ОВИН – диагноз исключения. Клинические примеры

Определение
(описан в 1973 году1)
ПИД с нарушением синтеза и функции антител
Нарушение формирования постинфекционного и посвакцинального иммунного ответа
Повторные инфекции, торпидные к терапии
Cooper MD et al. Classification of PID. N Engl J Med 1973;288:966-967

Характеристики ОВИН
Одна из наиболее часто встречающихся форм ПИД у взрослых
(распространенность 1:25000 – 1:500001)
Дебют в любом возрасте
Полиморфизм клинических проявлений
Полиморфизм иммунологических изменений:
Различаются по
количеству В-лимфоцитов
степени снижения иммуноглобулинов
изменениям в Т-клеточном звене и др.
Chapel H. et al Common variable immunodeficiency disorders: division into distinct clinical phenotypes. Blood 2008;112-277-286

Диагностические критерии ОВИН (ESID/PAGID)1
Рецидивирующие бактериальные инфекции тяжелого течения
Снижение уровня IgG и еще хотя бы одного класса иммуноглобулинов ниже возрастной нормы (IgA и/или IgM)
Возраст старше 4х лет
Исключение другой причины гипо-/агаммаглобулинемии
1 Conley M et al. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies: repre- senting PAGID (Pan-American Group for Immu- nodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies). Clin Immunol. 1999;93: 190-197.

Клиническая картина ОВИН
Рецидивирующие инфекции тяжелого течения
Энтеропатия
Лимфопролиферация и лимфоаденопатия
Аутоиммунные заболевания
(цитопении и органо-специфические)
Злокачественные образования

Рецидивирующие инфекции
Лор-органы и нижние дыхательные пути
Инкапсулированные бактерии
Частые и затяжные обострения
Необходимость длительного приема антибиотиков (часто парентерального введения)
Эпизоды тяжелых инфекций (сепсис, менингит и др.)

Энтеропатия
Многократный водянистый стул (до 10-15 раз в сутки)
Торпидность к терапии
Снижение плазматических клеток в lamina propria
Целиакия-подобные и кроно-подобные изменения по данным ФКС

Лимфопролиферация
Лимфоидные интерстициальные пневмониты
Гранулемы (не являющиеся признаком других заболеваний, подтвержденные биопсией)
Гепатомегалия, не имеющая клинического объяснения
Спленомегалия (11 и более см по данным УЗИ)
Выраженная и стойкая лимфоаденопатия
Злокачественные опухоли
В первую очередь - лимфомы

Аутоиммунные заболевания
Цитопении (тромбоцитопении, анемии, лейкопении)
Органо-специфические заболевания
(сахарный диабет, ревматоидный артирт, СКВ и др.)

Диагностика ОВИН
Клиника + снижение уровня общего белка
и/или гамма-фракции
Снижение уровня иммуноглобулинов
Исключение других причин гипогаммаглобулинемии
Оценка поствакцинального
или постинфекционного ответа:
Исходный уровень специфических АТ
Нарастание титра после вакцинации
Фенотипирование
В-лимфоцитов:
Количество В-лимфоцитов
Количество переключенных клеток
Количество клеток памяти

Оценка постинфекционного и поствакцинального иммунитета
Используются тесты для определения титра антител к инкапсулированным бактериям (пневмококк, гемофильная палочка, дифтерия, столбняк и др.)
Отсутствие адекватного синтеза АТ к 2 и более инфекционным агентам
4х кратное нарастание титра

Оценка постинфекционного и поствакцинального иммунитета (2)
Сложности:
У ряда пациентов может сохраняться частичная способность синтеза АТ – целесообразно повторить исследование через 1.5-2 мес
Лабораторные сложности
Нежелание пациентов вакцинироваться
Необходимость длительного периода без терапии (не менее 2х месяцев)

Генетическая диагностика в настоящее время малоинформативна
Только в 10% случаев выявляются известные в настоящее время мутации
Наличие здоровых носителей мутаций
Доминантный тип наследования –
гены, локализованные в 4q и 16q хромосоме
Рецессивный тип наследования –
Гены В-лимфоцитов - CD19
Гены Т-лимфоцитов – ICOS
Полиморфизм генов, обусловливающих «выживание» В-лимфоцитов – TACI (чаще у пациентов с ОВИН, чем в здоровой популяции
и др.

