Фармакология нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)

АНАЛЬГЕТИКИ
- лекарственные средства, основным эффектом которых является анальгезия, наступающая в результате резорбтивного действия, не сопровождающаяся в терапевтических дозах выключением сознания и выраженным нарушением двигательных функций.

Лечение болевого синдрома
В зависимости предполагаемого типа и интенсивности болевого синдрома применяют различные подходы к его устранению.
Наиболее оптимальным является метод комплексной фармакотерапии, основанный на применении
ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ И ЦЕНТРАЛЬНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ различной силы действия в сочетании с адьювантными лекарственными средствами (КОАНАЛЬГЕТИКАМИ)

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ
На ноцицепторы можно воздействовать при помощи НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ, обладающих противовоспалительным и обезболивающим эффектом, однако обладающих большим количеством побочных эффектов.
ЦЕНТРАЛЬНЫЕ
Заблокировать возникновение болевого синдрома на уровне спинного мозга и некоторых отделах головного мозга позволяют вещества ─ ОПИАТЫ, воздействующие непосредственно на передачу импульсов. Достоинство этих препаратов в том, что они могут блокировать даже сильную боль, при этом не влияя на прочие сенсорные ощущения (зрение, слух и т.д.), но они вызывают зависимость, поэтому применение опиатов в лечении болевого синдрома достаточно ограничено.
Наконец, можно воздействовать на кору головного мозга, изменив само отношение к боли. Так, при использовании успокаивающих средств исчезает чувство тревожности, которое усиливает болевой синдром (так называемый психогенный болевой синдром).
ПРОБЛЕМА СОСТОИТ В ТОМ, КАК ПРАВИЛЬНО ВЫБРАТЬ И СКОМБИНИРОВАТЬ.

Средством первого выбора для снятия болевого синдрома являются нестероидные противовоспалительные препараты
Наиболее частая причина назначения НПВП - болевой синдром
В мире ежегодно выписывают 60 млн. рецептов НПВП
В Европе НПВП назначают 82% врачей общей практики и 84% ревматологов

Классификация НПВП
Производные салициловой кислоты (аспирин)
Производные индолуксусной кислоты (индометацин, сулиндак, этодолак)
Производные арилуксусной кислоты (диклофенак натрия, диклофенак калия, фентиазак)
Производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен, кетопрофен)
Производные антраниловой кислоты (мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота)
Производные гетероарилуксусной кислоты (толметин)
Пиразолоновые производные (азапропазон, клофезон)
Оксикамы (пироксикам, теноксикам, мелоксикам)
Коксибы (целекоксиб, рофекоксиб, лумеракоксиб)

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВП
определяющий их эффективность и токсичность, − подавление активности циклооксигеназы (ЦОГ) − основного фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин (ПГI2) и тромбоксан (ТхА2).

Первый изофермент - ЦОГ-1
контролирует выработку физиологических ПГ, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток

Второй изофермент - ЦОГ-2
участвует в синтезе ПГ при воспалении Причем, СОХ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие).

Классификация НПВС
по селективности в отношении ЦОГ

Общие свойства НПВП
Положительные
противовоспалительный
жаропонижающий
анальгетический
Отрицательные
поражение ЖКТ
нарушение функции почек
и печени
подавление агрегации тромбоцитов
повышение давления, периферические отеки
Эти эффекты связаны с блокадой ферментов Циклооксигеназ

ФАРМАКОКИНЕТИКА
Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте.
Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие ЛС, а у новорожденных - билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии.
Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон.
Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов.
Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки

Большинство НПВС - короткоживущие соединения (Т1/2 до 4 часов)
Длительноживущие НПВС
(Т1/2 12 часов и более) -
Пироксикам, Мелоксикам, Фенилбутазон
(у больных с заболеваниями почек кумулируют - повышается риск токсического действия)

ПОКАЗАНИЯ
Ревматические заболевания
При больших коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и другие) НПВС часто малоэффективны
Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата
Неврологические заболевания
Почечная, печеночная колика
Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные боли.
Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С)
Профилактика артериальных тромбозов
Дисменорея

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения
Выраженные нарушения функции печени и почек
Цитопении
Индивидуальная непереносимость
Беременность
С осторожностью при бронхиальной астме
Для больных гипертензией или сердечной недостаточностью следует выбирать те НПВС, которые в наименьшей степени влияют на почечный кровоток.
У лиц пожилого возраста необходимо стремиться к назначению минимальных эффективных доз и коротких курсов НПВС.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
ГАСТРОТОКСИЧНОСТЬ
у 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства,
у 10-20% - эрозии и язвы желудка,
у 2-5% - кровотечения и перфорации (обусловлены ингибированием изофермента СОХ-1).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ
- Путем блокады синтеза ПГ и простациклина в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока.
- Действуют непосредственно на паренхиму почек (индометацин и фенилбутазон).
ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ
Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов (диклофенак).
В тяжелых случаях - желтуха, гепатит (нимесулид).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
КОАГУЛОПАТИЯ
НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.
ГЕМАТОТОКСИЧНОСТЬ
Наиболее характерна для пиразолидинов и пиразолонов. Самые грозные осложнения при их применении - апластическая анемия и агранулоцитоз.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ (аллергия)
Бронхоспазм
ПРОЛОНГАЦИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ
Угнетение синтеза ПгЕ2 и ПгF2α ведет к торможению сокращений маточной мускулатуры и слабости родовой деятельности

