Рецепторы лекарственных веществ, сопряженные с G-белками

G-белок-связанный рецептор представляют собой белки, интегрированные в плазматическую мембрану и состоящие из связки семи гидрофобных спиралей, проходящих через нее. При этом N-концевые участки спиралей находятся вне клетки, а С-концевые — со стороны цитозоля.
Связывание агониста с внеклеточной стороны рецептора вызывает перегруппировку спиралей, в результате которой меняется структура сайта связывания для гетеротримера G-белка со стороны цитоплазмы, и эта измененная конформация связывающей поверхности G-белка способствует его активации

К наиболее распространённым клеточным рецепторам этого типа относят вазопрессиновые и ангиотензиновые, α-адренорецепторы, β-адренорецепторы и м-холинорецепторы, опиатные и дофаминовые. Все вышеперечисленные рецепторы - мишени ЛС, составляющих обширные фармакологические группы.
Различают два типа рецепторов к вазопрессину, посредством которых он оказывает действие, – V1 (А- и В-подтипы) и V2.
Вазопрессиновые рецепторы связаны с гетеротримерными Gq-белками и стимулируют фосфолипазно-кальциевый механизм передачи гормонального сигнала. Они представлены во многих клетках периферических органов и тканей.
V1A-рецепторы локализованы в гладких мышцах сосудов и в печени, а также в центральной нервной системе.
V1B-рецепторы экспрессируются в передней доле гипофиза (аденогипофизе) и головном мозге, где вазопрессин выступает в роли нейромедиатора.
V2-рецепторы связаны с Gsбелками и стимулируют аденилатциклазный механизм передачи гормонального сигнала, локализованы преимущественно в почках
(Десмопрессин – синтетический аналог человеческого гормона вазопрессина, который способствует концентрированию мочи в ночное время за счет воздействия на специфические V2- рецепторы в дистальных канальцах почек.)

Аденилатциклазный механизм передачи сигнала

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ1-рецепторов — одна из новых групп антигипертензивных средств. Она объединяет лекарственные средства, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами.
К настоящему времени установлено существование нескольких подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4 и др.
АТ1-рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких.
Большинство физиологических эффектов ангиотензина II, включая и неблагоприятные, опосредуется АТ1-рецепторами:повышение гидравлического давления в почечных клубочках,усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах,секреция альдостерона корой надпочечников,пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделирования сосудов и сердца.
Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ2-рецепторами, были обнаружены лишь в последние годы. Большое количество в тканях плода (в т.ч. и в мозге). В постнатальном периоде количество АТ2-рецепторов в тканях человека уменьшается

Для адренорецепторов характерна разная чувствительность к химическим соединениям, и поэтому их делят на α (α1, α2) и β (β1, β2, β3). Как правило, при стимуляции α-адренорецепторов обычно наблюдается усиление функции эффекторного органа, а при возбуждении β-адренорецепторов – снижение. Таким образом, эффект раздражения симпатических нервов зависит от количественного соотношения в тканях α- и β-адренорецепторов.
α1-адренорецепторы находятся в сосудах кожи, почек, кишечника, сердца и др., в селезенке, радиальной мышце радужки. При их возбуждении происходит спазм и сокращение .
α2-адренорецепторы находятся на пресинаптической мембране синапсов симпатической нервной системы, в ЦНС. При их возбуждении снижается высвобождение норадреналина и угнетение сосудодвигательного центра.
β1-адренорецепторы расположены в миокарде, синусовом узле, атриовентрикулярном узле, печени и скелетных мышцах. При их возбуждении происходит увеличение силы сердечных сокращений, повышение возбудимости и проводимости, стимуляция гликогенолиза.
β2-адренорецепторы находятся в артериолах скелетных мышц, печени, коронарных сосудах и др., в бронхах, матке, жировой ткани, на пресинаптической мембране синапсов симпатической нервной системы. При их возбуждении происходит расслабление сосудов, снижается тонус.

