Миома матки

Национальные клинические рекомендации
как попытка оптимизировать тактику лечения миомы, способствовать органосохраняющим подходам

Медикаментозная терапия как первый этап лечения пациенток с миомой матки «ложится на плечи» врачей ЖК
Академик, главный акушер-гинеколог РФ Л.В. Адамян «Новые подходы к лечению миомы матки. Мнение эксперта». Проблемы репродукции. 2/2014.
Академик Л.В.Адамян:
«Мы убедились, что препарат Эсмия эффективен.
Мы добиваемся быстрой остановки кровотечения, нормализации гемоглобина и уменьшения размеров миомы, и в некоторых случаях удается избежать операции»

МИОМА МАТКИ: СИМПТОМЫ И ПОСЛЕДСТВИЯ
Обильное менструальное кровотечение, приводящее у некоторых пациенток к тяжёлой анемии
Симптомы, связанные с наличием объёмного образования
Чувство тяжести и боль в животе
Дисфункция мочевого пузыря (императивные позывы, недержание мочи, учащённое мочеиспускание)
Дисфункция кишечника
Бесплодие и неблагоприятные исходы беременности
Существенное нарушение качества жизни
Экономические последствия (снижение трудоспособности)
Миома матки может привести к развитию тяжелых симптомов, которые оказывают существенное влияние на качество жизни
1. Gupta S, et al. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008;22:615–626; 2. Borah BJ, et al. