Злокачественная гипертермия

План
Определение
Эпидемиология
Этиология
Патофизиология
Клинические и лабораторные проявления
Диагностика
Лечение

Злокачественная гипертермия
- это фармакогенетическое гиперметаболическое состояние скелетной мускулатуры у предрасположенных пациентов в ответ на общую анестезию (ОА) с использованием ингаляционных анестетиков и/или сукцинилхолина.
Sheila Riazi S., Kraeva N., Hopkins P. M. Updated guide for the management of malignant hyperthermia // Canadian Anesthesiologists’ Society, - 2018

АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ
M. A. Denborough, J. F. A. Forster, R. R. H., Lovell Anaethtetic deaths in a family // BJA, - 1962
История

«Кризис в анестезиологии»
Почему ОА вызывает длительное сокращение скелетной мускулатуры?
Какие лекарственные препараты могут снизить летальность от ЗГ?
Как помочь пациенту?
Что провоцирует развитие ЗГ?
Как предсказать?
Н.А. Шнайдер, В.А. Шнайдер Злокачественная гипертермия (синдром Икара): новый взгляд на старую проблему // Нервно-мышечные болезни, 2014;(1):21-29.

Land-race pig
Н.А. Шнайдер, В.А. Шнайдер Злокачественная гипертермия (синдром Икара): новый взгляд на старую проблему // Нервно-мышечные болезни, 2014;(1):21-29.

Эпидемиология
Во всех расовых группах 1 случай на 15 000 - 75 000 общих анестезий
Распространенность генетического признака ЗГ в пределах 1:2000 - 1:3000
Мужчины : женщины = 2:1
Чаще у лиц молодого возраста
Pawan K Gupta P. K., Hopkins P. M. Diagnosis and management of malignant hyperthermia // BJA Education, - 2017.
Sheila Riazi S., Kraeva N., Hopkins P. M. Updated guide for the management of malignant hyperthermia // Canadian Anesthesiologists’ Society, - 2018

Эпидемиология
Смертность 80%
5 %
Дантролен конец 1970 -х
В 2000 – е гг. увеличилась до 14 %
Sheila Riazi S., Kraeva N., Hopkins P. M. Updated guide for the management of malignant hyperthermia // Canadian Anesthesiologists’ Society, - 2018

Этиология
Что необходимо, чтобы развился криз ЗГ?
2. Влияние триггерных агентов ОА (или «триггеров»)
1. Наследование аномального
(мутантного) гена (генов)
Н.А. Шнайдер, В.А. Шнайдер Злокачественная гипертермия (синдром Икара): новый взгляд на старую проблему // Нервно-мышечные болезни, 2014;(1):21-29.

Наследование аномального
гена
RYR1 (ryanodine receptor 1)
CACNA1S (α1‑subunit – DHPR)
STAC3
Sheila Riazi S., Kraeva N., Hopkins P. M. Updated guide for the management of malignant hyperthermia // Canadian Anesthesiologists’ Society, - 2018

Триггеры
Галотан
Энфлюран
Изофлюран
Десфлюран
Севофлюран
Все ингаляционные анестетики (искл. – закись азота, ксенон)
Диэтиловый эфир Хлороформ Декаметоний Кофеин
Деполяризующие миорелаксанты (Сукцинилхолин)
К. М. Лебединский Злокачественная гипертермия: что мы можем и чего пока не можем в России? // Красноярск, - 2017
Sheila Riazi S., Kraeva N., Hopkins P. M. Updated guide for the management of malignant hyperthermia // Canadian Anesthesiologists’ Society, - 2018
Изофлуран > Севофлуран > Десфлуран

Заболевания группы риска ЗГ
Вероятнее всего связаны с ЗГ
• Миопатии и миодистрофии:
– МД Дюшенна, Эмери – Дрейфуса, плече-лице-лопаточная МД; МД Фукуямы; синдром Кинга – Денборо.
• Наследственные болезни обмена:
– синдром дефицита АТФ в СПР;
– митохондриальная миопатия;
– дефицит CPT2.
• Наследственная нейропатия (невральная амиотрофия) Шарко – Мари – Тута.
• Синдром Сатоеши.
Почти всегда связаны с ЗГ
Поражения ядер миоцитов (болезнь центрального стержня).
• Другие миопатии:
– синдром Шварца – Джампела;
– мышечная дистрофия Беккера.
• Миотонии:
– первичный периодический паралич;
– врожденная миотония Томсена;
– дистрофическая миотония;
– хондродистрофическая миотония.
Имеют сходство с ЗГ
• Синдром внезапной смерти младенцев.
• Злокачественный нейролептический синдром.
• Лимфомы.
• Несовершенный остеогенез.
• Заболевания, сопровождающиеся накоплением гликогена.
Н.А. Шнайдер, В.А. Шнайдер Злокачественная гипертермия (синдром Икара): новый взгляд на старую проблему // Нервно-мышечные болезни, 2014;(1):21-29.

