ЛС, влияющие на адренергические R. Адреномиметики, симпатомиметики

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
основным медиатором симпатической НС является Норадреналин (НА) (Норэпинефрин), отсюда название адренергическая иннервация.
Адренергические ЛС оказывают действие в области адренергического синапса.

Адренергические синапсы образованы окончаниями постганглионарных симп-х (адренергических) волокон и клетками эффекторных органов.
Синтез НА из тирозина→ в варикозные утолщения, под влиянием тирозингидроксилазы превращается в ДОФА (диоксифенилаланин). Из ДОФА при участии ДОФА-декарбоксилазы →дофамин. Путем акт. транспорта дофамин → ч/з мембрану везикул, где превращ-ся в НА.
При →импульса происходит деполяризация пресинаптической мембраны, открываются потенциал-зависимые Са2+-каналы, ионы Са2+ поступают в цитоплазму варикозного утолщения, способствуют экзоцитозу везикул, высвобождению НА в синаптическую щель и его взаимодействие с АР постсинаптической мембраны.
Д-е НА кратковременно, ≥ часть (80%) подвергается нейрональному захвату. В варикоз. утолщении часть НА дезаминируется под влиянием моноаминоксидазы (МАО), основное кол-во НА захватывается везикулами (везикулярный захват).
Небольшое кол-во НА захват-ся эффекторными клетками, где он инакт-ся катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ).
С помощью ЛС влияют на разные этапы норадренергической передачи.

ДА
норадреналин
( НА)
НА
ОСНОВНАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ ЛВ, ВЛИЯЮЩИХ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Ca2+
Тирозин
Тирозин Диоксифенилаланин (ДОФА)
Тирозин-
гидроксилаза
Дофамин
(ДА)
Дофадекар-
боксилаза
Дофамин-β-гидроксилаза
АДРЕНОРЕЦЕПТОР
НА
МАО
Обратный нейрональный захват
НА
Экстранейрональный
захват
АДРЕНОМИМЕТИКИ
(АГОНИСТЫ
АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ)
АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
(АНТАГОНИСТЫ
АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ)
РЕЗЕРПИН
СИМПАТОМИМЕТИКИ
(ЭФЕДРИН)
ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО НЕЙРОНАЛЬНОГО ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ (ИОНЗМ)
КОМТ
ИНГИБИТОРЫ МАО
МАО – Моноаминоксидаза
КОМТ - Катехол-о-метилтрансфераза

Влияние на адренергическую иннервацию
Возможности фармакологического воздействия на адренергическую передачу нервных импульсов довольно разнообразны. Направленность действия веществ может быть следующей:
1) влияния на синтез НА;
2) нарушение депонирования НА в везикулах;
3) угнетение ферментативной инактвации НА;
4) влияние на выделение НА из окончаний;
5) нарушение процесса обратного захвата НА пресинаптическими окончаниями;
6) угнетение экстранейронального захвата медиатора;
7) непосредственное воздействие на АР эффекторных клеток.

Ферменты инактивации КА
МАО (моноаминоксидаза)
разрушение происходит в основном в пресинаптической мембране
МАО инактивирует до 20% КА в синапсах
выделяют МАО-А (дезаминирует НА) и
МАО-В (катаболизм дофамина)
2.КОМТ (катехол-о-метил-трансфераза)
по этому пути инактивируется до 80% КА
может быть и обратный нейрональный захват
(НА захватывается обратно пресинаптической мембраной)

Адренорецепторы
выделяют α- и β-АР
α - АР
α1-АР локализуются на постсинаптич. мембране:
сосудов кожи и внутренних органов, магистральных сосудов
радиальной мышцы радужной оболочки глаза
кишечника, сфинктерах ЖКТ, трабекулах селезенки
миометрия и семявыносящего, гладких мышц предстательной железы, желчных путей и др.
Возбуждение α1-АР сопровождается:
↑тонуса сосудов
↑тонуса сфинктеров ЖКТ

α – АР
α2-АР локализ-ся на постсинаптической и на пресинаптической мембране адренергических синапсов и выполняют тормозную функцию
активация пресинаптических α2-АР тормозит выделение НА из варикозных утолщений в синаптическую щель по принципу (-) обратной связи
в ЦНС это → к ↓сосудодвиг-го центра и ↓АД
внесинаптические (неиннер-е) α2-АР
локализуются в Тр, во внутр. слое сосудов и ↑адреналином, циркулирующим в крови
их активация вызывает ↓сосудов, агрегацию Тр

