Антибактериальные химиотерапевтические средства

Антибактериальные химиотерапевтические средства
Химиотерапия - лечение инфекционных болезней с помощью веществ, которые при резорбтивном действии оказывают губительное действие на возбудителей заболеваний, находящихся во внутренней среде организма
Антибактериальными химиотерапевтическими средствами называют противомикробные вещества избирательного действия, полученные путём целенаправленного синтеза и проявляющие свою активность после всасывания в кровь (П.Эрлих (сальварсан) 1908г.Нобелевская премия)

Антибактериальные химиотерапевтические средства характеризуются двумя основными свойствами:
1) избирательностью действия в отношении определенных видов возбудителей, т.е. имеют определенный спектр противомикробного действия;
2) низкой токсичностью для человека и животных.

Требования, предъявляемые к АХТС:
Не должны утрачивать бактериостатическую активность в организме
должны обладать избирательностью действия в отношении патогенных микроорганизмов
должны быть малотоксичными для макроорганизма
должны оказывать не бактерицидное действие, а бактериостатическое

Основные принципы антибактериальной химиотерапии
правильный выбор химиотерапевтического средства
если возбудитель не известен, применяют препарат с широким спектром антибактериального действия
раннее начало лечения
правильный подбор дозы АХТС
выбор рационального пути введения АХТС
применение АХТС следует продолжать ещё в течение некоторого времени после затихания клинических симптомов болезни
проведение сочетанного лечения 2-мя и более АХТС с различными механизмами действия

Антибактериальные химиотерапевтические средства
Антибиотики
Сульфаниламидные препараты
Производные хинолона
Синтетические противомикробные средства разного химического строения
Противосифилитические средства
Противотуберкулёзные средства

Антибиотики
Антибиотики — это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы.
Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и противоопухолевым действием.

АНТИБИОТИКИ
Антибиотики, имеющие в структуре бета-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы)
Макролиды (эритромицин и др.) и азалиды (азитромицин)
Тетрациклины (тетрациклин и др.)
Производные диоксиаминофенилпропана (левомицетин)
Аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин и др.)
Циклические полипептиды (полимиксины)
Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин и др.)
Гликопептиды (ванкомицин и др.)
Фузидиевая кислота
Антибиотики для местного применения (фюзафюнжин и др).

По спектру противомикробного действия антибиотики делятся
влияющие преимущественно на грамположительные бактерии (биосинтетические пенициллины, макролиды, гликопептиды, фузидиевая кислота)
влияющие преимущественно на грамотрицательные бактерии (полимиксины, монобактамы)
влияющие на грамположительные и грамотрицательные бактерии и ряд других возбудителей инфекций - широкого спектра действия (тетрациклины, цефалоспорины, левомицетин, аминогликозиды, карбапенемы, рифампицин, полусинтетические пенициллины ШСД и др.)

Механизмы антимикробного действия антибиотиков
Нарушение синтеза клеточной стенки бактерий (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы, гликопептиды, циклосерин)
Нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны (полимиксины)
Нарушение внутриклеточного синтеза белка (тетрациклины, левомицетин, макролиды, азалиды, линкозамиды, аминогликозиды, фузидиевая кислота)
Нарушение синтеза РНК (рифампицин)

Требования, предъявляемые к антибиотикам :
Высокая антимикробная активность
Избирательность действия
Широкий спектр п/микробного действия
Хорошо проникать через биологические мембраны
Не терять активность в разных биологических средах
Не вызывать развития устойчивости у м/орг-в
Быть мало токсичными для макроорганизма
Не вызывать побочных эффектов
Иметь большую ШТД
Иметь достаточную продолжит-сть д-вия
Быть стойкими при хранении, приемлемыми для парентерального введения
Быть доступными, иметь низкую себестоимость

Пенициллины
I. Биосинтетические пенициллины
1). Для парентерального введения
а.непродолжит-го д-вия (бензилпенициллина
натриевая и калиевая соль)
б.продолжит-го действия (бензилпенициллина
новокаиновая соль, бициллин-1, бициллин-5)
2). Для энтерального введения
(феноксиметилпенициллин)

