Antibiotiki

Химиопрепараты биологического (преимущественно микробного), полусинтетического или синтетического происхождения, которые в малых концентрациях подавляют развитие или вызывают гибель чувствительных к ним микроорганизмов и опухолевых клеток во внутренней среде животного организма.
Высокая специфичность антибиотиков и их отличие от антисептиков определяются мишенями действия. Мишени действия антибиотиков являются уникальными для прокариот и отсутствуют у эукариот. Благодаря этому препараты этой группы отличаются значительной терапевтической широтой - разницей между концентрациями, оказывающими антибактериальное действие, и концентрациями, проявляющими токсические эффекты на организм человека.

По антимикробному спектру действия:
– узкого - на 1–2 вида бактерий;
– широкого - на несколько видов бактерий.

2. По происхождению:
– микробного происхождения:
из бактерий - грамицидин, полимиксин;
из грибов - пенициллин;
из актиномицетов - стрептомицин;
– растительного происхождения:
из высших растений - фитонциды, из семян редиса - рафанин, из чеснока - аллизин;
– животного происхождения - эритрин, эмолин;
– полусинтетические и синтетические.

3. По типу действия:
– бактериостатические (левомицетин, тетрациклины, линкозамиды, макролиды). Они ингибируют синтез белков и предотвращают размножение бактерий, но не вызывают их гибели. Бактериостатические антибиотики неэффективны у иммунокомпроментированных организмов;
– бактерицидные (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, рифампицин, полипептиды). Они уничтожают микроорганизмы, нарушая проницаемость ЦПМ или ингибируя синтез РНК. Для характеристики типа действия препарата определяют его минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) и минимальную бактерицидную концентрацию (МБК). Препарат является бактерицидным, если МБК равна МИК или превышает ее.

4. По направленности действия:
– противобактериальные;
– противопротозойные;
– противоопухолевые.

5. По химическому строению:
β-Лактамные антибиотики (β-лактамы)
Азотсодержащие гетероциклические соединения с β-лактамным кольцом. Блокируют синтез пенициллинсвязывающих белков, входящих в состав КС бактерий. Действуют бактерицидно на размножающиеся бактерии. Между отдельными представителями группы β-лактамов существуют значительные различия в уровне и спектре антибиотической активности.
К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы.

1.1. Пенициллины
Механизм действия: пенициллины обладают преимущественно бактерицидным эффектом. Они препятствуют синтезу пептидогликана, подавляют транспептидазную реакцию синтеза компонентов клеточной стенки.
Для преодоления широко распространённой среди микроорганизмов приобретённой устойчивости, связанной с продукцией β-лактамаз, разрушающих β-лактамы, были разработаны защищённые пенициллины, включающие соединения, способные необратимо подавлять активность β-лактамаз (ингибиторы β-лактамаз).

1.2. Цефалоспорины
Проявляют бактерицидное действие, механизм которого связан с повреждением клеточной стенки бактерий, находящихся в стадии размножения, и высвобождением аутолитических
ферментов, что приводит к их гибели.
Обладают широким спектром антимикробного действия, в том числе на пенициллинообразующие стафилококки, энтеробактерии.

1.3. Карбапенемы (имипенем (тиенам), меропенем) обладают наиболее широким спектром антибактериальной активности из всех известных антибиотиков, в т. ч. в отношении штаммов, резистентных к пенициллинам, цефалоспоринам и аминогликозидам.
1.4. Монобактамы (азтреонам). Активны только в отношении аэробных Грам– бактерий (по уровню активности соответствует цефалоспоринам III поколения), резистентны к β-лактамазам.

2. Аминогликозиды
Механизм действия: подавление синтеза белка путем необратимого связывания с 30S-субъединицей бактериальных рибосом.

Бактерицидная активность аминогликозидов сильно зависит от pH среды: они значительно менее эффективны в кислой или нейтральной среде, чем в слабощелочной (при pH около 7,5).
Активность аминогликозидов снижается в присутствии Ca2+ и Mg2+.
Для действия аминогликозидов необходимы аэробные условия. Поэтому данные препараты не действуют на анаэробные микроорганизмы, а также недостаточно эффективны в плохо кровоснабжаемых, гипоксемичных или некротизированных тканях, в полостях абсцессов и кавернах.