β-АР
β1-АР в большом кол-ве локализуются на постсинапт-й мембране клеток сердечной мышцы
возбуждение β1-АР↑ все функции сердца: автоматизм, АВ-проводимость, возбудимость, сократимость
↑ЧСС и сила сердечных сокращений,
↑потребление О2 миокардом
при избытке КА в крови могут возникать тахиаритмии

β-АР
β2-АР расположены на постсинаптической мембране гладкомышечных клеток:
бронхов, трахеи,
матки, мочевого пузыря,
в гладкой мускулатуре сосудов скелетных мышц,
сердца, мозга, печени
Возбуждение β2-АР вызывает расслабление
гладкой мускулатуры бронхов,
сосудов скелетной мускулатуры,
сердца, мозга, печени,
↓ тонуса матки
Существуют неиннервируемые β2-АР (вне синапсов)

β-АР
β3-АР обнаружены на мембранах клеток жировой ткани
они возбуждаются КА в более ↑концентрациях, что стимулирует липолиз и термогенез в жировой ткани
агонисты β3-АР перспективны для лечения ожирения, лечения СД
адренорецепторы принимают участие в регуляции углеводного и жирового обмена
возбуждение их КА стимулирует метаболизм и ↑потребление О2

КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
облегчают проведение нервного возбуждения в адренергических синапсах
Адреномиметики прямого действия:
α-,β- АМ (неселективные) - стимулируют все типы АР:
Норэпинефрина гидротартрат Эпинефрина гидрохлорид (Норадреналин) (Адреналин)
α-АМ
α1-АМ: α1 -,α2-АМ (неселективные):
Фенилэфрин (мезатон) Нафазолин (нафтизин)
Этафедрин (фетанол) Ксилометазолин (галазолин)
Мидодрин (гутрон) Оксиметазолин (назол, називин)
Тетризолин (тизин)

КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
β-АМ
β1 -,β2 –АМ
Изопреналин (изадрин)
Орципреналин (алупент)
β2-АМ
Сальбутамол (вентодиск)
Сальметерол (серевент)
Фенотерол (беротек, партусистен)
Тербуталин (бриканил)
β1-АМ
(кардиоселективные):
Добутамин

КЛАССИФИКАЦИЯ АДРЕНОМИМЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
Адреномиметики непрямого действия (симпатомиметики):
Эфедрина гидрохлорид
Фенилпропаноламин (тримекс)
Комбинированные препараты:
Аэрозоль «Беродуал» (фенотерол + ипратропия бромид)
Аэрозоль «Дитек» (фенотерол + кромолин-натрий)
Интал плюс (сальбутамол + кромолин натрий)
Колдрекс (парацетамол, фенилэфрин, аскорбиновая кислота)

ФАРМ. ЭФФЕКТЫ α-,β-АМ
В л и я н и е н а с о с у д и с т ы й т о н у с
адреналин оказывает ↑влияние на α1- и β2-АР сосудов
↓сосуды кожи и внутренних органов (α1-АР) и ↑сосуды мозга, сердца, скелетных мышц (β2-АР)
↑АД
прессорное действие адреналина сменяется небольшой гипотензией (за счет ↑β2-АР сосудов скелетных мышц и их расширения)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
α-,β-АМ
В л и я н и е н а с е р д ц е
Адреналин оказывает более выраженное действие на сердце
↑силу и ЧСС, стимулируя β1-АР сердца
↑автоматизм, возбудимость,
↑скорость проведения импульсов по А-В узлу
↓рефрактерный период, ↑сердечный выброс
↑АД и ЧСС рефлекторно возбуждает n.vagus могут развиться рефлекторно аритмии сердца

ФАРМАКОЛОГ-Е ЭФФ-ТЫ α-,β-АМ
Влияние на глаз
расширяют зрачок за счет сокращения радиальной мышцы радужки
↓ВГД // возбуждая α-АР, они ↑отток ВГЖ,
стимулируя β2-АР, ↓продукцию ВГЖ
Дей-е на мускулатуру бронхов
адреналин более выраженно ↑β2-АР, расширяет бронхи, устраняет бронхоспазм

ЭФФЕКТЫ α-,β-АМ
В л и я н и е н а Ж К Т
тонус и моторика ЖКТ ↓за счет ↑α1- и β2-АР
сфинктеры ЖКТ и капсула селезенки сокращаются в результате возбуждения α1-АР
В л и я н и е н а о б м е н в е щ е с т в
Адреналин стимулирует гликогенолиз (за счет стимуляции β2-АР клеток скелетных мышц, печени) - возникает ↑гликемия
и липолиз (↑сод-е в крови свободных ЖК за счет стимуляции β3-АР)

