Современные стандарты ведения пациентов с ОНМК

Острая сосудистая неврологическая патология
количество пациентов

Патофизиология ишемического инсульта
Gorelick. J Med 2009;2:1-8.
Ишемический инсульт нарушение мозгового кровообращения с повреждением ткани мозга, нарушением его функций вследствие затруднения или прекращения поступления крови к тому или иному отделу.
Причины ишемии
Тромбоз
Эмболия

Зоны ишемии - не все потеряно!
По материалам:
Donnan et al. Lancet Neurol 2009;8:261-269;
Moustafa & Baron. Br J Pharmacol 2008;153:S44-S54;
Saver. Stroke 2006;37:263-266.
Рост ядра ишемии с течением времени

Время = ткань головного мозга
По материалам:
Saver. Stroke 2006;37:263-266.
González. Am J Neuroradiol 2006;27:728-735.
Donnan. Lancet Neurol 2002;1:417-425.
Ядро ишемии
(ткань, которой
суждено умереть)
Пенумбра
(область, которую
можно спасти)
Зоны ишемии вследствие окклюзии средней мозговой артерии
до (слева) и после (справа) реперфузии

Последовательность помощи при инсульте
По материалам:
AHA. Circulation 2005;112:111-120.
Wojner-Alexandrov. Stroke 2005;36:1512-1518.
Deng et al. Neurology 2006;66:306-312.
Эффективная служба скорой помощи позволяет минимизировать задержки при выезде, обследовании и транспортировке больных и повысить число пациентов с инсультом, поступающих в больницу и получающих тромболитическую терапию в пределах установленного временного окна
Быстрое распознавание и реакция пациента на первые симптомы инсульта
Быстрый выезд бригады скорой помощи (СМП)
Быстрая транспортировка пациента и заблаговременное оповещение больницы
Доставка пациента прямо для проведения томографии
Быстрая диагностика и лечение в больнице
Пациент
СМП
Транспорти-ровка
КТ/МРТ
Лечение

Маски инсульта
Дифференциальный диагноз
Kenneth, Cheung. Am Fam Physician 2009;80(1):33-40.
Исключите состояния, которые могут имитировать инсульт
Острая спутанность сознания (алкогольная интоксикация, побочные эффекты лекарственных препаратов, энцефалопатия)
Гипо- / гипергликемия
Мигрень
Неврологические нарушения
Опухолевые поражения
Послеприпадочные состояния, фокальные судороги и генерализованные судорожные приступы
Гипонатриемия и печеночная энцефалопатия
Имитация инсульта
Психические расстройства, включая деменцию
Физическая травма
Обморок, слабость, головокружение, потеря равновесия

Личные данные и анамнез пациента
Тип жалобы
Время появления симптомов
Текущее состояние
Значимые сопутствующие заболевания
Состояние до появления симптомов инсульта
Принимаемые лекарственные препараты....
Проведенные лечебные мероприятия
Телефонные номера родственников/знакомых
Бригада скорой помощи
Информация для передачи инсультной команде больницы
Kessler et al. Dtsch Arztebl Int 2011;108(36):585-591.

Когда случился инсульт?
Пациент ориентирован во времени и сам указывает на начало заболевания
Желательно наличие свидетелей начала заболевания
Пациент дезориентирован, найден или проснулся с инсультом
Время начала – время последнего контакта с пациентом до инсульта

Bock. NINDS Stroke symposium proceedings 1996; Updated 2011.
От двери до иглы ≤60 мин: "золотой час" для диагностики и лечения острого инсульта
T=0
Пациент с
подозрением
на инсульт
доставлен
в инсультный
блок
≤ 10 мин
Первичное
обследование
врачом (включая
анамнез,
лабораторные
анализы, и NIHSS)
≤ 15 мин
Уведомление
Инсультной
команды
(включая
невролога)
≤ 25 мин
Начато
проведение
КТ
≤ 45 мин
Интерпретация
КТ и
Лабораторных
анализов
≤ 60 мин
Вводят
тромболитик,
если
показано
В ИДЕАЛЬНОМ СЛУЧАЕ
проводится на догоспитальном этапе

Отделение неотложной помощи
Первичное быстрое обследование (≤10 мин)
HAS - Accident vasculaire cérébral: prise en charge précoce (alerte, phase préhospitalière, phase hospitalière initiale, indications de la thrombolyse). Argumentaire. Mai 2009. www.has-sante.fr.
Определить уровень сознания
Оценить уровень дыхательной функции и оксигенации
Выполнить ЭКГ
Проверить наличие гипогликемии
Исследовать неврологический дефицит и/или паралич
- Асимметрия лица
- Нарушения речи
- Моторный дефицит
Установить время появления

РЕПЕРФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
Клинический протокол. 2019 г.
Ключевым фактором обеспечения эффективности реперфузионной терапии ИИ является максимально быстрое оказание необходимой медицинской помощи.
Выполнение ВВ ТЛТ возможно только при условии нахождения пациента в рамках временно́го окна 4,5 ч после появления симптомов.
Основным принципом работы сосудистого центра/первичного сосудистого отделения, оказывающего медицинскую помощь пациентам с острым ИИ, является минимизация временны́х потерь и предельное сокращение времени «от двери до иглы» (не должно превышать 40 мин).