Аминогликозиды практически не всасываются из ЖКТ, их вводят внутримышечно или внутривенно. Выводятся почками, создавая в моче очень высокие концентрации.
Их применяют в сочетании с пенициллинами широкого спектра действия или цефалоспоринами III поколения при тяжелых нозокомиальных инфекциях, острых инфекциях мочевыводящих путей, менингите, кишечном сепсисе, перитоните.

3. Тетрациклины
Механизм действия: ингибиция биосинтеза белка путем связывания с 30S-субъединицей бактериальных рибосом.

По уровню активности тетрациклины близки между собой, несколько большей активностью отличаются миноциклин и доксициклин.
Тетрациклины кумулируются в костной ткани, нефротоксичны.
Резистентность к тетрациклинам вырабатывается быстро, при этом наблюдается практически полная перекрестная резистентность. В связи с широким распространением резистентности к тетрациклинам среди микроорганизмов и появлением других высокоактивных антибиотиков клиническое значение препаратов данной группы в последнее время снизилось.

4. Левомицетин (хлорамфеникол)
Хлорамфеникол - природный антибиотик, левомицетин - его синтетический аналог.
Механизм действия: подавление биосинтеза белка в результате связывания с пептидилтрансферазой - одним из компонентов 50S-субъединицы бактериальной рибосомы.

Левомицетин - бактериостатический антибиотик широкого спектра действия, активен в отношении большинства Грам+ и Грам– аэробных и анаэробных микроорганизмов.
Крайне токсичен и часто оставляет тяжёлые побочные эффекты при применении внутрь. В связи с этим практически не применяется и рекомендуется только при отсутствии альтернатив для лечения серьёзных инфекций. Наиболее опасное осложнение применения хлорамфеникола - необратимая апластическая анемия.

5. Макролиды и азолиды
Механизм действия: подавление биосинтеза белка в результате связывания антибиотиков с 50S-субъединицей рибосом. Действуют бактериостатически, на некоторые чувствительные микроорганизмы оказывают бактерицидный эффект.

Наиболее чувствительны к макролидам аэробные Грам+ кокки и палочки, а также некоторые Грам– аэробы (H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria).
Большое значение имеет активность макролидов в отношении микроаэрофилов - Campylobacter, Helicobacter.
В отношении Escherichia, Salmonella, Shigella только азитромицин проявляет умеренную активность.
Макролиды высокоактивны против факультативных или облигатных внутриклеточных паразитов: Chlamydia, Ureaplasma, Legionella, Mycoplasma, Rickettsia, Treponema, Borrelia.
Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков.

6. Полимиксины
Механизм действия основан на влиянии на цитоплазматическую мембрану бактериальной клетки за счёт взаимодействия с фосфолипидами. Повреждение её структуры приводит к изменению проницаемости для внутри- и внеклеточных компонентов.

Антибактериальная активность полимиксинов распространяется только на грамотрицательную микрофлору.Основное клиническое значение имеет активность полимиксинов в отношении P. Aeruginosa и Klebsiella (в частности, пневмонии, абсцессы легких, менингиты, сепсис).
При колибактериозах применяют только в случае неэффективности других антибиотиков. Наиболее эффективными антибиотиками из данной группы являются полимиксины E (колистин) и В.
Полимиксин М применяют при вяло текущих местных процессах (инфицированных ожогах, пролежнях, некротических язвах и т. п.) в виде мазей и растворов.
Обладают выраженной нефро- и нейротоксичностью.

7. Линкозамиды
Действие обусловлено подавлением в бактериальных клетках синтеза белка. Связывает нуклеотидную субъединицу 23S большой субъединицы бактериальной рибосомы 50S и приводит к преждевременной диссоциации комплекса пептидил-тРНК с рибосомы.

