Сахарный диабет. Механизмы повреждения миокарда и гибели нефрона

Сахарный диабет. 2018 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ, СМЕРТНОСТЬ, ПАРАМЕТРЫ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА И СТРУКТУРА САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ПО ДАННЫМ ФЕДЕРАЛЬНОГО РЕГИСТРА САХАРНОГО ДИАБЕТА, СТАТУС 2017 Г. И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова*, А.В. Железнякова, М.А. Исаков
Структура причин смерти при сахарном диабете 2 типа
инфаркт миокарда
4,5%
нарушение мозгового кровообращения
12,2%
сердечная недостаточность
28,6%
почечная недостаточность1,8%

European Journal of Heart Failure, Volume: 16, Issue: 2, Pages: 151-162, First published: 08 January 2014, DOI: (10.1002/ejhf.41)
Heart Failure Association of the European Society of Cardiology Specialist Heart Failure Curriculum
2015 г. Западная Европа - специализация в рамках кардиологии - специалист по СН
Этиопатогенез и терапия
Механизмы и диагностика

глюкоза + аминогруппа = конечный продукт
(крупный плотный белок)
Т1/2 гликированных белков : месяцы – 10 лет
Диабетическая микроангиопатия
Гликирование белков
ИШЕМИЯ
НЕФРОН
МИОКАРД: биохимические изменения в кардиомиоцитах, нарушение сократительной способности, возрастание аритмогенной готовности

Интратканевая автономная продукция ангиотензина II
1990–е гг. - теория о существовании тканевых (локальных) РАС
АПФ
химаза
Ангиотензин II
Синтез (про)ренина - ангиотензиногена
ренин
ангиотензиноген
Ангиотензин I
ангиоспазм – склероз
синтез провоспалительных цитокинов, активация факторов роста - гипертрофия или гиперплазии миоцитов, профибротические эффекты, повышенная жесткость
альдостерон
Ренин- жировая перикардиальная ткань
Ангиотензиноген - все отделы сердца
АПФ - фибробласты и эндотелий коронарных сосудов

Блокаторы тканевой и глобальной систем ренин – ангиотензин, обратная связь
ангиотензиноген
ангиотензин I
АПФ
химаза
ангиотензин II
стимуляция гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов, окислительного стресса - ГЛЖ и фиброз миокарда (активация факторов роста)
блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА)
1:9
альдостерон
MR
ингибитор АПФ
ренин
↑↑↑
↑↑↑
↑↑↑
Шестакова М.В. 2010, Minas JN. 2015
Momoniat T, Ilyas D, Bhandari S. ACE inhibitors and ARBs: Managing potassium and renal function. Cleve Clin J Med. 2019

Большая часть глюкозы реабсорбируется параллельно с натрием
Ингибиторы SGLT2: нефропротекция и кардиопротекция
снижение гиперфильтрации нефрона - снижение внутриклубочковой гипертензии
Verma S, et al. JACC Basic Transl Sci. 2018; 26:575-587. 3. Tamargo J. Eur Cardiol. 2019;14(1):23-32.
Wang YJ. [The mechanisms and clinical potential: sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitors treating diabetic kidney disease]. 2018
Garofalo Cet al. SGLT2 Inhibitors: Nephroprotective Efficacy and Side Effects. Medicina (Kaunas). 2019

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ
аномальная структура и показатели миокарда в отсутствие ИБС, АГ
субклинический период - функциональные и структурные и нарушения, включая гипертрофию ЛЖ, фиброз
исследование Framingham Heart Study показало, что при СД частота сердечной недостаточности в 5 раз выше у женщин, в 2 раза - у мужчин (сравнение с лицами без СД)
Lee WS, Kim J. Diabetic cardiomyopathy: where we are and where we are going. Korean J Intern Med. 2017;32(3):404–421. doi:10.3904/kjim.2016.208

Гипергликемия и кардиомиоцит
Диабетическая кардиомиопатия
полиоловой путь гликирования
конечные продукты гликирования - сшивание экстра- и внутриклеточных белков с участием эластина и коллагена - нарушение сердечной релаксации и повышение жесткости миокарда**
инсулинзависимые и независимые транспортеры *

митохондриальный унипортер Ca2 + (MCU) - поглощение Ca2 + митохондриями
снижение уровня MCU Diaz-Juarez J, et al.
Expression of the mitochondrial calcium uniporter in cardiac myocytes improves impaired mitochondrial calcium handling and metabolism in simulated hyperglycemia. 2016.
митохондриальная дисфункция - сократимости миокарда, апоптоз, фиброз миокарда
Гипергликемия и кардиомиоцит
Lee WS, Kim J. Diabetic cardiomyopathy: where we are and where we are going. Korean J Intern Med. 2017.