Тромболитическая терапия в первые 6 часов от начала инсульта уменьшает количество умерших или зависимых пациентов, с максимальной эффективностью в первые 3 часа.
ТЛТ у пациентов старше 80 лет также эффективна, как и у более молодых больных.
Отсутствуют различия между типом используемой нейровизуализации (КТ vs DWI МРТ)

Тромболизис - time is brain
4,5 часа от начала заболевания – время пациента, но не врача
«door to needle» менее 60 мин – класс 1, уровень доказательности А
возможно снижение времени менее 30 мин при определенных организационных решениях
каждое уменьшение на 15 минут времени «от двери до иглы» ведет к улучшению функциональных исходов пациента, уменьшает вероятность геморрагических осложнений тромболизиса и смерти

Тромболитическая терапия
В 2021 г – 55 случаев
2019: 78 2020: 114 2021:55

Препараты для ТЛТ острого ишемического инсульта в РФ
Актилизе (МНН Алтеплаза)
Ревелиза (МНН Алтеплаза)
Фортелизин (МНН Рекомбинантный белок содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы)
Единственный в мире болюсный тромболитический препарат с фиксированной дозировкой вне зависимости от массы тела пациента

Desire Collen: “Стафилокиназа уникальный фибринолитик”
NATURE MEDICINE. 1998.
Уникальная фибринспецифичность
Комплекс стафилокиназа–плазминоген
“работает” только в присутствии фибрина.
При отсутствии этот комплекс очень быстро нейтрализуется α2-антиплазмином и в таком виде продолжает циркулировать в кровотоке, сохраняя возможность к активизации в присутствии тромба
Возможность болюсного введения.

Отличия в механизме тромболитического действия Альтеплазы и Фортелизина
Computational and Structural Biotechnology Journal 17 (2019) 917–938
Наивысшая фибинспецифичность
1
Фортелизин работает только в тромбе с этим связана:
Фиксированная дозировка
2
Трансформация в активную форму для начала тромболитического действия.
1
Фортелизин активирует только гамма-плазминоген в тромбе
Альтеплаза активирует, как гамма-плазминоген в тромбе, так и свободный альфа –плазминоген в плазме крови
Гамма-плазминоген в тромбе
плазмин
Не активная
rt-PA
Активная
rt-PA
Фибрин тромба
Фибрин
Разрушение нитей фибрина
Разрушение тромба
Альфа-плазминоген в кровотоке
плазмин
Разрушение тромба
Циркулирующая кровь,
снижение фибриногена
Фибриноген
Разрушение фибриногена крови
Гамма-плазминоген в тромбе
Фортелизин+плазмин+ плазминоген
Комплекс Фортелизин + Плазмин
плазмин
Фибрин
Разрушение нитей фибрина
Разрушение тромба
Альфа-плазминоген в кровотоке
плазмин
Разрушение тромба
Фортелизин
Циркулирующая кровь
Гамма-плазминоген - плазминоген, который разрушает фибрин только в тромботических массах
Альфа-плазминоген - плазминоген, который взаимодействует с молекулой фибриногена

doi: 10.3389/fneur.2021.716020.
Низкий уровень фибриногена является независимым предиктором симптомной геморрагической трансформации перед ВСТЭ (p=0,002)
Фортелизин показал достоверно более низкое снижение фибриногена в сравнении с Актилизе в исследовании FRIDA.
Stroke 2015;46:1:314-320
doi: 10.1016/j.wneu.2017.01.091
doi: 10.1093/qjmed/hcy292
doi: 10.1212/WNL.0000000000004982
Доказано, что уровень фибриногена связан с ГТ у пациентов с ОИИ после тромболизиса