Патофизиология
Schneiderbanger D., Johannsen S., Roewer N., Schuster F Management of malignant hyperthermia: diagnosis and treatment // Department of Anesthesia and Critical Care, University of Wuerzburg, - 2014.

Патофизиология
Nonanesthetic Malignant Hyperthermia // The American Society of Anesthesiologists, - 2011.

К. М. Лебединский Злокачественная гипертермия: что мы можем и чего пока не можем в России? // Красноярск, - 2017

Клинические и лаб. проявления
Ранние признаки:
↑ EtCO2, ↑ ЧСС, ↑ ЧД, нарушения ритма сердца
мышечная ригидность (MMS)
Information for Anaesthetists // Malignant Hyperthermia Australia & New Zealand URL http://malignanthyperthermia.org.au/mh-for-anaesthetists/

Клинические и лаб. проявления
Нарастающие признаки:
Быстрое ↑ Т°C тела на 0.5°C за 15 минут
Профузное потоотделение
Цианоз
Гиперкалиемия
Респираторный и метаболический ацидоз
Information for Anaesthetists // Malignant Hyperthermia Australia & New Zealand URL http://malignanthyperthermia.org.au/mh-for-anaesthetists/

Клинические и лаб. проявления
Поздние призаки:
↑ КФК
Миоглобинурия (моча цвета «кока-колы»)
ДВС - синдром
Остановка кровообращения
Information for Anaesthetists // Malignant Hyperthermia Australia & New Zealand URL http://malignanthyperthermia.org.au/mh-for-anaesthetists/

Диагностика

АНАМНЕЗ
Состояния, сходные с ЗГ, у самого больного или его кровных родственников во время или после анестезии;
Смерти «от наркоза» в семье.
К. М. Лебединский Злокачественная гипертермия: что мы можем и чего пока не можем в России? // Красноярск, - 2017

АНАМНЕЗ
Лихорадка, одервенение мышц или потемнение мочи при интенсивной физ. нагрузке / высокой внешней температуре
Необычные реакции на триггеры (кофе!)
Высокая лихорадка при незначительных инфекциях
«Белая» гипертермия в детском возрасте
Мышечная кривошея, косоглазие, врожденные грыжи
К. М. Лебединский Злокачественная гипертермия: что мы можем и чего пока не можем в России? // Красноярск, - 2017

Скрининг-тест: уровень КФК
Скрининг-тест на уровень КФК в покое пригоден для «сортировки» на предмет ПЗГ в отдельных семьях, но малочувствителен в популяции.
К. М. Лебединский Злокачественная гипертермия: что мы можем и чего пока не можем в России? // Красноярск, - 2017
Средние значения КФК при ПЗГ в покое превышают таковые у НЗГ-пациентов, НО!

The Clinical Grading Scale (CGS)
S. R. Monish, K. Sibashankar, A. Maheshwari Rare postoperative delayed malignant hyperthermia after off-pump coronary bypass surgery and brief review of literature // Annals of Cardiac Anaesthesia 2016

Золотой стандарт
Генетическое исследование
Галотан-кофеиновый контрактурный тест ex vivo (ГККТ/CHCT) - С. Америка чувствительность 97%, специфичность 78%
Контрактурный тест in vitro (IVCT) – Европа чувствительность 100%, специфичность 94%
Sheila Riazi S., Kraeva N., Hopkins P. M. Updated guide for the management of malignant hyperthermia // Canadian Anesthesiologists’ Society, - 2018

ГККТ
Pawan K Gupta P. K., Hopkins P. M. Diagnosis and management of malignant hyperthermia // BJA Education, - 2017.

Оценка результатов
Pawan K Gupta P. K., Hopkins P. M. Diagnosis and management of malignant hyperthermia // BJA Education, - 2017.

Лечение
Прекращение введения триггерного компонента и немедленное в/в введение ДАНТРОЛЕНА!
Отключить испаритель, провести гипервентиляцию – скорость потока 15 л/мин 100% O2
Поддержание анестезии внутривенными анестетиками
Pawan K Gupta P. K., Hopkins P. M. Diagnosis and management of malignant hyperthermia // BJA Education, - 2017.

