Проблемы фармакологии, фармакогенетики и персонализированной медицины

R', R" = H, OH, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, N3, SH
1029*1029 вариантов,
что в 107 раз превышает
число всех атомов Земли
Один из множества примеров:
Множественное разнообразие гомологичных рядов
органических соединений может быть представлено
многомерным пространством

Similarity
Два изомера Талидомида
В 1869 г. А. Крум-Браун и Т. Фрезер
Токсичность алкалоидов
>
CH4, CH3Cl, CH2Cl2, CHCl3, CCl4
С.Бинц в 1880-х гг
возрастание наркотического действия
Один из энантиомеров Талидомида обеспечивает терапевтический эффект препарата, а второй является причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и препятствует нормальному процессу репликации ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша. Поскольку в организме энантиомеры талидомида способны переходить друг в друга, препарат, состоящий из одного очищенного изомера, не решает проблему тератогенного воздействия.
Талидомид был создан, как "нетоксичный" аналог фенобарбитала

QSAR – это математический аппарат, позволяющий проводить корреляции между структурами химических соединений и их биологической активностью.
Синтез соединений
с заданными свойствами
- Не универсальный
- Высокая погрешность
- Результатам можно доверять только после экспериментальной проверки

ПЦР-тест
?

Классификации подтипов заболевания на примере Мигрени
По симптомам:
- мигрень с аурой
- мигрень без ауры
- семейная гемиплегическая мигрень
- мигрень Хортона (кластерные головные боли)
По генным вариантам:
Мигрень с аурой или без:
Тип 1 (MGR1): локус 4q24,
Тип 2 (MGR2): локус на Х-хр,
Тип 3 (MGR3): локус 6p21.1-p12.2,
Тип 4 (MGR4): локус 14q21.2-q22.3,
Тип 5 (MGR5): локус 19p13,
Тип 6 (MGR6): локус 1q31,
Тип 7 (MGR7): локус 15q11- q13,
Тип 8 (MGR8): локус 5q21,
Тип 9 с аурой (MGR9): локус 5q21,
Тип 10 (MGR10): локус 17p13,
Тип 11 (MGR11): локус 18q12,
Тип 12 (MGR12): локус 10q22-q23,
Тип 13 с аурой (MGR13): KCNK18;
Семейная гемиплегическая мигрень:
Тип 1 (FHM1): CACNA1A,
Тип 2 (FHM2): ATP1A2,
Тип 3 (FHM3): SCN1A,
Тип 4 (FHM4): CACNA1E,
Тип 5 (FHM5): SLC1A3, SLC4A4, PRR2;
Моногенные мигренозные синдромы:
Синдром CADASIL, церебральной аутосомно-доминантной артериопатии: NOTCH3,
Синдром CARASIL, церебральной аутосомно-рецессивной артериопатии: HTRA1,
Митохондриальная энцефалия, лактат-ацидоз и инсульт-подобные эпизоды: MTTL1,
Церебральная наследственная ангиопатия с сосудистой
ретинопатией и внутренней дисфункцией органов: TREX1,
Синдром семейной расширенной фазы сна: CSNK1D,
COL4A1-родственные синдромы: COL4A1
По сигнальным клеточным путям:
- фолатный цикл,
- синтез и циркуляция дофамина,
- эффекты дофамина в постсинаптическом нейроне,
- выброс и циркуляция глутамата,
- эффект глутамата в постсинаптическом нейроне,
- активация эндотелиальной NO-синтазы в клетках эндотелия сосудов,
- процессы, происходящие в клетке гладкой мускулатуры сосуда,
- активация выброса CGRP (CALCA), приводящая
к возникновению боли и расширению сосудов

Поиск соединений-лидеров
Поиск маркеров заболевания
Клинические особенности
Клинические особенности
Клинические особенности
Генетические факторы
Триггеры
Персонализированная медицина
вещество –> мишень –> каскадный путь –> клеточный процесс –> физиологический ответ
Патологические процессы

Drug
Drug
Target
Target
Target
Target
Pharm effect
Tox effect
частный случай
клеточная токсичность:
- Гибель клеток / апоптоз
- Целостность цитоплазматической мембраны
- Снижение потенциала митохондриальной мембраны
- Митохондриальная токсичность
- Повышенное количество активных форм кислорода
- Снижение глутатиона
- Влияние на клеточный цикл
Токсичность
Фармакокинетические параметры:
Биодоступность (всасывание)
Концентрация в организме (Cmax, AUC)
Несвязанная фракция
Скорость выведения (T1/2, метаболизм)
Распределение в тканях
Вариации по группам испытуемых:
- возрастные группы
- здоровые\больные (причем разные диагнозы по разному)
- мужчины\женщины
- натощак или после еды
- прием утро\вечер
- в комбинациях с другими перпаратами
- способ введения
- частота и длительность приема
- генетические особенности и экспрессия генов в разных тканях

Слова толпы звучат насмешкой злою
В ушах моих, и знаю я один,
Как мало мы, отец и сын,
Гордиться можем этой похвалою...
...Целительный напиток был готов.
И стали мы лечить.
Удвоились мученья:
Больные гибли все без исключенья,
А выздоравливал ли кто,
Спросить не думали про то.
Вот наши подвиги леченья!
Средь этих гор губили мы
Страшней губительной чумы!
Я сам дал тысячам отраву:
Их нет — а я живу... И вот —
В моём лице воздал народ
Своим убийцам честь и славу!
Фауст Гёте
НЕ НАВРЕДИ!

