «истощения конца дозы»
Изменение дозы и(или) кратности приема леводопы (С)
- снижение разовой дозы (не менее 100 мг) с
увеличением кратности приема (не более 5-6)
- повышение разовой дозы
- суточная доза не более 1000 мг/сут
Частичная замена стандартных препаратов леводопы на препарат с замедленным высвобождением (С)
Добавление агониста дофаминовых рецепторов (A/B)
Добавление ингибитора МАО типа В (A)
Добавление ингибитора КОМТ (A)
Добавление амантадина (C)

Показатели эффективности средств, корригирующих
моторные флуктуации
(по данным Кохрейновского обзора 2010)

Динамика длительности периода «выключения»
на фоне лечения синдранолом
Pahwa R et al. 2007
0.5
-0.5
-1.0
-2.0
-2.5
Динамика длительности «выключения» (часы)
Недели
1.0
0.0
-1.5
-3.0
-3.5
*
3
1
4
10
16
24 LOCF
6
8
12
20
24
2
***
**
***
***
***
***
***
***
***
***
*p<0.005; **p<0.001; ***p≤0.0001

Результаты исследования ELLDOPA (Parkinson study group, 2004)‏
Недели
Отмывочный период
Исходный уровень
Изменения UPDRS
3,3%
13,3%
3,3%
16,3%
2,3%
18,2%
16,5%
29,7%
Дискинезия
Флуктуации
Fahn et al, 2004

Исследование STRIDE-PD
(Hauser et al., 2009)
На фоне приема комбинации леводопы с энтакапоном дискинезии развивались раньше и чаще, чем при приеме стандартных препаратов леводопы
Пациенты без дискинезий
26 52 104 156 208
Н е д е л и
Леводопа
Леводопа/энтакапон
Леводопа (100 мг) ± энтакапон (200 мг) 4 раза в день

Тоническая (квазифизиологическая) стимуляция дофаминовых рецепторов
Отдаление развития двигательных осложнений
Контроль симптомов заболевания в течение суток
Более высокая приверженность больных лечению

Дискинезии
Снижение разовой дозы леводопы (с увеличением числа приемов?)
Добавление амантадина
Добавление агониста дофаминовых рецепторов (со снижением дозы леводопы)
Назначение других антидискинетических средств (клозапина, клоназепама)
Гиподофаминергическое Состояние Гипердофаминергическое
Выключения
Двухфазные
Пика дозы
Повышение разовой дозы леводопы
Дробление дозы леводопы
Добавление агониста дофаминовых рецепторов
Добавление ингибиторов КОМТ и МАО типа В
Холинолитики
Назначение других антидискинетических средств (клоназепам, баклофен)
Повышение разовой дозы леводопы
Наслаивание доз леводопы
Добавление или увеличение дозы агониста дофаминовых рецепторов (со снижением дозы леводопы?)
Добавление амантадина
Назначение других антидискинетических средств (клозапина, клоназепама)

Показания к нейрохирургическому вмешательству
1. Установленный диагноз БП
2. Чувствительность к леводопе (включение/выключение> 30%)
3. Возраст ≤ 75 лет
4. Длительность заболевания > 5 лет
5. Тяжелые флуктуации, дискинезии, не корригируемые
адекватными дозами дофаминергических средств
6. Плохая переносимость леводопы (дискинезии),
делающая невозможным повышение дозы до
эффективного уровня
7. Наличие тремора, не устраняемого адекватной дозой
противопаркинсонических средств
8. Отсутствие грубых нарушений ходьбы в периоде
«включения»
9. Отсутствие выраженных когнитивных или аффективных
расстройств, серьезных соматических заболеваний‏
Не облегчает симптомы, сохраняющиеся в периоде «включения, не устраняет необходимости в фармакотерапии!

Снижение активности холинергических систем при болезни Паркинсона с деменцией
(Hilker et al, 2005)

Характеристика
противопаркинсонических средств

Динамика когнитивных нарушений у больных БП с деменцией в зависимости
от наличия зрительных галлюцинаций
Среднее изменение по ADAS-cog в сравнении с исходным уровнем
Недели
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0
16
24
БПД без галлюцинаций
(n = 348)
0
16
24
БПД+галлюциинации
(n = 188)
0.0
–3.0
–2.5
–2.0
–1.5
–1.0
–0.5
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
*p = 0.002
**p = 0.015
Burn D et al. 2006
*
**
–3.0
–2.5
–2.0
–1.5
–1.0
–0.5
Улучшение
Ривастигмин 6–12 мг/сут
Плацебо

Холинергический дефицит при заболеваниях, протекающих с синдромом паркинсонизма
Gilman et al,2010
Bohnen, Albin, 2010
Дизрегуляторный когнитивный синдром
Деменция
Зрительный галлюциноз
Депрессия и апатия
Постуральная неустойчивость и падения
Обоняние

Влияние двигательной активности на клинические
проявления (на модели экспериментального
одностороннего повреждения черной субстанции)
Tillerson J. et al, 2002

Ежедневная программа
Минимальная длительность – 1 час в день
Ходьба в среднем («комфортном») темпе (в том числе на «бегущей дорожке»)
Упражнения на растяжение, позволяющие поддерживать объем движений в суставах и гибкость
Изометрические упражнения, укрепляющие мышцы верхних и нижних конечностей
Дыхательные упражнения
Элементы, заимствованные из йоги и тай-чи
Плавание