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ НА ЦНС
Прямое токсическое действие (судороги, снижение слуха), особенно Ацетилсалициловая кислота (смертельная доза - более 500 мг/кг одномоментно), Индометацин.
Печеночная энцефалопатия (синдром Рея) особенно - Ацетилсалициловая кислота
(у детей до 5 лет в суточной дозе более 150 мг/кг)
КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ (ССС)

МЕРЫ КОНТРОЛЯ
ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ

НПВС усиливают :
Противовоспалительное действие кортикостероидов, препаратов золота, хинолонов
Обезболивающее действие наркотиков
Сахароснижающих средств
Непрямых антикоагулянтов
НПВС повышают токсичность:
Алкоголя
Антибиотиков - аминогликозидов
Сердечных гликозидов
”Летальная комбинация” - Индометацин + Триамтерен
НПВС ослабляют эффекты:
Гипотензивных средств (задержка солей и воды)
НПВС - ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

ОСОБЕННОСТИ
ПРИМЕНЕНИЯ
ОТДЕЛЬНЫХ НПВП

Ацетилсалициловая кислота
Очень часто аспирин используется как анальгетик, антипиретик и антиагрегант.
Установлено, что при длительном систематическом (многолетнем) приеме в малых дозах (325 мг/сут) аспирин снижает частоту развития колоректального рака (у больных с отягощенным семейным анамнезом).

Ацетилсалициловая кислота
Особенности побочных эффектов:
Высокая гастротоксичность.
Особая нозологическая форма - синдром Фернан-Видаля
Синдром Рея

Индометацин
Особенно эффективен при анкилозирующем спондилите и остром приступе подагры.
Широко используется при ревматоидном артрите и активном ревматизме, для фармакологического закрытия открытого артериального протока.
Частые побочные эффекты (нейротоксичность), отрицательно влияет на метаболизм хряща, может вызвать психические нарушения.

Ибупрофен (Нурофен)
По силе противовоспалительного действия уступает многим другим препаратам I группы. Анальгезирующее и жаропонижающее действия преобладают над противовоспалительной активностью.
Получены данные об эффективности длительного применения ибупрофена в высоких дозах - 20-30 мг/кг (максимально 1600 мг) 2 раза в день в течение 4 лет - у больных муковисцидозом.
Более безопасен из неселективных препаратов. Нежелателен при церебро-васкулярной патологии).
Дозирование: 200-400мг 2-4 раза в сутки; препарат длительного действия 1 раз в день.

Лорноксикам
(Ксефокам, Ксефокам Рапид)
Равноценная ингибиция ЦОГ 1 и ЦОГ 2
С выраженным анальгетическим эффектом.
Форма выпуска: таблетки по 4,8мг, флаконы по 8мг.
Дозирование: 4-8мг 2 раза в сутки, в/м или в/в по 8-16мг.

Мелоксикам (мовалис, артрозан)
Применяется в клинической практике с 1995 г
Хорошо изучен
Рекомендован для лечения остеоартроза, остеохондроза, ревматоидного артрита и болезни Бехтерева
Минимальная гепатотоксичность
Отсутствует негативное влияние на суставной хрящ
Ампулы 15 мг/1,5 мл №3 для внутримышечного применения
Таблетки 15 мг и 7,5 мг №20 и №10
Суппозитории 15 мг №6 (с 2007 г.)

Нимесулид
Не зарегистрирован в США, Канаде, Японии
Серьезные гепато - и кардиоваскулярные осложнения
Влияние на психомоторные реакции и зрение
Не рекомендуется для лечения хронических болей (показания: острая боль, первичная дисменорея)

Целекоксиб (целебрекс)
Показания: симптоматическое лечение болевого и воспалительного симптомокомплекса .
Применяется с 18 лет.
Форма выпуска – только капсулы по 100 и 200 мг.
Период полувыведения 8-12 часов, т.е. принимается 2 раза в сутки 200-400 мг.

Парацетамол (ацетаменофен)
В первую очередь рекомендуется при наличии противопоказаний к аспирину и другим НПВС: у больных бронхиальной астмой, у лиц с язвенным анамнезом, у детей с вирусными инфекциями.
В первую очередь рекомендуется при наличии противопоказаний к аспирину и другим НПВС: у больных бронхиальной астмой, у лиц с язвенным анамнезом, у детей с вирусными инфекциями.