реанимация
хирургическая анестезия
острые инфекционные заболевания
стоматология
метаболомные нарушения
хронические процессы
неврологические расстройства
психиатрические расстройства
поддерживающая терапия
снятие симптомов
витамины и минералы
Основные области применения
фармпродукции
Диагностика
сфера услуг (контрацепция, похудение, омоложение, отказ от курения и т.д.)
Профилактика

Можно ли рекламировать
фармакологические
препараты?

Согласно народным отчетам в чате Института им. Гамалеи участники вакцинации Спутник V:
5-15% - ожирение, избыточный вес
30 % - хронические заболевания
Именно предшествующая реклама фарм продукции и вера в «волшебную» таблетку, а в данном случае – «прививку», привели к такой ситуации, как представлена на картинке.

Фармакология
Фармакогенетика
Фармакогенетика
Фармакогенетика
Персонализированная медицина
Фармакогенетика
генетический скрининг
Фармакогенетика
Фармакогенетика
пренатальная диагностика
геномное редактирование
Фармакогенетика
Фармакогенетика
Фармакогенетика
Фармакогенетика
ЭКО
Стволовые клетки
эксперименты
на людях
мозаицизм,
химеризация
?
Фармакогенетика
Фармакогенетика
безопасность
информации
интерпретация
результатов
Фармакогенетика
Евгеника
Фармакогенетика
трансплантология
Фармакогенетика
Нарушение понятия семьи

Синдром Коккейна
2019 г. животная модель.
- биопсия фибробластов у пациентов с мутациями гена ERCC6, - перепрограммирование их стволовых клеток,
- коррекция генома этих клеток (CRISPR/Cas9),
- дифференцировка в мезенхимальные стволовые клетки и нервные стволовые клетки,
- терапия на основе уже исправленных стволовых клеток.
Глазной альбинизм и нистагм
2005 г. животная модель
Аденоассоциированный вирус-вектор-опосредованный перенос гена GPR143 на сетчатку глаза мыши с нокаутным геном OА1 (-/-) приводит к значительному восстановлению функциональных нарушений сетчатки и увеличивает количество меланосом.
Оценка сложности заболевания и последствий геномного редактирования
Что делать с больными детьми:
Позволить прожить короткую жизнь
или отдать под эксперименты?

После вспышки SARS-CoV в 2002 г. были предприняты попытки разработать вакцины для людей.
Было испытано 4 варианта вакцин:
Цельно вирусная вакцина, приготовленная на тканевых культурах Vero, зонально центрифугированная и дважды инактивирован формалином и УФ-облучением (с квасцовым адъювантом и без);
Цельно вирусная вакцина, очищенная, инактивированная бета-пропиолактоном облучением (с квасцовым адъювантом);
Вакцина на основе рекомбинантной ДНК S-белка, произведенная в клетках насекомых и очищенная с помощью колоночной хроматографии (с квасцовым адъювантом и без);
Вакцина, содержащая вирусоподобные частицы, S-белки SARS-CoV и пр. компоненты.
SARS-CoV-2 (2019 – 2021)
4 принципа создания вакцин:
1) «КовиВак»: цельно вирусная вакцина (какая из более чем 3000 генных вариантов?)
2) Pfizer и Moderna: основаны на частицах м-РНК, которые способны выполнять функции эпигенетических модуляторов
3) Спутник V, AstraZeneсa: ГМО продукт, состоящий из двух штамов рекомбинантных аденовирусов, в которые встроен ген S-белка вируса SARS-CoV-2
4) «ЭпиВакКорона»: содержит три различных белковых коньюгата с S-белками SARS-CoV-2 и адъювант - гидроксид алюминия
Антитело зависимое усиление инфекции
MERS

"Не смертию умрёте"...

Выводы:
Новейшие научные разработки очень важны, но внедрение их в жизнь должно быть крайне осторожным и обдуманным;
Необходим пересмотр доклинических и клинических испытаний и минимизация испытаний на здоровых волонтерах;
Необходим запрет на рекламу фарм продукции и постепенный отказ от «химических костылей» и «волшебной таблетки»;
Нужна декоммертизация фарминдустрии и здравоохранения;
Мутационный анализ всегда имеет вероятностное значение;
Генетический скрининг без интерпретации результатов следует запретить во избежание делокализации ответственности;
Необходим запрет на геномное редактирование человека и ЭКО;
Запрет на использование абортивного материала.
Вопросы?

Цикл Фолиевой кислоты
Развитию патологий способствуют мутации в генах MTHFR (rs1801131), MTRR (rs1801394) и MTR (rs1051266) самого эмбриона. Крайне высокий риск развития дефектов нервной трубки, в частности расщепления позвоночника, наблюдался, когда младенцы имели сразу две мутации: в гене MTRR и гене MTR. Помимо этого риск развития патологий вызывают мутации в генах матери: MTHFR (rs1801133), MTHFD1 (rs2236225), MTHFD1L (rs3832406), MTRR (rs1801394), RFCI (rs1051266), даже если эмбрион не имеет мутантных генов.