Отличия в механизме тромболитического действия Альтеплазы и Фортелизина
Computational and Structural Biotechnology Journal 17 (2019) 917–938
Ингибированный комплекс Фортелизина может реактивироваться в тромбе, что дает, при коротком периоде полувыведения, возможность болюсного введения
Ингибирование активной формы тромболитического агента.
2
Альтеплаза инактивируется в тромбе ферментом PAI (ингибитор активатора плазминогена) и альфа2 – антиплазмином в плазме и выводится печенью. Период полувыведения 5 минут.
Фортелизин ингибируется альфа2 –антиплазмином, но ингибированный комплекс продолжает циркулировать и в присутствии плазмина реактивируется. Период полувыведения 5 минут.
альфа2 -антиплазмин
Комплекс Фортелизин + Плазмин
Не активный комплекс с альфа2 - антиплазмином
Реактивация в тромбе
Активная
rt-PA
Не активный комплекс с альфа2 - антиплазмином
альфа2 -антиплазмин
PAI
Не активная
rt-PA
3
Болюсное введение

Отличия в механизме тромболитического действия Актилизе и Фортелизина
Stroke 2015;46:1:314-320
Lancet Neurol 2021; 20: 721–28
Фортелизин в отличие от Актилизе не имеет петлевого домена К2, которым Актилизе взаимодействует с рецептором N-метил-d-аспартат (NMDAR обусловленная нейротоксичность алтеплазы). У Фортелизина отсутствует пальцевой домен F, в Актилизе этот домен обеспечивает проницаемость гематоэнцефалического барьера
Фортелизин не влияет на проницаемость гематоэнцефалического барьера
3
4
Отсутствие нейротоксического действия
Разрушение гематоэнцефалического барьера
PDGFF-CC
PDGFF-C
tPA
MMP-3
MMP-9
MMP-9
?
Эндотелиальные клетки
Астроциты
NF-kB
NF-kB
Akt
Механизм действия тканевого активатора плазминогена (алтеплазы) на разрушение гематоэнцефалического барьера
NF-kB Akt – активация сигнального пути нуклеарного фактора
MMP-3 - матриксная металлопротеиназа 3
MMP-9 - матриксная металлопротеиназа 9
PDGF-CC – сигнальный путь тромбоцитарного фактора роста-СС в периваскулярных астроцитах
LRP
P = 0.18
P = 0.09

Недостатком активации фибрином rt-PA является фронтоподобный лизис, при котором большая часть rt-PA связывается с первыми микрометрами фибринового сгустка. Как следствие затрудняется проникновение rt-PA внутрь сгустка, утрачивается возможность лизиса всего сгустка. Такой неравномерный лизис может вызывать реокклюзию.
Активация
фибрином Альтеплазы может вызывать реокклюзию
Computational and Structural Biotechnology Journal 17 (2019) 917–938
Фортелизин имеет молекулу, которая меньше молекулы алтеплазы в 4 раза и активируется гамма-плазминогеном и плазмином, что позволяет проникать Фортелизину глубоко в тромб, это свойство увеличивает скорость тромболизиса, а также снижает риск реокклюзии частичками тромба.
Блокирование артерии тромботическими массами
Тромболизис Алтеплазой
Разрыв атеросклеротической бляшки
тромб
r-tPA
Кусочки тромба
Плазминоген

Алтеплаза последствия передозировки при ишемическом инсульте
Cerebrovasc Dis 2017;44:241–247
Передозировка алтеплазы связана со значимым увеличением геморрагической трансформации с клинической прогрессией

Алтеплаза последствия использования низкой дозировки при ишемическом инсульте
Stroke. 2010;41:2867-2871.
В данном исследовании более половины не смогли предоставить информацию о своем весе. Пациенты не правильно оценили свой вес в 20,8%, лечащий врач ошибся у 38,2% и в 42,2% ошиблась медсестра. Недооценка веса приводила к худшему исходу терапии – хороший функциональный исход mRS 0-2 балла было только у 25%

Низкие дозы алтеплазы не влияют на безопасность терапии, при этом эффективность снижается
doi: 10.1080/01616412.2019.1580454.
Дозировка 0,5-0,7 мг/кг показала низкую эффективность mRS 0-2 балла – 36,67% (p=0,02)
Дозировка 0,5-0,7 мг/кг не снижает риск СГТ 3,33% против 2,23% (p=0,3)

Фармакокинетика Фортелизина.
Период полувыведения препарата.
Фортелизин ингибируется альфа2 антиплазмином, при этом не активная молекула свободно циркулирует в кровотоке и может повторно реактивироваться при взаимодействии с гамма-плазминогеном и плазмином. Это свойство позволяет вводить препарат болюсно за 10 секунд. Нет необходимости в длительной инфузии.
Период полувыведения 10 мг (инсульт):
t1/2α равен 5,11 ± 0,56 мин,
Инструкция по медицинскому применению к препарату Фортелизин

Стафилокиназа работает очень быстро. Verstraete
Third-Generation Thrombolytic Drugs, Marc Verstraete, MD, PhD, THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE 2000;109: е58.
Стафилокиназа относится к третьему поколению фибринолитических препаратов, которое характеризуется:
Высокой фибринселективностью
Болюсной дозировкой
Быстрой реперфузией через 15 минут реканализация происходит у 37% пациентов
Показатель реканализации по данным ангиографии (%)
После начала введения тестового препарата