П. Полусинтетические пенициллины
1. Для парентерального и энтерального введения
а. устойчивые к д-ю пенициллиназы (оксациллина натриевая соль, нафциллин)
б. широкого спектра д-я (ампициллин, амоксициллин)
2. Для парентерального введения
широкого спектра д-я, включая синегнойную палочку (карбенициллина динатриевая соль, тикарциллин, азлоциллин)
3.Для энтерального введ-я
карбенициллин инданил натрий, карфециллин

Механизм действия пенициллинов
Нарушают синтез компонентов клеточной стенки, т.к. препятствуют образованию пептидных связей за счёт ингибирования фермента транспептидазы
(бактерицидное действие)

Бензилпенициллин
Обладает высокой антибактериальной активностью, но спектр его действия ограничен.
Относится к антибиотикам, действующим преимущественно на грамположительные бактерии.
К бензилпенициллину резистентны кишечные бактерии, микобактерии туберкулеза, вирусы, риккетсии, простейшие, дрожжеподобные грибы.
Все соли бензилпенициллина предназначены для парентерального применения, так как они разрушаются в кислой среде желудка.

Бензилпенициллина Na или K соль - хорошо растворимы. Действуют 3-4 часа.
Применяют для леч-я гнойно-воспал-х процессов, раневой инфекции, пневмоний, бронхитов, ангин, дифтерии, сифилиса и др. Для леч-я менингита вводят в спинномозг. канал (Na соль).
В качестве длительно действующих препаратов применяют плохо растворимые соли бензилпенициллина (бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллины). Их вводят внутримышечно, и они медленно всасываются из места введения. Создание депо препаратов в мышечной ткани позволяет поддерживать необходимые концентрации антибиотиков в крови длительное время.

Бензилпенициллина новокаиновая соль – малорастворимая соль бензилпенициллина с органическим основанием- новокаином – д-вует до 24 часов
Бициллин-1- соль бензилпенициллина с дибензилэтилендиамином – д-вует 7-10 дней
Бициллин-5- смесь 4 частей бициллина и 1 части новоциллина– вводят 1 раз в месяц
Феноксиметилпенициллин назначается перорально 4-6 раз в сутки
Все биосинтетические пенициллины разрушаются пенициллиназой

Полусинтетические пенициллины
Оксациллин-устойчив к пенициллиназе, стоек в кислой среде, по спектру ПМД-аналогичен бензилпенициллину, действует 4-6 ч, назначается внутрь и парэнтерально, не проникает через ГЭБ.
Нафциллин-аналогичен оксациллину, высокоактивен, проникает через ГЭБ.

Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия подразделяются на следующие группы:
I. Препараты, не влияющие на синегнойную палочку Аминопенициллины
- Ампициллин Амоксициллин
II. Препараты, активные в отношении синегнойной палочки
Карбоксипенициллины
Карбенициллин Тикарциллин
Карфециллин
Уреидопенициллины
Пиперациллин Азлоциллин
Мезлоциллин

Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия, не влияющие на синегнойную палочку
Ампициллин-спектр ПМД шире, влияет не только на грамположительные, но и на грамотрицательные микроорганизмы (сальмонеллы, шигеллы, некоторые штаммы протея, кишечную палочку, палочку Фридлендера, палочку инфлюэнцы). В отношении грамположительных бактерий он уступает по активности бензилпенициллину (как и все другие полусинтетические пенициллины), но превосходит оксациллин. Разрушается пенициллиназой. Кислотоустойчив. Назнач. внутрь и парэнтерально с интервалом 4-8 ч.

Ампиокс - комбинированный препарат ампициллина с оксациллином.
Амоксициллин - аналогичен по активности и спектру действия ампициллину, но абсорбируется из кишечника более полно. Вводят его только энтерально.

Полусинтетические пенициллины широкого спектра активные в отношении синегнойной палочки
Карбенициллин по спектру ПМД сходен с ампициллином, но активнее д-вует на все виды протея и синегнойную палочку.
В кислой среде желудка препарат разрушается; всасывается в незначительной степени. Поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно. Через ГЭБ проникает плохо. Продолжительность д-вия 4—6 ч.