Препараты, стимулирующие адренорецепторы, называют адреномиметиками, а угнетающие – адреноблокаторами (адренолитиками)
Адреномиметики
По преимущественному влиянию на α- или β-адренорецепторы адреномиметики подразделяют на:
• α-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие а - адренорецепторы);
• β-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие β - адренорецепторы);
• α-, β-адреномиметики (средства, стимулирующие а - и β-адренорецепторы).
α-Адреномиметики
По преимущественному влиянию на а1- или а2-адренорецепторы делят на а1-адреномиметики и а2-адреномиметики.
α1-Адренорецепторы локализованы на постсинаптической мембране эффекторных клеток, получающих симпатическую иннервацию: гладкомышечных клеток сосудов, радиальной мышцы радужки, сфинктера мочевого пузыря, простатической части уретры, предстательной железы.
Стимуляция α1-адренорецепторов (связанных с Gg-белками) вызывает сокращение гладких мышц
α2-Адреномиметики (стимуляторы α2-адренорецепторов)
а2-Адренорецепторы находятся в сосудах в основном вне синапсов. Стимуляция внесинаптических а2-адренорецепторов (связанных с Gi-белками, угнетающими аденилатциклазу) уменьшает уровень цАМФ и активность протеинкиназы А. В результате повышается активность киназы легких цепей миозина и фосфорилирование легких цепей миозина под действием этого фермента, что облегчает взаимодействие актина с миозином и приводит к сокращению гладких мышц кровеносных сосудов.

βγ-Адреномиметики (стимуляторы βγ-адренорецепторов)
β1-Адренорецепторы преимущественно локализованы в сердце в мембране кардиомиоцитов. Стимуляция β1-aдренорецепторов (связанных с Gs-белками) приводит к ↑ поступления Са2+ в кардиомиоциты через кальциевые каналы → концентрация цитоплазматического Са2 ↑ → ЧСС → облегчение атриовентрикулярной проводимости и повышению автоматизма, повышается также автоматизм волокон Пуркинье.
В клетках рабочего миокарда кальций связывается с тропонином С( является составной частью тропонин-тропомиозинового комплекса). При этом происходит изменение конформации комплекса и устраняется его тормозное влияние на сократительные белки миокарда, облегчается взаимодействие актина с миозином, что приводит к увеличению силы сердечных сокращений.
При стимуляции β1-aдренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек ↑ секреция ренина → повышается образование ангиотензина II.
β2-Адреномиметики (стимуляторы β2-адренорецепторов)
Внесинаптические β2-aдренорецепторы в основном находятся в мембранах гладкомышечных клеток бронхов, матки, кровеносных сосудов. При стимуляции этих рецепторов (связанных с Gs-белками, стимулирующими аденилатциклазу) происходит расслабление гладких мышц бронхов , ↓ тонус и сократительная активность миометрия, расширяются кровеносные сосуды. Расслабление гладких мышц при стимуляции β2-aдренорецепторов связано с ↑ уровня цАМФ в гладкомышечных клетках, что приводит к активации цАМФ-зависимой протеинкиназы А, которая угнетает киназу легких цепей миозина → не происходит фосфорилирования легких цепей миозина и нарушается взаимодействие актина с миозином. Кроме того, при повышении уровня цАМФ в гладкомышечных клетках снижается концентрация кальция, что также приводит к снижению тонуса и сократительной активности гладких мышц.
Стимуляторы β2-адренорецепторов - одна из основных групп ЛС, применяемых при лечении бронхообструктивных заболеваний.

М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию.
М-холинорецепторы подразделяют на несколько подтипов, которые проявляют неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам (М1, М2, М3, М4, М5).Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными каналами.
М1-холинорецепторы также сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М1-холинорецепторов клеток желудка приводит к ув.концентрации цитоплазматического Са2+ и ув. секреции этими клетками гистамина. Гистамин в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию соляной кислоты.
М2-холинорецепторы мембран кардиомиоцитов взаимодействуют с Gi-белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках ↓ синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирующих белки. В кардиомиоцитах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов, в результате меньше Са2+ поступает в клетку во время деполяризации мембраны → ↓ автоматизм синоатриального узла → ↓ ЧСС
при стимуляции М2-холинорецепторов активируются калиевые каналы и усиливается выход калия из клетки, что приводит к гиперполяризации мембраны и развитию тормозных эффектов

М3-холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению Са2+ из саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция). В результате при стимуляции М3-холинорецепторов концентрация Са2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мембране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внесинаптические) М3-холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (NO), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению АД.

