Слайд 2ХАРАКТЕРИСТИКА СЕМЕЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИНА -1 (IL-1)
Термином интерлейкин-1 (IL-1) обозначают одновременно два белка — IL-1α и IL-1β –
![ХАРАКТЕРИСТИКА СЕМЕЙСТВА ИНТЕРЛЕЙКИНА -1 (IL-1) Термином интерлейкин-1 (IL-1) обозначают одновременно два белка](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/957736/slide-1.jpg)
практически идентичной молекулярной массы. Эти белки имеют 26% гомологии в аминокислотной последовательности и являются продуктами двух разных генов, расположенных у человека на второй хромосоме. Несмотря на существенные различия в механизмах процессинга и секреции, обе формы IL-1 связываются с одним и тем же рецептором и обладают практически одинаковым спектром биологической активности. Различия в биологической роли этих двух цитокинов обусловлены только особенностями продукции данных пептидов клетками.
Слайд 3IL-lα существует, в основном, как мембранная форма и секретируется клетками в окружающую
![IL-lα существует, в основном, как мембранная форма и секретируется клетками в окружающую](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/957736/slide-2.jpg)
среду лишь в очень незначительных количествах. Этот полипептид выполняет функции медиатора местных реакций воспаления и иммунитета. IL-1β очень активно секретируется различными клетками при воспалении, а также при инициации ответа систем иммунореактивности на потенциально опасные микроорганизмы. Этот цитокин реализует свою активность как местно, так и на системном уровне, и его системные эффекты, особенно в высоких концентрациях, имеют большое значение в патогенезе различных процессов.
Третий член семейства IL-1 – это полипептид такого же размера, как два уже описанных цитокина, и также имеющий высокую степень гомологии как с IL-lα, так и с IL-lβ. Данный пептид связывается с рецепторами для IL-1, но не вызывает в клетке-мишени процесса ее активации, а только блокирует клеточный рецептор. Этот пептид классифицируют как «рецепторный антагонист «IL-1» (IL-1Ra). Таким образом, три белка с высокой степенью гомологии, но с разными биологическими свойствами, объединены в семейство IL-1.
Слайд 4ПРОДУКЦИЯ IL- 1
Основными клетками-продуцентами IL-1 являются моноциты и макрофаги, а также имеющие с макрофагами общее происхождение
![ПРОДУКЦИЯ IL- 1 Основными клетками-продуцентами IL-1 являются моноциты и макрофаги, а также](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/957736/slide-3.jpg)
клетки нескольких морфологических типов -купферовские клетки печени, клетки Лангерганса в эпидермисе, клетки микроглии.
В продукции IL-1 принимают участие до 90% моноцитов периферической крови человека и до 60% тканевых макрофагов. Продуцировать IL-1 могут также стромальные клетки костного мозга, фибробласты, Т- и В-лимфоциты, NK-клетки, кератиноциты, клетки эндотелия, нейтрофилы.
Слайд 5Начало продукции IL-1 в зоне первичного контакта клеток-продуцентов с микроорганизмами - в области повреждения
![Начало продукции IL-1 в зоне первичного контакта клеток-продуцентов с микроорганизмами - в](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/957736/slide-4.jpg)
(местно), в ткани регионарных лимфоузлов и других лимфоидных образований обеспечивает активацию местных защитных реакций в воспалительном очаге. Далее за счет конститутивной экспрессии своих рецепторов IL-1 очень быстро активирует практически все типы клеток, участвующих в формировании воспалительной реакции, включая фибробласты, эндотелиоциты, резидентные макрофаги и все типы лейкоцитов крови
Слайд 6ФЕРМЕНТ IL- 1 КОНВЕРТАЗА (КАСПАЗА-1)
В настоящее время открыт фермент IL- 1 конвертаза,
![ФЕРМЕНТ IL- 1 КОНВЕРТАЗА (КАСПАЗА-1) В настоящее время открыт фермент IL- 1](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/957736/slide-5.jpg)
превращающий как предшественник IL-1β, так и предшественник IL-18 в зрелые биологически активные секреторные формы с ММ около 18 кДа.IL-1-конвертаза или каспаза-1,является сериновой протеазой и представляет собой гетеродимер,состоящий из двух различных полипептицных цепей с ММ 10 и 20 кДа. Данный фермент обнаружен в макрофагах и макрофагоподобных клетках.