Дантролен
МД: задерживает высвобождение Са2+ из СПР скелетных мышц
Лиофилизированная натриевая соль 20 мг + 3 г маннитола
Концентрация в растворе – 0,33 мг/мл (pH=9.5)
Высоколипофилен
Маккормик Б., Кузьков В. В., Недашковский Э. В. Алгоритмы действий при критических состояниях в анестезиологии // World Federation of Soocieties of Anaesthesiologists, 2018

Дантролен
Стартовая доза: 2.5 мг/кг болюс
Вводить 1 мг/кг каждые 5 – 10 минут до момента стабилизации состояния пациента
Максимальная доза: 10 мг/кг
СТОП: EtCO2 ˂ 45 мм рт ст и T˚C ˂38,5
Pawan K Gupta P. K., Hopkins P. M. Diagnosis and management of malignant hyperthermia // BJA Education, - 2017.

Дантролен
До сих пор не легализован на российском фармацевтическом рынке, т. е. официально ЗАПРЕЩЕН к распространению и применению на территории РФ.
Ким Е.С., Горбачев В.И., Унжаков В.В. Злокачественная гипертермия: современные подходы к профилактике и лечению // Acta Biomedica Scientifica, 2017
Его несанкционированное применение допускается по жизненным показаниям в ситуации крайней необходимости (ст. 39 Общей части УК РФ; ст. 2.7 Кодекса РФ об административных правонарушениях; ст. 1067 ГК РФ)

Препараты Mg2+
Возможная альтернатива дантролену (неполноценная!)
Прямые антагонисты Ca2+
Ким Е.С., Горбачев В.И., Унжаков В.В. Злокачественная гипертермия: современные подходы к профилактике и лечению // Acta Biomedica Scientifica, 2017

Активный мониторинг
ЭКГ, АД (инвазивно), SatO2, etCO2, T˚C тела
Лабораторно: ГАК, калий плазмы, лактат, КК, миоглобин в крови и в моче
Коагулограмма
Кровь на посев
Темп диуреза
Гормоны щит. железы
Sheila Riazi S., Kraeva N., Hopkins P. M. Updated guide for the management of malignant hyperthermia // Canadian Anesthesiologists’ Society, - 2018с

Гипертермия
Активное охлаждение при T ˃ 39˚C
Обкладывание туловища влажными холодными простынками
Инфузия холодных растворов
Лаваж полости рта, желудка, полости МП
Прекратить охлаждение при T ˂ 38˚C
Маккормик Б., Кузьков В. В., Недашковский Э. В. Алгоритмы действий при критических состояниях в анестезиологии // World Federation of Soocieties of Anaesthesiologists, 2018

Гиперкалиемия
Инфузия раствора глюкозы с инсулином: ИКД 10 ед в 60 мл 40% р-р глюкозы за 30 минут
В/в введние 10% 10 мл CaCl2
Pawan K Gupta P. K., Hopkins P. M. Diagnosis and management of malignant hyperthermia // BJA Education, - 2017.
Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны!
Нарушения ритма сердца - амиодарон 5 мг/кг или β – блокаторы (эсмолол, метопролол)

Ацидоз
Респираторный: гипервентиляция
Метаболический: pH ˂ 7.2 – бикарбонат натрия 0,5 ммоль/кг
Pawan K Gupta P. K., Hopkins P. M. Diagnosis and management of malignant hyperthermia // BJA Education, - 2017.

Предотвращение ОПН
Поддерживать диурез ˃ 2 мл/кг/час
Фуросемид 0.5–1 мг/кг
Избежание гиповолемии (маннитол!)
Парацетамол?
Pawan K Gupta P. K., Hopkins P. M. Diagnosis and management of malignant hyperthermia // BJA Education, - 2017.

Последующее лечение в ОИТ
В ОИТ в течение 24 часов после эпизода ЗГ
Прекращение введения дантролена или увеличение интервала его введения до 8 – 12 часов при:
Т тела ˂ 38˚C
Снижение уровня КК
Уменьшение мышечной ригидности
Нет признаков миоглобинурии
Метаболическая стабильность в течение 24 ч.
Мониторинг лаб. показателей каждые 6 часов до их нормализации
Sheila Riazi S., Kraeva N., Hopkins P. M. Updated guide for the management of malignant hyperthermia // Canadian Anesthesiologists’ Society, - 2018с

Дальнейшие мероприятия
Генетическое исследование пациента и его родственников!
Sheila Riazi S., Kraeva N., Hopkins P. M. Updated guide for the management of malignant hyperthermia // Canadian Anesthesiologists’ Society, - 2018с

Единственный консультативный центр в РФ
При кафедре анестезиологии и реаниматологии им. В. Л. Ваневского СЗГМУ им. И. И. Мечникова в Санкт – Петербурге
ЗАПАС ДАНТРОЛЕНА: Москва, Санкт-Петербург, Красноярск, Таганрог
Маккормик Б., Кузьков В. В., Недашковский Э. В. Алгоритмы действий при критических состояниях в анестезиологии // World Federation of Soocieties of Anaesthesiologists, 2018