Преимущества Фортелизина при последующей ВСТЭ
Фортелизин в сравнении с Альтеплазой имеет следующие преимущества перед тромбэкстракцией:
Низкий риск кровотечений, тромбэкстракцию можно начинать сразу после введения болюса
Быстрое болюсное введение в течении 10 сек и дозировка, которая не зависит от массы тела
Можно вводить повторно, если возникает такая необходимость
КТ
Болюс Фортелизин 10 мг
ВСТЭ

РКИ FRIDA STROKE
Публикация в журнале THE LANCET Neurology
Lancet Neurol 2021; 20: 721–28
Авторы публикации: Гусев Е. И., Мартынов М. Ю., Шамалов Н. А., FRIDA Study Group
Impact Factor журнала The Lancet Neurology - 44.182.
Первый тромболитический препарат при ОИИ с фиксированной дозировкой
FRIDA Study Group
Sergey B Aksentiev MD, Denis S Yunevich MD (Regional Clinical Hospital, Ryazan, Russia); Andrey M Alasheev MD (Regional Clinical Hospital number 1, Yekaterinburg, Russia); Olga V Androfagina MD (Regional Clinical Hospital, Samara, Russia); Vladimir V Bobkov MD, Ksenia V Choroshavina MD (Regional Clinical Hospital, Tver, Russia); Prof Janna Yu Chefranova MD, Yuriy A Lykov MD (St Iosaf’s Belgorod Regional Clinical Hospital, Belgorod, Russia); Svetlana E Chuprina MD, Andrey A Vorobev MD (Regional Clinical Hospital number 1, Voronezh, Russia); Alexey V Dobrovolskiy MD (Effective Physical Education and Sports research centre, Moscow, Russia); Ulukpan A Elemanov MD (Regional Clinical Hospital, Kaluga, Russia); Sergey A Fedaynin MD (Regional Clinical Hospital, Barnaul, Russia); Prof Vladimir I Gorbachev MD, Ivan V Korobeinikov MD (Regional Clinical Hospital, Irkutsk, Russia); Irina V Greshnova MD (Regional Clinical Hospital, Ulyanovsk, Russia); Prof Larisa L Korsunskaya MD, Anastasiya A Nikonova MD (Department of Neurology, NI Pirogov Russian National Research Medical University of the Russian Ministry of Health, Moscow, Russia); Vasily A Kudinov PhD, Rafael I Artyushev (Institute of Biomedical Chemistry, Moscow, Russia); Vladimir A Kutsenko (National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine, Russian Ministry of Health, Moscow, Russia); Valentina N Nesterova MD (Regional Clinical Hospital, Nizhny Novgorod, Russia); Prof Alexey A Nizov MD, Alexey I Girivenko MD (City Clinical Hospital number 11, Ryazan, Russia); Alexey A Orlovsky (National Medical Research Center of Cardiology, Russian Ministry of Health, Moscow, Russia); Prof Eduard A Ponomarev MD (City Clinical Hospital of Emergency number 25, Volgograd, Russia); Dmitriy V Popov MD (City Clinical Hospital number 3, Chelyabinsk, Russia); Prof Sergey A Pribylov MD (Regional Clinical Hospital, Kursk, Russia); Alexander S Semikhin PhD (Federal State Budget Educational Institution of Higher Education, MIREA—Russian Technological University, Moscow, Russia); Ludmila V Timchenko MD, Olga N Jadan MD (Ochapowski Regional Hospital number 1, Krasnodar, Russia); Sergey A Zakharov MD, Alexander N Chirkov MD (Regional Clinical Hospital, Orenburg, Russia); Natalya V Zhukovskaya MD (Regional Clinical Hospital of the Leningrad Region, St Petersburg, Russia).

Способ введения препаратов и доза в РКИ FRIDA STROKE
Препарат исследования - Фортелизин®
Дозировка и введение:
10 мг - 2 флакона, внутривенно в виде однократного болюса (в течение 5-10 cекунд), вне зависимости от массы тела*.
Препарат сравнения – Актилизе®
Дозировка и введение:
рассчитывается в зависимости от массы тела, максимальная доза не должна превышать 90 мг. 10% дозы – струйно в течение 1 минуты. 90% дозы – в/в инфузионно – в течение 60 минут (при помощи шприцевого дозатора/инфузомата)
*Нет ограничений по повторному вводу Фортелизина. Препарат не накапливается в тканях, не оказывает влияния на фибриноген.
Lancet Neurol 2021; 20: 721–28