Слайд 7РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА И СЕКРЕЦИИ IL-1 Β И IL-18
Биологически неактивная молекула предшественника сначала
![РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА И СЕКРЕЦИИ IL-1 Β И IL-18 Биологически неактивная молекула предшественника](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/957736/slide-6.jpg)
накапливается в цитозоле ,а затем перемещается в специализированные лизосомы, где находится неактивная форма IL- 1 –конвертазы(каспазы-1) - прокаспаза- 1.Далее происходит активация прокаспазы-1 с образованием биологически активного фермента под влиянием нескольких цитоплазматический белков , формирующих так называемую инфламосому Прежде всего, это внутриклеточные цитоплазматические белки, распознающие патоген-ассоциированные молекулярные паттерны и относящиеся к группе внутриклеточных паттерн распознающих рецепторов, цитоплазматических NOD-подобны к рецепторов( NOD-like гесерtоrs , NLR, известных также под названием CATERPILLER proteins). В их число входят цитоплазматические белки NОD1 , иначе называемый также CАRD4 по своему главному функциональному домену, и NOD2 (другое название САRD15), цитоплазматические белки из группы NALP и некоторые другие. В данном случае LRR представляет собой участок взаимодействия с патоген-ассоциированными молекулярными паттернами.
Внутриклеточные NLR,как мембранные Toll-like receptors(TLR) взаимодействуют с молекулярными структурами микроорганизмов, что приводит к активации двух принципиально важных путей внутриклеточного сигналинга:
активация транскрипционного фактора NFкВ, его транслокация в ядро и запуск экспрессии генов цитокинов семейства IL-1 и других провоспалительны х цитокинов;
активация внутриклеточных белков, входящих в состав инфламмасомы, приводящая к образованию биологически активной каспазы-1.
Слайд 10КЛЕТКИ - МИШЕНИ IL-1
Мишенями IL-1 потенциально могут быть любые клетки организма. В
![КЛЕТКИ - МИШЕНИ IL-1 Мишенями IL-1 потенциально могут быть любые клетки организма.](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/957736/slide-9.jpg)
наибольшей степени его действие затрагивает эндотелиальные клетки, все виды лейкоцитов, клетки хрящевой и костной тканей, синовиальные и эпите лиальные клетки, многие разновидности нервных клеток.
Слайд 11РЕЦЕПТОРЫ IL- 1
Известны три типа рецепторов IL-1 — рецепторы IL 1 I и II типов, а так же
![РЕЦЕПТОРЫ IL- 1 Известны три типа рецепторов IL-1 — рецепторы IL 1](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/957736/slide-10.jpg)
акцессорный белок рецептора IL-1.
Рецепторы IL-1 уникальны и не имеют аналогов среди рецепторов к другим цитокинам. Эти рецепторы относятся к белкам семейства иммуноглобулиноподобных белков, экспрессируются клетками конституитивно, но их число может увеличиваться под влиянием целого ряда бактериальных индукторов, цитокинов, гормонов и других биологически активных веществ.
Слайд 12Рецепторы I типа служат исключительно для передачи активационного сигнала цитокина. Они экспрессируются,
![Рецепторы I типа служат исключительно для передачи активационного сигнала цитокина. Они экспрессируются,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/957736/slide-11.jpg)
главным образом, на
Т-лимфоцитах, фибробластах, кератиноцитах, хондроцитах, гепатоцитах, эндотелиальных и синовиальных клетках. Количество рецепторов I типа очень мало и обычно не превышает 200—300 на одну клетку (для передачи сигнала достаточно экспрессии около 10 рецепторов на клетку).
Рецепторы II типа существуют исключительно для иммобилизации IL-1, в процессе которой они осуществляют блокаду биологических эффектов, связанных с гиперпродукцией IL-1. Эти рецепторы экспрессируются, в основном, на В-лимфоцитах, макрофагах и клетках костного мозга.