Показания к применению α-,β-АМ
Применяют только парентерально, т.к. в желудке разрушаются
Адреналин применяют при экстренной помощи
при анафилактическом шоке
при ОСН и сосудистой недостаточности
для купирования бронхоспазма при приступе БА
при гипогликемической коме
действует он кратковременно: при в/в введении 5 мин, при п/к – 30 мин

Показания к применению α-,β-АМ
Адреналин может быть использован для устранения А-В блока и при остановке сердца
как сосудосуживающее средство 0,1% р-р адреналина гидрохлорида добавляют в растворы местных анестетиков
суживая сосуды, он замедляет всасывание анестетиков, удлиняет местную анестезию, предупреждает резорбтивное токсическое действие анестезирующих средств

Побочные эффекты
Адреналин может вызвать:
гипоксию миокарда, нарушение сердечного ритма
особенно опасно аритмогенное действие адреналина на фоне применения наркозного средства галотана (фторотана)

α-,β-АДРЕНОМИМЕТИКИ
Н о р а д р е н а л и н
В л и я н и е н а с о с у д и с т ы й т о н у с
НА преимущественно активирует
α1-АР сосудов, происходит их сужение
↑ОПСС, АД, преднагрузка на сердце и ↑потребность миокарда в О2
Основной эффект НА - выраженное, но непродолжительное ↑АД с перераспределением крови в жизненно важные органы (мозг, сердце, легкие )

Влияние на сердце НА
НА возбуждает β1-АР и ↑сократимость миокарда
ритм сердечных сокращений при этом урежается, что объясняется рефлекторным механизмом
↑АД и УО под влиянием НА возбуждает барорецепторы в аорте и крупных сосудах, рефлекс с которых замыкается в ядрах Х нерва
рефлекторная вагусная брадикардия нивелирует возбуждающее влияние НА на β1-АР сердца
в итоге сердечный выброс существенно не изменяется

α1- АДРЕНОМИМЕТИКИ
α1-АМ: Мезатон
обладает преимущественным стимулирующим действием на α1-АР сосудов
вызывает более продолжительное, по сравнению с адреналином, сосудосуживающее действие (до 1 часа), так как медленнее разрушаются ферментами
повышает АД
на сердце заметного действия не оказывает, но может вызывать рефлекторную брадикардию
частично проникает ч/з ГЭБ и оказывают незначительное возбуждающее действие на ЦНС

ПРИМЕНЕНИЕ α1- АМ
α1-АМ используют в качестве сосудосуживающих средств при гипотонических состояниях
Мезатон используют также при ринитах, и для продления действия МА
Фетанол используют при лечении открытоугольной формы глаукомы

α1, α2- АДРЕНОМИМЕТИКИ
α1-,α2-АМ: Нафтизин, Галазолин ↑одновременно синаптические α1-АР и внесинаптические α2- АР
оказывают выраженный сосудосуживающий эффект
Интраназально вызывают быстрое (5-10 мин) и длительное (5-12 час) ↓сосудов слизистых оболочек носа и ВДП
это ↓ их отечность и секрецию слизи (антиконгестивное) действие
при ринитах действие этих препаратов симптоматическое
длительное применение препаратов приводит к атрофии слизистой и привыканию (галазолиновая зависимость)

β1–, β2-АМ
Изопреналин (Изадрин), Орципреналина сульфат (Алупент)
оказывают ↑действие на сердце за счет возбуждения β1-АР
↑ автоматизм, возбудимость миокарда
облегчают А-В проводимость
↑ЧСС и силу сердечных сокращений
↑ β2-АР гладких мышц бронхов, сосудов и других гладкомышечных органов
в результате ↑ бронхи
↓ тонус мышц ЖКТ
Орципреналин сильнее действует на β2-АР бронхов, поэтому реже, чем изопреналин вызывает тахикардию

Показания для применения
β1–, β2-АМ
для профилактики и купирования приступов бронхиальной астмы
Изопреналин иногда назначают
при выраженной брадикардии, а также
при нарушении АВ- проводимости