Используются при инфекциях, вызванных грам+ кокками и неспорообразующей анаэробной флорой. Их обычно сочетают с антибиотиками, влияющими на грамотрицательную флору (например, аминогликозидами).
К ним относятся линкомицин, клиндамицицин, пирлимицин.
Линкозамиды устойчивы к действию соляной кислоты желудочного сока.

8. Гликопептидные антибиотики
Механизм действия: нарушают синтез клеточной стенки бактерий.
Оказывают бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков действуют бактериостатически.

Гликопептиды активны в отношении грам+ аэробных и анаэробных микроорганизмов: стафилококков, стрептококков, пневмококков, энтерококков, пептострептококков, листерий, коринебактерий, клостридий.
Грам- микроорганизмы устойчивы к гликопептидам.
Значимые гликопептидные антибиотики: ванкомицин, тейкопланин, телаванцин, блеомицин, рамопланин, декапланин.
Гликопептиды не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция доз.

9. Стероидной структуры: фузидиевая кислота (фузидин)
Механизм действия: подавление синтеза белка путем связывания с G-фактором. Оказывает бактериостатическое действие.

Фузидиевая кислота активна только в отношении Грам+ бактерий, наибольшее значение имеет ее активность в отношении метициллинрезистентных стафилококков.
Ограничения: новорожденные, особенно недоношенные (риск развития билирубиновой энцефалопатии), нарушение функции печени.

Механизмы резистентности микроорганизмов к антибиотикам
Штамм микроорганизмов считается резистентным к антибиотику, если его рост не подавляется минимальной концентрацией антибиотика, которая обычно подавляет рост бактерий этого вида.

Виды резистентности к антибиотикам
Естественная (природная) резистентность обусловливается одним из следующих механизмов:
– отсутствием у микроорганизма мишени для действия антибиотика (например, пенициллины, подавляющие синтез КС бактерий, не действуют на микоплазм, не имеющих КС);
– недоступностью мишени для действия антибиотика вследствие первично низкой проницаемости КС;
– ферментативной инактивацией антибиотика.

2. Приобретенная резистентность - свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Прогнозировать наличие приобретенной резистентности к антибиотикам у конкретного штамма бактерий невозможно.
Приобретенная резистентность по механизму может быть фенотипической и генетической.

Фенотипическая резистентность носит временный характер и возникает под влиянием внешней среды:
1. Метаболически неактивные микроорганизмы могут быть фенотипически резистентны.
2. Бактерии могут терять специфические рецепторы для антибиотика и становиться резистентными к нему (например, микроорганизмы, чувствительные к пенициллину, могут переходить в L-формы, не имеющие КС, во время курса пенициллинотерапии. При реверсии к родительским бактериальным формам, синтезирующим КС, они вновь становятся чувствительными к пенициллину).

Генетическая резистентность связана с изменением генетического аппарата микробной клетки. Она носит стойкий, наследственный характер.
Пути возникновения генетической резистентности:
Повышение уровня экспрессии генов, детерминирующих резистентность, в результате спонтанных мутаций в локусе, контролирующем чувствительность к антибиотику. Частота спонтанных мутаций низкая, однако при огромном числе клеток в бактериальной популяции вероятность возникновения изменения, приводящего к превращению чувствительных к антибиотику клеток в резистентные, достаточно велика.
Присутствие антибиотика является селективным фактором, обеспечивающим отбор резистентных мутантов, у которых наблюдается увеличение активности систем выведения антибиотика, утрата или снижение экспрессии пориновых каналов.

2. Перенос резистентности между различными видами бактерий с помощью генетических рекомбинаций и распространение резистентных клонов бактерий.
а) приобретение новой генетической информации - R-плазмид, определяющих множественную резистентность к антибиотикам. R-плазмиды, распространяясь среди бактерий путем конъюгации, формируют своеобразный генофонд лекарственной резистентности микроорганизмов (например, резистентность современных стафилококков к пенициллину доходит до 100 %);
б) передача резистентности от донора к реципиенту при трансформации или трансдукции (например, микроорганизмы, не продуцирующие антибиотики, могут получить гены инактивирующих ферментов от бактерий-продуцентов).