Другие причины снижения уровня иммуноглобулинов
Тяжелые острые и хронические инфекционные процессы (бронхоэктатическая болезнь, пневмонии, абсцессы и др.)
Другие иммунодефициты (в том числе, ВИЧ)
Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей
Опухоли лимфоидной ткани
Лекарственные препараты (противомалярийные, противосудорожные, НПВП)
Потери белка (нефротический синдром, амилоидоз, экссудативная энтеропатия и др.)

Согласно последнему пересмотру критериев диагностики1
диагноз ОВИН окончательно может быть установлен через 2 года наблюдения при исключении всех возможных причин,
в первую очередь, лимфомы
www.iuisonline.org/iuis/index.php/primary-immunodeficiency-expert-committee.html

Неоднородность пациентов ОВИН
До 10% составляют лица со стертыми формами и поздним дебютом комбинированных иммунодефицитов
Часть пациентов – с недиагностированными Х-сцепленными заболеваниями
Другие болезни под маской ОВИН

К., 33 года, мужчина
Жалобы:
Жидкий стул до 10 раз в день
Боль в животе; вздутие
Отеки стоп и голеней, лица
Боли в суставах

С детства часто болеет (до 2х пневмоний в год)
С 5 лет беспокоит ежедневный жидкий стул, вздутие живота, частые пищевые токсикоинфекции. Неоднократно проходил обследование и лечение у гастроэнтеролога (в том числе биописия кишки). Диагноз не установлен, проводимая терапия без эффекта.
В 28 лет при обследовании у гастроэнтеролога выявлено снижение гамма-фракции белка до 1г (норма 7-16), IgA 0, IgM 0, IgG снижено в 10 раз
В 30 лет ухудшение самочувствия сильные боли в животе, стул до 15 раз в сутки, повторно обследовался у гастроэнтеролога, в связи с отсутствием эффекта от терапии направлен в Институт иммунологии
Анамнез
Задержка постановки диагноза – 25 лет!

Данные осмотра
Кожные покровы иктеричные, чистые Отеки голеней и стоп
Пастозность лица
УЗИ брюшной полости – гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия внутрибрюшных и забрюшинных лимфоузлов

Данные обследования
Данные лабораторных обследований:
ОАК: Hb 69 г/л (норма 130-165), гипохромия, анизоцитоз, формула крови б/о
Биохимический анализ крови общий белок 37 (63-85) г/л, АЛТ 75 (5-40) Ед/л, АСТ 60 (5-37) Ед/л, железо 1,98 мкмоль/л (8,1-30,6), кальций 1,46 мкмоль/л (2,1-2,6), фолиевая кислота 1,9 нг/мл (4,5-32,2), витамин Д нг/мл 7 (30-100)
ПЦР на гепатиты В, С, ВИЧ, ЦМВ, ЭБВ, ВПГ 1,2 - отрицательные
Иммуноглобулины : IgA <6.67 мг/дл (100-300), IgM<4.17 (80-250), IgG 58 (900-1800)
Субпопуляции Т-л: лимфоциты 2800 (1200-3000), CD4+ 12% (31-49), 336 в мкл (600-1600), ИРИ 0.14 (1.5-3) и NK-0.9 (6-20).
Фенотипирование В-лимфоцитов: CD19+ 2.8% (5-19) 78 в мкл (100-500), переключенные В-л памяти 4.0 (6.5-29), плазмабласты – 0.2 (0.4-3.6).