Рецепторы III типа представлены, главным образом, в виде растворимой формы, причем их концентрация увеличивается в сыворотке крови, моче и синовиальной жидкостипри тяжелых воспалительных заболеваниях, а также при тех состояниях, при которых повышен уровень и самого IL-1.
Слайд 13После связывания IL-1 с рецептором в клетках наблюдается каскад событий, связанных с
![После связывания IL-1 с рецептором в клетках наблюдается каскад событий, связанных с](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/957736/slide-12.jpg)
активацией различных внутриклеточных систем. В первую очередь димеризация внутриклеточных доменов приводит к рекрутированию адаптерной молекулы МуD88 , нужной для привлечения киназ семейства IRAK. Первой активируется киназа IRAK4, а затем IRAK 1, которая, в свою очередь,взаимодействует с внутриклеточным фактором TRAF6, активирующим ферменты семейства МАР-киназ : ТАК 1, затем JNK . Далее происходит активация киназ IКК- α и IКК- β, приводящая к фосфорилированию и деградации ингибиторного белка IкВ с освобождением димера NFкВ и его транслокацией в ядро. NFкВ прямо связывается с промотерными участками целого ряда генов молекул, активирующих и регулирующим развитие воспалительной реакции, включая гены цитокинов
Слайд 16ВЗАИМОСВЯЗЬ РЕЦЕПТОРОВ СЕМЕЙСТВА IL-1 И TCR
Внутриклеточные части TCR и рецепторов IL-1 имеют
![ВЗАИМОСВЯЗЬ РЕЦЕПТОРОВ СЕМЕЙСТВА IL-1 И TCR Внутриклеточные части TCR и рецепторов IL-1](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/957736/slide-15.jpg)
поразительное сходство также и в пространственной организации, формируя одинаковые домены, названные TIR (To1l-IL-1 Receptor) доменами. Далее выяснилось, что оба типа рецепторов используют одинаковые внутриклеточные сигнальные пути для активации воспалительной реакции.
Слайд 17Вслед за взаимодействием TLR со специфическим лигандов, например LPS,запускается программа передачи, внутриклеточного
![Вслед за взаимодействием TLR со специфическим лигандов, например LPS,запускается программа передачи, внутриклеточного](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/957736/slide-16.jpg)
сигнала активации, который полностью повторяется при передаче сигнала от рецептора IL-1, благодаря наличию одинаковых ТIR-доменов
Слайд 18Важнейшее свойство IL-1 — это его способность стимулировать пролиферацию преактивированных антигеном
зрелых Т-лимфоцитов. Причем IL-1 может
![Важнейшее свойство IL-1 — это его способность стимулировать пролиферацию преактивированных антигеном зрелых](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/957736/slide-17.jpg)
усиливать пролиферацию обоих типов Т-хелперных клонов. Однако сам по себе IL-1 не является ростовым фактором Т-лимфоцитов и не способен поддерживать длительную пролиферацию Т-клеток в культуре. Его действие заключается в индукции специфических ростовых факторов, в первую очередь IL-2 и IL-4, и усилении экспрессии клетками рецепторов этих цитокинов.
IL-1 способен активировать синтез целого ряда других цитокинов, прежде всего IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8, TNFα, TNFβ, IFNγ. Кроме того, IL-1 может индуцировать собственный синтез и экспрессию рецепторов для IL-2. Многие эффекты в процессе воспалительной реакции, такие как индукция лихорадки, стимуляция гемопоэза, участие в неспецифической противоинфекционной защите IL-1 как цитокин реализует в синергизме с TNFα и IL-6.
Слайд 19Интерлейкин-1 (IL-1) — один из ключевых медиаторов защитных реакций организма, существенный компонент
![Интерлейкин-1 (IL-1) — один из ключевых медиаторов защитных реакций организма, существенный компонент](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/957736/slide-18.jpg)
цитокиновой регуляции всего процесса активации
Слайд 20Таким образом, можно утверждать, что интерлейкин-1 (IL-1) является одним из ключевых медиаторов защитных реакций
![Таким образом, можно утверждать, что интерлейкин-1 (IL-1) является одним из ключевых медиаторов](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/957736/slide-19.jpg)
организма, который регулирует процессы пролиферации, дифференцировки и функциональной активности клеток иммунной и гемопоэтической систем.