Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Механизм действия и Фармакологический эффект.
Центральные звеном РААС является ангиотензин ІІ – Активный октапептид, образующийся в две стадии. Исходный субстракт – ангиотензиноген, относящийся к α- глобулинам, в достаточных количествах содержится в плазме крови и тканях, но активностью не владеют. Его активация происходит под действием ренина, в результате происходит АТІ – неактивный декапептид. Образование АТІІ происходит под действием АПФ путем отщепления терминального депиптида от АТ І.

Блокируя образование АТІІ, ИАПФ оказывают действие на ситему регуляции артериального давления и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных влияний, связанных с активацией рецепторов АТІІ 1-го подпептида. ИАПФ устраняют патологическую вазокострикстцию, подавляют интерстициальный рост в миокарде и пролифирацию гладкомышечных клеток, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды.

ИАПФ действует и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепресоорных пептидов брадикинина и простогландина Е2, тем самым вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продукцированию вазодилатирующих простогландинов и высвобождению эндотелиального релаксирующего фактора.

Классификация
В зависисмости от характерахимических группы в молекуле препарата, отвественной за взаймодействие с активным центром АПФ, различают:
ИАПФ І поколения, содержащие сульфгидрильную группу, каптоприл, зофеноприл.
ИАПФ ІІ поколения, содержащие карбоксильную группу: эналорил, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моэксиприл.
ИАПФ ІІІ поколения, содержащие фосфинильную группу: фозиноприл.
Существенным различием химических формулах современных ИАПФ являются наличие или отсутсвие сульфгидрильный груупы.

Классификация
В зависимости от особенностей матаболизма и путей элиминации ИАПФ подразделяют на ри группы.
І класс – липофильные лекарства, неактивные метаболиты которых имеют почечный путь выведения – каптоприл.
ІІ класс – липофильные препараты:
Подкласс ІІА – препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки – хиналприл, эналаприл, периндоприл и др.
Подкласс ІІБ – препараты, активные метаболиты которых имеют печеночный и почечный пути элиминации – фозиноприл, моэксиприл, рамиприл, трандолаприл.
ІІІ класс – гидрофильные препараты, не метаболизирующиеся в организме и выводящиеся почками в неизмененном виде – лизоноприл.

Классификация
По продолжительности действия ИАПФ делятся на препаратфы:
Короткого действия, которые необходимы принимать 2-3 раза в сутки – каптоприл.
Средней продолжительности действия, которые необходимо принимать 2 раза в сутки – эналоприл, спираприл, бензаприл.
Длительного действия, которые в большинстве случаев достаточно принимать 1 раз в сутки – хиналоприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, трандолоприл, фозиноприл итд.

Проодолжительность фармокологического действия и особенности назанчения ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Фармокологический эффект:
Антигипертензивный;
Органопротективный;
Уменьшение продукции альдостерона;
Уменьшение выработки адреналина и норадреналина;
Вазодилитация.

Гемодинамические эффекты.
Заключается влияние на сосудистый тонус, в периферической вазодилатации, снижением ОПСС и системного АД, улучшением регионарного кровотока. Долгосрочные эффекты обусловлены ослаблением стимулирующих эффектов АТІІ на рост и пролифирацию клеток в сосудах, клубочках, канальцах и интерстициальной ткани почек при одновремменом усилении антипролиферативных эффектов.

Гемодинамический эффект
Важным свойством ИАПФ является их способность оказывать органопротективный эффект, обусловенное устранением трофического действия АТІІ и снижением симпатического влияния на органы – мишени:
Кардиопротективное действие – реверсия гипертрофии ЛЖ, замедление процессов ремоделирования сердца, антиишемической и антиаритмическое действие;
Ангиопротективное действие – услиление ЗЭВД, торможение пролиферации артерии, цитопротективное действие, антитромбоцитарное действие;
Нефропротективное действие – снижение внутриклубочкового давления, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальуев и фибробластов.

Преимуществами ИАПФ перед некоторыми другими классами АГП являются их метаболический эффект, заклющающийся в улучшении метаболизма глюкозы, повышении чувствительности периферических тканей к инсулину, а также антиатерогенный и противовоспалительный эффекты.

Показания к применению
АГ в монотерапии и комбинации с другими препаратами;
Систолических дисфункциях ЛЖ независимо от наличия или отсутствия признаков ХСН;
Перенесенный ИМ;
Стабильной ИБС без сердечной недостаточности и дисфункции ЛЖ;
Различных видах нефропатий, а также диабетических;
Высокм риске ССО.

Показания к применению
Согласно рекомендации Европейского общества по артериальной гипертензии (ЕОАГ) ( 2007) и Российского медицинского общества по артериальной гипертензии (РМОАГ) (2010), долгосрочное примение ИАПФ в качестве АГП наиболее показано больным АГ с:
ХСН
ИБС
диабетической нефропатией
Недиабетической нефропатией
Протеинурией/микроальбуминурией
ГЛЖ
Пароксизмальной мерцательной аритмией
СД
Метаболическим синдромом
Дисфункцией ЛЖ
Атеросклерозом соннх артерий.
Систолические дисфункции левого желудочка независимо от наличия или отсутствия признаков хрониеской сердечной недостаточности.

Взаимодействия

Переносимость и побочные эффекты
Сухой кашель – один из наиболее специфических нежелательных эффектов ИАПФ. Кашель может возникать не только в начале лечения, но и в более поздние сроки. Механизм появление кашля окончательно неизвестен, но связывают с разными патологическими процессами. Это и накопление эпителии бронхов брадикинина, простогландина и тромбоксана, и накопление в ткани легких субстанции Р, и увеличение продукции NО, который может стимулировать кашлевой рефлекс. Также, возможно, имеют значение повышение бронхиальной реактивностии концентрации местных медиаторов воспаления, генетический полиморфизм ферментов, превращающих АТІ в АТІІ.
Артериальная гипертензия как черезмерное проявление основного фармокодинамического эффекта ИАПФ обычно развивается после приема первой дозы, цаще при одновременном приеме диуретивков или других АГП и нитратов.
Возможны гематолитические нарушения – анемия и лейкоцитопения. Риск возникновения выше у лиц страдающих с заболеваниями соединительной ткани.
Нарущения вкусовых ощущений – чаще возникает при лечение с каптоприлом.
Кожные аллергические реакция – как правило, представлены сыпью, типа крапивницы и могут возникать при любом ИАПФ.

Противопоказания
Повышенная индивидуальная чувствительность к препарату;
Беременность и лактация;
Ангионевротические отеки;
Двустороний гемодинамически значимый стеноз почечной артерии или стеноз ІІА единственной почки;
Тяжелая ХПН (уровень сывоточного креатинина выше 300 ммоль/л) или выраженная гиперкалиемия( выше 5,5 ммоль/л).
Гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией выходного тракта ЛЖ, гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапанов, констрикцивный перикардит.
Лейкопения ( число нейтрофилов меньше 1000 в 1 мм3), тяжелая анемия ( гемоглобин менее 70 г\л).