Создан новый препарат - Карбенициллин инданил натрий, обладающий кислотоустойчивостью и предназначенный для энтерального введения (при инфекциях мочевыводящих путей).
Препараты карфециллин и тикарциллин аналогичны карбенициллину. Карфециллин в отличие от карбенициллина кислотоустойчив и вводится внутрь. Тикарциллин активнее карбенициллина, особенно по влиянию на синегнойную палочку.

Побочные эффекты
Аллергические р-ции (разной интенсивности)
Раздражающее действие: глосситы, стоматит, тошнота, понос, инфильтраты, асептический некроз, флебиты.
Нейротоксическое действие (арахноидит, энцефалопатия
Редко - на сердце, печень, дисбактериоз

Цефалоспорины
По противомикробному спектру цефалоспорины относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Они устойчивы к стафилококковой пенициллиназе, но многие из цефалоспоринов разрушаются β-лактамазами, продуцируемыми некоторыми грамотрицательными микроорганизмами (нередко этот тип β-лактамаз называют цефалоспориназами).

Цефалоспорины I-II поколения
Сравнительная активность
Цефазолин
Цефуроксим
Клиническое значение
Грам(+) кокки
Некоторые Грам(-)
Шире
спектр
Преимущественно
стафилококки
Инфекции кожи и
мягких тканей
АБ-профилактика
в хирургии
Внебольничные
пневмонии
Инфекции МВП

Цефалоспорины III поколения
Сравнительная активность
Цефотаксим
Цефтриаксон
Цефтазидим
Цефоперазон
ГОБ
Пневмококки
P.aeruginosa
Отделения общего
профиля
Отделения реанимации
и интенсивной терапии
Недостатки
Индуцируют синтез
хромосомных бета-
лактамаз (особенно
Цефтазидим), вызывают
селекцию MRSA, VRE.

Цефалоспорины IV поколения
(цефепим)
Сочетают в себе
антимикробную активность
Цефалоспоринов I-III поколений

Исходя из путей введения:
Для парэнтерального применения –
- цефалотин, цефалоридин,цефотаксим и др.
Для энтерального применения
- цефалексин, цефаклор и др.
Действуют 6-8 часов.

Применение цефалоспоринов
При заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (например, при инфекциях мочевых путей), при инфицировании грамположительными бактериями в случае неэффективности или непереносимости пенициллинов (препараты резерва). При катаральной пневмонии (возбудитель — палочка Фридлендера — Klebsiella pneumoniae) цефалоспорины являются препаратами выбора.

Побочные эффекты
аллергия, перекрестная сенсибилизация с пенициллинами
поражение почек
местнораздражающее действие - боль, инфильтраты, флебиты
суперинфекция
при энтеральном применении - диспепсические явления
иногда - лейкопения

Карбапенемы
Имипенем - высокоактивный полусинтетический антибиотик с широким спектром действия. Эффективен в отношении многих аэробных и анаэробных бактерий. Угнетает синтез клеточной стенки и оказывает бактерицидное действие. Устойчив к β-лактамазам, но разрушается дегидропептидазой-1 проксимальных почечных канальцев. Для устранения этого синтезирован ингибитор дегидропептидазы-1 - циластатин. Комбинированный препарат имипенема с циластатином — тиенам (примаксин). Вводят его внутривенно с интервалом 6 ч. Побочные эффекты: тошнота, рвота, судороги, аллергические реакции.

Меропенем от имипенема отличается устойчивостью к дигидропептидазе-1. Стабилен в отношении большинства β-лактамаз. По механизму, характеру и спектру противомикробного действия аналогичен имипенему. Применяется при тяжелых инфекциях различной локализации: пневмонии, перитоните, менингите, сепсисе, также при обострении хронического бактериального бронхита, при неосложненной инфекции мочевыводящих путей и кожи. Вводят внутримышечно и внутривенно через 8 или 12 ч.
Побочные эффекты: аллергические реакции, раздражающее действие в месте введения, диспепсические явления, обратимые нарушения лейкопоэза, головная боль, дисбактериоз.