Функциональный результат в РКИ ФРИДА
Фортелизин в исследовании Фрида показал высокую эффективность, через три месяца хорошая функциональная активность была достигнута у 68,5% пациентов (модифицированная шкала Рэнкин на 90-й день mRS – 0-2 балла)
В группе Фортелизина отличный функциональный исход
был у 50% пациентов (mRS 0-1 бал на 90-й день)
Наивысший приоритет ESO
Lancet Neurol 2021; 20: 721–28

Критерии безопасности
в РКИ ФРИДА
P = 0.32
P = 0.09
P = 1.0
P = 0.17
*по критериям исследования ECASS III
Фортелизин показал низкую летальность на 90-й день -10,1% и низкий риск симптомной геморрагической трансформации sICH – 3,0% , что говорит о высокой безопасности препарата
В группе Фортелизина была достигнута низкая летальность – 10,1%
и очень низкий риск симптомных геморрагических трансформаций – 3%
Наивысший приоритет ESO
Lancet Neurol 2021; 20: 721–28

Количество СНЯ и пациентов с СНЯ в группах исследования
P = 0.04
P = 0.32
P = 0.18
P = 0.62
В СНЯ входило:
(летальный исход от всех причин, отек головного мозга с дислокацией, СГТ, оперативное вмешательство, ТЭЛА, нейрохирургическое вмешательство, острый инфаркт миокарда, язвенная болезнь желудка, повторный ишемический инсульт, кардиомиопатия Такацубо)
Lancet Neurol 2021; 20: 721–28

Выводы клинического исследования ФРИДА
Препарат Фортелизин является эффективным и подтверждает гипотезу «не меньшей эффективности» («non-inferiority») по сравнению с препаратом Актилизе.
Препарат Фортелизин является безопасным по количеству смертельных исходов (к 90 дню) от всех причин – 10,1% и симптомной геморрагической трансформации – 3%.
Применение препарата Фортелизин не требует взвешивания, подключение инфузомата и вводится однократным болюсом в течении 10 сек в дозе 10 мг вне зависимости от массы тела.

Показания к тромболизису
клинический диагноз ишемического инсульта с развитием измеримого неврологического дефицита.
Отсутствие значительного клинического улучшения
развитие симптомов менее 4,5 часов до начала тромболизиса (класс 1, уровень доказательности А)
КТ-картина ишемического инсульта / нормальные результаты КТ
возраст свыше 18 лет
пациенту и/или его родственникам объяснены степень риска и возможные исходы (желательно)

Противопоказания ТЛТ
пациенты старше 80 лет
пациенты с повторным инсультом на фоне сахарного диабета
пациенты с тяжелым инсультом (оценка по шкале NIHSS >25)
пациенты с наличием по данным нейровизуализации гиподенсивной зоны ишемии > 1/3 зоны кровоснабжения СМА

Абсолютные противопоказания к ТЛТ
симптомы заболевания развились более 4,5 часов до прибытия в клинику –
могут быть рассмотрены интервенционные методы при возникновении симптомов ≤6 часов
(при определенных условиях до 24ч!)

Инсульт с неизвестным временем начала
(WAKE-UP trial)
Guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke February 19, 2021 doi.org/10.1177/2396987321989865
Рекомендация ESO
Для пациентов с острым ишемическим инсультом после пробуждения, которые в последний раз наблюдались более чем на 4,5 ч, у которых есть несоответствие на МРТ DWI/FLAIR и которым механическая тромбэктомия не показана или не планируется, рекомендуется ТЛТ
*Небольшое поражение на диффузионно-взвешенной визуализации (DWI) представляет собой ядро инфаркта, в то время как гораздо большая область на карте времени до пика, рассчитанная на основе перфузионной визуализации (PWI), определяет область критически гипоперфузированной ткани. Несоответствие между обоими объемами представляет собой ткань с риском повреждения и, следовательно, ткань-мишень для реперфузионного лечения.
На МРТ несоответствие*!
Нет в инструкции по применению к тромболитическим препаратам
тромболизис
выздоровление
Не известное время от начала симптомов
Возраст 18-80
NIHSS<25
Более 4,5 часов
Инсульт после пробуждения до 15% случаев

Расширение показаний.
Оценка пенумбры по КТ или МРТ (EXTEND trial)
Рекомендация ESO
Для пациентов с ишемическим инсультом длительностью 4,5–9 ч (известное время начала) и с несоответствием ядра/пенумбры КТ перфузии* или МРТ*, и для которых механическая тромбэктомия не показана или не планируется, рекомендуется ТЛТ
doi.org/10.1177/2396987321989865 February 19, 2021
Нет в инструкции по применению к тромболитическим препаратам
* Ядро менее 70 мл
* Несоответствие пенумбра/ядро более 1,2
* Пенумбра-ядро в абсолютных цифрах более 10 мл
Возраст старше 18 лет
NIHSS 4 – 26 б.
Время 4,5 – 9 ч.
тромболизис
выздоровление
Кандидат на ТЛТ!
КТ
МРТ

Абсолютные противопоказания к ТЛТ
со стороны неврологического статуса
Отсутствие измеримого неврологического дефицита
Симптомы САК даже при отсутствии подтверждения на КТ и/или люмбальная пункция менее 7 дней от начала инсульта
Кома

Относительные противопоказания к ТЛТ – со стороны неврологического статуса
Тяжелый неврологический дефицит (NIHSS >20; >25)
Тяжелый инсульт ассоциирован с высоким риском геморрагических осложнений. Однако ряд клинических исследований показывает улучшение клинических исходов для такой категории больных в сравнении с базисным лечением. В настоящий момент считается, что вероятная польза перевешивает риск осложнений при проведении ТЛТ до 3 часов от развития симптомов.

Шкала NIHSS
Неправильные интерпретация и использование шкалы инсульта NIHSS:
- выполнение ТЛТ у больных в сопоре-коме;
- оценка только паретичных конечностей;
- отсутствие оценки дизартрии;
- отсутствие оценки неглекта;
- неправильная оценка чувствительности, афазии и т.д.
ИТОГ: занижение суммарного балла и проведение ТЛТ у заведомо более тяжелых больных
Ошибка: отказ от ТЛТ при NIH 5-6-7-8 баллов

Относительные противопоказания? к ТЛТ – со стороны неврологического статуса
Малый неврологический дефицит (NIHSS ≤ 4) – индивидуальная оценка функциональной значимости дефекта. Если пациент будет ограничен в своей привычной повседневной активности и в выполнении профессиональных обязанностей, следует проводить тромболизис.
Если по данным КТА или МР-ангиографии у пациента наблюдается окклюзия проксимальной части сосуда крупного калибра, следует рассмотреть возможность тромболизиса в связи с высоким риском ухудшения либо эндоваскулярное вмешательство

Относительные противопоказания? к ТЛТ – со стороны неврологического статуса
Значительное улучшение неврологического статуса (по шкале NIHSS >50%) до введения тромболитического препарата.
Необходимо оценивать значимость дефекта независимо от того, улучшается он либо нет. Возможно проведение тромболизиса таким пациентом, если данный дефект ограничивает повседневную активность (класс 2б, уровень доказательности С). Необходимо проведение срочной ангиографии для определения дополнительных показаний к ТЛТ.

Относительные противопоказания? – со стороны ЦНС
судорожный приступ в дебюте инсульта (класс 2а, уровень доказательности С)
исключение тромболизиса для «псевдоинсульта» - постприступного паралича Тодда
при наличии приступа в дебюте истинного ишемического инсульта индивидуальная оценка возможности ТЛТ.

Относительные? противопоказания к ТЛТ – со стороны ЦНС
ВМК в анамнезе – особенно, если его причина не была выявлена и устранена.
Риск повторного кровоизлияния зависит от давности ВМК, его размера, причины возникновения, вида и объема оперативного вмешательства (клипирование аневризмы, эвакуация гематомы), размера постинсультной кисты.
Рассматривается возможность индивидуального подхода к таким пациентам, учитывая единичные положительные случаи проведения ТЛТ «off-label» данной категории больных

Относительные? противопоказания – со стороны ЦНС
хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге ≤ 3 мес
ишемический инсульт ≤ 3 мес
Тяжелая ЧМТ ≤ 3 мес в анамнезе

Абсолютные противопоказания к ТЛТ – со стороны КТ
Невозможность выполнения КТ
КТ-картина геморрагического инсульта
АВМ, особенно крупная, либо локализованная на стороне ишемии
Очаг пониженной плотности ≥1/3 зоны кровоснабжения СМА, оценка по шкале ASPECTS ˂7 – оценка соотношения «риск-польза», увеличенный риск гемморагических осложнений при статистически незначимом снижении хороших исходов

Абсолютные противопоказания к ТЛТ со стороны сердечно-сосудистой системы
инфекционный эндокардит (септические «микотические» аневризмы, увеличивается риск геморрагических осложнений)
перикардит (геморрагическая трансформация)
аневризма левого желудочка, как следствие недавнего инфаркта миокарда ≤ 3 мес

Сист. АД > 185 мм рт. ст.
или
диаст. АД > 110 мм рт. ст.
такое АД ассоциировано с повышенным риском геморрагических осложнений и снижением функциональных исходов ТЛТ, если оно сохранялось в момент введения тромболитического препарата.
если необходимый уровень АД может быть достигнут гипотензивной терапией, проведение ТЛТ безопасно.

Относительные противопоказания к ТЛТ – уровень глюкозы крови
неконтролируемая гипогликемия - уровень глюкозы <2,7-3 ммоль/л
неконтролируемая гипергликемия – уровень глюкозы >22,2 ммоль/л – уменьшает шанс реканализации, увеличивает риск ВМК
Оба состояния могут вызывать очаговые неврологические симптомы и имитировать инсульт. Включены в противопоказания, чтобы исключить тромболизис для «псевдоинсульта».
В данный момент в некоторых европейских протоколах гипергликемия исключена из противопоказаний для ТЛТ.
Рекомендуется коррекция гипогликемии с повторной оценкой статуса пациента, уровня глюкозы через 10 мин. При отсутствии улучшения состояния рационально рассмотреть возможность тромболизиса.

Абсолютные противопоказания к ТЛТ
– угроза кровотечения
Наличие значительного кровотечения в настоящее время
Тяжелые заболевания печени (печеночная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия, варикозное расширение вен пищевода)
Активный гепатит
Активный колит
Активная язва желудка и/или ДПК (документально подтвержденное обострение в течение 3-х мес)
Недавнее тяжелое /угрожающее кровотечение из гастроинтестинального тракта и мочевыводящих путей (< 21 дней). Недавнее необъяснимое падение гемоглобина
Тромбоцитопения (тромбоциты < 100 Х 10*9 /л)
Геморрагический диатез
Коагулопатия (врожденная, иммунная, приобретенная, коагулопатия потребления)

Абсолютные противопоказания – риск кровотечения
Аневризма брюшного отдела аорты с признаками расслоения
Образования с высоким риском кровотечения
Геморрагическая ретинопатия, другие геморрагические заболевания глаз, недавнее кровоизлияние в сетчатку ≤1 мес (обсудить с офтальмологом)
Перитонеальный диализ / гемодиализ

Абсолютные??? противопоказания к ТЛТ – оральные антикоагулянты
Варфарин при МНО >1,7 (согласно АНА/ASA),
при МНО 1,4-1,7 тромболизис может быть рассмотрен. При МНО < 1,4 терапевтический эффект варфарина не достигнут, не ожидается увеличение риска кровотечения у данной категории больных
Новые антикоагулянты (ривароксабан, дабигатран, апиксабан) при приеме в течение последних 48 часов при нормальной функции почек (при сниженной функции > 48 часов) и при увеличении показателей АЧТВ, ТВ, ПВ либо определение анти Ха- фактора. Может быть рассмотрен у пациентов с нормальными показателями коагулограммы, корректном сборе анамнеза, наличии Идаруцизумаба.

Абсолютные противопоказания к ТЛТ
Применение нефракционированного гепарина с удлинением АЧТВ – тромболизис противопоказан
низкомолекулярные гепарины (фрагмин, фраксипарин, эноксапарин) в терапевтической дозе в течение 24-36 часов, независимо от показателей АЧТВ, – тромболизис противопоказан. Низкомолекулярный гепарин в профилактической дозе ≥ 12 часов до развития инсульта – тромболизис не противопоказан

Относительные противопоказания
Менее 14 дней
внутренняя травма, малое хирургическое вмешательство, биопсия, экстракция зубов
Менее 10 дней
травматичный непрямой массаж сердца
Менее 7 дней
пункция неспадающихся вен (яремная, подключичная)
пункция артерии (исключение: радиальная артерия) при отсутствии адекватной компрессии

Относительные? противопоказания
возраст менее 18 лет (вариант «off label», может вводится отдельным категориям пациентов, несмотря на утвержденную инструкцию по применению – (класс 3, уровень доказательности С)
беременность
роды ≤4 нед

Тенденции специфической терапии
все большая индивидуализация оценки противопоказаний к тромболизису
сочетание методов внутривенного тромболизиса и эндоваскулярного вмешательства
выполнение эндоваскулярного вмешательства при невозможности ТЛТ в пределах 6 часов от дебюта симптомов.

Наиболее распространенные осложнения тромболизиса
Геморрагические трансформации ишемического очага (ранние - в первые 24- 36 часов после тромболизиса, поздние)
Кровотечения вне очага
Аллергические реакции (1-5%)
Гипотензия
Ретромбоз (10-15%)

Факторы, ассоциированные с высоким риском геморрагических осложнений
Тяжесть неврологического дефицита
Начальные признаки отека мозга
Пожилой возраст
Сахарный диабет
Время от начала симптомов до начала лечения
Применение антикоагулянтов
Уровень глюкозы крови
Уровень систолического АД

Пациент доставлен в «окне» - ТЛТ не проведена
Высокое АД
Не собран анамнез
Пациент без сопровождения и речевыми нарушениями
Не верно определено время начала заболевания
Время доставки через 4 часа и позже от начала заболевания
Неправильная терапия на догоспитальном этапе
Выявленные противопоказания к ТЛТ

География поступления
зима 2021

Обобщение возможностей оптимизации ведения пациентов с ишемическим инсультом
Audebert. Presentation at the ESC in Hamburg, 2011.
Повышение информированности населения
Усовершенствование диагностики инсульта на догоспитальном этапе
Немедленный перевод в специализированный центр
Оптимизация инфраструктуры
Организация системы медицинской помощи при инсульте
Мониторинг

Трудности и проблемы
Одномоментная доставка нескольких пациентов с ОНМК
Большое количество пациентов, требующих осмотра невролога, с неправильно выставленным диагнозом ОНМК
ВБН !!!
Загруженность КТ и МРТ
Отсутствие мест в ОРиИТ

Статья 80 пункт 2 федерального закона РФ от 21 ноября 2011 г. №323 Об основах охраны здоровья граждан в РФ:
Оказание медицинской помощи осуществляется лекарственными препаратами, включенными в перечень ЖНВЛП.
Фортелизин (МНН Рекомбинантный белок содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы) включен в список ЖНВЛП
ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

Рекомендации терапии ишемического инсульта не утверждены МЗ РФ. Стандарт №1740 от 2012 года устарел.
Врачебная комиссия.
Приказ Минздрава России от 29.12.2012 N 1740н
"Об утверждении стандарта
специализированной медицинской помощи
при инфаркте мозга"
Допускается применение препаратов, которые не
входят стандарт, по
решению врачебной комиссии

ПРОТОКОЛ ВРАЧЕБНОЙ КОМИССИИ

Выдержки из инструкции по медицинскому применению
Актилизе и Фортелизин
В инструкции по применению к Фортелизину, который выпущен до ноября 2020 года вложена инструкция по применению без показания инсульт, чтобы получить актуальную инструкцию необходимо скачать её сайта министерства здравоохранения по ссылке: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5b411257-5889-4964-8910-0db06f956983&t=
Инструкция № ЛП-001941, 2020
Также информация есть на сайте РЛС https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_54695.htm

Сравнение тромболитических препаратов
зарегистрированных в РФ с показанием: ишемический инсульт

Время – определяющий фактор!
1 минута ишемии – гибель 1,9 млн. нейронов и 12 км проводящих путей

Приказ от 15 ноября 2012 г. N 928н « Об утверждении порядка оказания медицинской помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения»
Медицинская помощь больным с ОНМК оказывается в виде:
первичной медико-санитарной помощи;
скорой, в том числе скорой специализированной, медицинской помощи;
специализированной медицинской помощи;
паллиативной медицинской помощи.

Приказ Министерства здравоохранения РФ от 29 декабря 2012 г. N 1740н
"Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при инфаркте мозга"
Приложение. Стандарт специализированной медицинской помощи при инфаркте мозга

Фармакологические эффекты Цитофлавина при гипоксии мозга
Доставка
О2/ГЛЮ
ИШЕМИЯ
ГИПОКСИЯ
Потребность
О2/ГЛЮ
АТФ
НАРУШЕНИЕ
МЕТАБОЛИЗМА
лактат/
аспартат
улучшает коронарный и мозговой кровотоки
активирует утилизацию глюкозы
усиливает β-окисление жирных кислот
активирует метаболические процессы

БАЛЛЫ
Эффективность Цитофлавина в комплексной терапии острого ишемического инсульта
ЦИТОФЛАВИН В ДОЗЕ 20 МЛ/СУТ ПРИВОДИТ К БОЛЕЕ БЫСТРОМУ РЕГРЕССУ НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ, К БОЛЕЕ ВЫСОКИМ ПОКАЗАТЕЛЯМ ПОВСЕДНЕВНОЙ АКТИВНОСТИ И СТЕПЕНИ НЕЗАВИСИМОСТИ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНСУЛЬТ
*И.Э. Сазонов с соавторами//Журнал Неврологии и Психиатрии, 2, 2017

10 ДНЕЙ ПАРЕНТЕРАЛЬНАЯ ФОРМА ПРЕПАРАТА В СУТОЧНЫХ ДОЗАХ, ПОДОБРАННЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТЯЖЕСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ,
ДАЛЕЕ – ПЕРОРАЛЬНАЯ ФОРМА В ТЕЧЕНИЕ 25 ДНЕЙ,
В.В. Захаров, Е.Ю. Калимеева// Журнал «Эффективная фармакотерапия» 33/2017
«СТУПЕНЧАТОЕ» НАЗНАЧЕНИЕ ЦИТОФЛАВИНА