β1 –адреномиметики
Добутамин
оказывает сильное инотропное (↑сократимости) влияние на сердечную мышцу (β1-АР миокарда)
↑силы сокращений сердца приводит к ↑сердечного выброса. При этом практически не изменяется ЧСС и АД.
Добутамин быстро инактивируется МАО, Т1/2 - 2-3 мин.
Применяют в качестве кардиотонического препарата при острой сердечной недостаточности, сочетающейся с дыхательной недостаточностью, у больных с кардиогенным (ОИМ) или септическим шоком

β2 -адреномиметики
Сальбутамол, Фенотерол, Тербуталин, Сальметерол
являются избирательными ↑ β2-АР
оказывают более избирательное действие на гладкую мускулатуру бронхов, расширяют их
меньше вызывают побочных явлений, чем неизбирательные адреномиметики
↑ β2-АР матки и вызывают расслабление ее мускулатуры

β2-Адреномиметики
(агонисты β2-адренорецепторов) селективные
Фармакологические эффекты
Расслабление гладких мышц бронхов (бронхолитическое действие)
Расслабление гладких мышц кровеносных сосудов → расширение сосудов
Снижение тонуса и сократительной активности миометрия (токолитическое действие)
Препараты короткого действия (4-6 час.)
Сальбутамол Фенотерол Тербуталин
Препараты длительного действия (12 час.)
Салметерол Кленбутерол
Показания к применению
1. Купирование бронхоспазмов (нежелательно применять для профилактики бронхоспазмов,
т.к. регулярное применение повышает смертность больных и не контролируют «ночную» астму)
2. Для остановки и профилактики преждевременной родовой деятельности, при чрезмерной родовой деятельности, при операциях на матке.
Профилактика бронхоспазмов
Способы применения
Ингаляционно, внутривенно, внутримышечно, внутрь
Ингаляционно
Побочные эффекты
Тахикардия (более выражена при применении препаратов короткого действия). Причины: 1. Стимуляция
β2-адренорецепторов сердца 2. Стимуляция пресинаптических β2- адренорецепторов → повышается высвобождение норадреналина в синаптическую щель, поэтому усиливается стимуляция β1- адренорецепторов сердца 3. Активация барорефлекса в связи с расширением сосудов.
Сердечные аритмии
Тремор
Гипергликемия

Применение β2 -АМ
широко применяют в качестве бронхорасширяющих средств для купирования бронхиальной обструкции
вводят препараты ингаляционно, внутрь, парентерально
применяются при угрозе невынашивания беременности (для предупреждения преждевременных родов) -
с этой целью используют Фенотерол в форме раствора в ампулах под названием «Партусистен»

Побочные эффекты β-АМ
беспокойство
сердцебиение
тремор пальцев
иногда головокружение, головная боль
потливость
в таких случаях уменьшают дозу препарата
при частом применении β2-АМ возможно развитие привыкания и ослабление эффекта

АДРЕНОМИМЕТИКИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
(СИМПАТОМИМЕТИКИ)
Эфедрина гидрохлорид и Фенилпропаноламин (Тримекс)
Эфедрин – алкалоид растения эфедра
Мех-м действия: вытесняет из везикул НА, тормозит его обратный захват, ↑его концентрацию в синаптической щели
последний оказывает ↑действие на α- и β-АР
Эфедрин опосредованно через эндогенный НА оказывает неизбирательное активирующее действие на α- и β-АР

Эфедрин обладает и прямым ↑ действем на АР
сенсибилизирует адренорецепторы к КА
Эфедрин проникает через ГЭБ, оказывает возбуждающее действие на ЦНС
Особенность эфедрина в сравнении с адреналином:
постепенное развитие фармакологических эффектов
менее выраженное, но более продолжительное действие
постепенным развитием симпатомиметического действия

Применение симпатомиметиков
при БА с целью профилактики приступов
при аллергических состояниях (крапивнице, сенной лихорадке)
при гипотонии, коллапсе для повышения АД
назначают эфедрин также местно в виде капель для подавления секреции при рините (сужение сосудов слизистой носа)
в глазной практике для расширения зрачка
иногда препарат используют при состояниях угнетения ЦНС (нарколепсия, передозировка снотворных, транквилизаторов)

Побочные эффекты симпатомиметиков
возможны :
возбуждение
бессонница
тремор
потеря аппетита
повышение АД
сердцебиение

Комбинированные препараты:
Часто используют
комбинированные препараты (включают вещества с синергичным действием):
БЕРОДУАЛ (фенотерол + ипратропий бромид)
ДИТЕК (фенотерол + кромолиновая к-та)