Экзогенные опиоиды поступают в организм извне и связываются с опиоидными рецепторами. Первым открытым опиоидом был морфин. Механизм действия агонистов опиатных рецепторов заключается в стимулировании ими рецепторов: μ- (мю), κ- (каппа) и δ- (дельта).
Стимуляция μ-рецепторов приводит к возникновению супраспинальной анальгезии и эйфории, угнетению дыхания и формированию лекарственной зависимости (при длительном применении).
Стимуляция κ-рецепторов вызывает супраспинальную анальгезию, миоз, седацию.
Все препараты этой группы обладают выраженным анальгезирующим действием.
посредством G-белков ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез ц. АМФ; - вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые каналы (μ, δ) и блокируя кальциевые каналы (κ)

Дофаминовые рецепторы присутствуют как в центральной нервной системе, так в периферических органах.
Дофаминомиметики.
1) непрямого действия, влияющие на пресинаптические дофаминовые рецепторы, регулирующие синтез и выделение дофамина и норадреналина;
отечественных препаратов относятся леводопа, мидантан и другие, стимулирующие синтез дофамина и предположительно задерживающие его разрушение, способствующие освобождению дофамина из гранул пресинаптических окончаний, применяемые для лечения болезни Паркинсона.
2) прямого действия, влияющие на постсинаптические дофаминовые рецепторы.
– психостимуляторы, обладающие дофаминергическими свойствами (фенамин (амфетамин)), способствующие освобождению дофамина и норадреналина из гранул пресинаптических нервных окончаний и тормозящие обратный нейрональный захват дофамина. Меридил (метилфенидат) – психостимулятор, обладающий способностью освобождать дофамин из гранул пресинаптических нервных окончаний

Дофаминолитики.
Препараты нейролептического действия, блокирующие постсинаптические дофаминовые рецепторы с одновременным блокированием пресинаптических дофаминовых рецепторов. Считается, что подавление дофаминергической передачи нервных импульсов в различных областях ЦНС вызывает различия в спектре психотропной активности и характере побочных эффектов препаратов этой группы.

Тест.
1.Что из себя представляет G-белок-связанный рецептор?
А) представляют собой белки, интегрированные в плазматическую мембрану и состоящие из связки семи гидрофобных спиралей, проходящих через нее
Б) представляют собой белки, интегрированные в плазматическую мембрану и состоящие из связки семи гидрофильных спиралей, проходящих через нее
В) особый класс белков с аномальной третичной структурой, не содержащими нуклеиновые кислоты

Тест.
1.Что из себя представляет G-белок-связанный рецептор?
А) представляют собой белки, интегрированные в плазматическую мембрану и состоящие из связки семи гидрофобных спиралей, проходящих через нее
Б) представляют собой белки, интегрированные в плазматическую мембрану и состоящие из связки семи гидрофильных спиралей, проходящих через нее
В) особый класс белков с аномальной третичной структурой, не содержащими нуклеиновые кислоты

2. К G-белок-связанный рецепторам типа не относят:
А) ангиотензиновые
Б)α-адренорецепторы
В)β-адренорецепторы
Г)н-холинорецепторы
Д) опиатные
Е) дофаминовые

2. К G-белок-связанный рецепторам типа не относят:
А) ангиотензиновые
Б)α-адренорецепторы
В)β-адренорецепторы
Г)н-холинорецепторы ( м-холинорецепторы!)
Д) опиатные
Е) дофаминовые

3. Ацеклидин и пилокарпин — вызывают локальные (при местном применение) или общие эффекты возбуждения ? рецепторов: миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления; брадикардия, замедление предсердно-желудочковой проводимости; бронхоспазм, повышение тонуса и моторики желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки; секреция жидкой слюны, усиление секреции бронхиальных, желудочных и других экзокринных желез. На какой рецептор воздействуют препараты?
А)м-холинорецепторы
Б)н-холинорецепторы
В)опиоидные рецепторы
Г) β-адренорецепторы