Основной диагноз: Первичный иммунодефицит: общая вариабельная иммунная недостаточность.
Осложнения: Гепатоспленомегалия. Мезентериальная лимфаденопатия. Синдром мальабсорбции. Гипопротеинемические отеки. Сопутствующая патология: Железодефицитная анемия средней степени тяжести.
Диагноз

Рекомендации
Заместительная иммунотерапия ВВИГ в режиме насыщения: 30г 1 раз в 2 недели.
Верошпирон 50 мг 1т. Ежедневно
Креон 40000ЕД. 1к. 3 раза в сутки.
Буденофальк 1к. 2 раза в сутки
Лактофильтрум по 2т. 3 раза в сутки
Неосмектин 1 саше 3 раза в сутки
Белковое питание (эншур, глюцерна, нутризон).
Венофер
Особенности ведения
Переливание ВВИГ 1 раз в 2 недели в связи с низким насыщением и быстрой потерей
Совместное ведение с гастроэнтерологами, гематологом,
эндокринологом

Больная С, 17 лет
Жалобы
Диплопия
Косоглазие
слабость

Анамнез
в возрасте 1 года – пневмония, анемия
до 13 лет болела часто, не тяжело
с 13 лет частые бронхиты, длительный кашель
в 16 лет КТ ОГК в связи с бронхитом – инфильтративные изменения в легких, увеличение внутригрудных л/у
исключен Tbs, гемобластозы
через 2 месяца бактериальный менингит (без осложнений)
через 6 месяцев – ангина, гемоитическая анемия

Анамнез (продолжение)
Через 2 месяца остро возникло:
Косоглазие
Двоение в глазах
Шаткость походки
Нечеткость речи
Парез левой стороны

При обследовании
Офтальмолог – парез левого глазодвигательного нерва
МРТ ГМ – опухоль ствола (глиома?). Каудальная дистопия мозжечка
Пациентка направлена в Институт Рентгенорадиологиии в Москве, введено 8мг дексаметазона, диуретики

Анамнез (продолжение)
В связи с быстрым регрессом симптомов направлена на ПЭТ – диагноз: опухоль ствола с высокой метаболической активностью
Проведен консилиум – назначена радиотерапия
НО…

Радиолог отказался проводить рекомендованную терапию
Пациентка направлена в Институт иммунологии с диагнозом:
Псевдотуморозный энцефаломиелит. ПИД (?)

Обследование
Умеренное левостороннее сходящееся косоглазие
Аускультация легких – без особенностей
УЗИ – увеличение селезенки, доступных осмотру лимфатических узлов
КТ ОГК – очагово-инфильтративные изменения

Данные лабораторных
исследований
ОАК, ОАМ – без патологии
Биохимический анализ крови – общий белок 65 г/л
Альбумин 44,6 г/л (n. 43,7-54,8)
Alfa-1 2,0 г/л (n. 0,9-2,3)
Alfa-2 8,7 г/л (n. 5,2-9,0)
Beta-1 5,9 г/л (n. 3,6-7,0)
Beta-2 2,6 г/л (n. 1,2-4,1),
Gammaglobulins 3,2 g/l, (n. 5,2-11,1)
Остальные показатели в пределах нормы

Иммунный статус:
IgA 48,0 mg/dl (n. 100-350);
IgG 388 mg/dl (n. 900-1800);
IgM 30 mg/dl (n. 80-250),
Ig E <5 mg/dl (n. 15-130)
Субпопуляции Т-лимфоцитов –
без клинически-значимых изменений

Фенотипирование В-л
CD19+ 1,5%
IgD-CD27+(переключенные В-л) 0.8% (6.5-29)
IgM+CD38 ++ (переходные В-л) 2.2%
IgM-CD38+++ (плазмобласты) 0.2% (0.4-3.6)
CD21low 9.6%

ДИАГНОЗ:
Общая вариабельная иммунная недостаточность
Осложнения: Псевдотуморозный энцефаломиелит. Лимфоцитарная инфильтрация легких. Лимфоаденопатия.

Назначена терапия
ВВИГ
Метипред 12мг/сут
После лечения:
Двоение в глазах исчезло
Осмотр офтальмолога – данных за парез глазодвигательного нерва нет
Невролог – без особенностей
Через 6 месяцев– положительная динамика КТ легких и МРТ головного мозга

Заключение:
1. Диагноз ОВИН сложен, тк клинические проявления многообразны
2. Путь пациента с ОВИН в течение многих лет лежит через смежных специалистов – необходимо повышение осведомленности не только среди иммунологов
3. Отдельное спасибо врачам, которые лечат не анализы, а пациента (радиотерапия могла закончиться фатально)