Большая часть глюкозы реабсорбируется параллельно с натрием
Ингибиторы SGLT2 и нефропротекция
снижение гиперфильтрации нефрона - снижение внутриклубочковой гипертензии
Verma S, et al. JACC Basic Transl Sci. 2018; 26:575-587. 3. Tamargo J. Eur Cardiol. 2019;14(1):23-32.
Wang YJ. [The mechanisms and clinical potential: sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitors treating diabetic kidney disease]. 2018
Garofalo Cet al. SGLT2 Inhibitors: Nephroprotective Efficacy and Side Effects. Medicina (Kaunas). 2019

Натрийурез
Снижение пред- и постнагрузки на ЛЖ
Снижение гликирования
Ингибирование натриево-водородного обмена - восстановление баланса кальция в митохондриях кардиомиоцитов
SGLT2 ингибитор
Кардиопротективные механизмы
Ansary TM. et al. Diuretic Effects of Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Their Influence on the Renin-Angiotensin System. 2019

Verma and McMurray (2018) Diabetologia DOI 10.1007/s00125-018-4670-7
© G. Oomen 2018
Baartscheer A, Schumacher CA, Wust RC et al (2017) Empagliflozin (Джардинс) decreases myocardial cytoplasmic Na+ through inhibition of the cardiac Na+/H+ exchanger in rats and rabbits. Diabetologia 60:568–573
Ингибитор SGLT2 и прямое влияние на обмен Na + / H + в миокарде

Verma and McMurray (2018) Diabetologia DOI 10.1007/s00125-018-4670-7
© G. Oomen 2018
Ингибиторы SGLT2 могут дифференцировано регулировать интерстициальный и внутрисосудистый компартмент по сравнению с петлевыми диуретиками

ДИ — доверительный интервал; СС — сердечно-сосудистый; ОР — отношение рисков.
1. Zinman et al. N Engl J Med 2015;373:2117–28.
Исследование EMPA-REG OUTCOME® - снижение сердечно-сосудистой смертности на эмпаглифлозине
ОР 0,62
(95% ДИ 0,49–0,77)
P = 0,001
Снижение риска сердечно-сосудистой смерти при использовании эмпаглифлозина наблюдалось на раннем этапе и сохранялось на протяжении всего исследования1
38%
снижение риска смерти на эмпаглифлозине
Пациенты с явлением (%)
ОР 0,55
(95% ДИ 0,35; 0,86)
ОР 0,57
(95% ДИ 0,40; 0,80)
ОР 0,54
(95% ДИ 0,40; 0,72)
ОР 0,62
(95% ДИ 0,48; 0,80)
ОР 0,64
(95% ДИ 0,50; 0,82)
ОР 0,64
(95% ДИ 0,51; 0,80)
Плацебо
Эмпаглифлозин
Дни
Кол-во пациентов
Эмпаглифлозин
Плацебо

Исследование EMPEROR-Reduced
*Стандартная терапия согласно клиническим рекомендациям; СС, сердечно-сосудистый; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; СН, сердечная недостаточность; ФВЛЖ, фракция выброса левого желудочка; NYHA, Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация; СД2, сахарный диабет 2 типа
1. ClinicalTrials.gov. NCT03057977 (accessed Aug 2020); 2. Packer M et al. Eur J Heart Fail 2019;21:1270; 3. Data on file
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III
Цель: Изучить безопасность и эффективность эмпаглифлозина по сравнению с плацебо в дополнение к стандартной терапии у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса
Популяция: СД2 и без СД2, возраст ≥18 лет, хроническая сердечная недостаточность(класс II – IV по NYHA)
Ключевые конечные точки1,2
Дизайн исследования1–3

Результаты по основным конечным точкам исследования
EMPEROR-Reduced
*Регрессия Кокса с a = 0,0496; †Совместная модель уязвимости с a = 0,0496; ‡Модель случайных эффектов a = 0,001. Все модели включают ковариаты возраста, исходного значения СКФ, региона, исходного статуса диабета, пола и ФВЛЖ.
СКФ - скорость клубочковой фильтрации; СС, сердечно-сосудистый; СН, сердечная недостаточность; ФВЛЖ, фракция выброса левого желудочка
Packer M et al. Eur J Heart Fail 2019;21:1270
Эмпаглифлозин не показан для лечения сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса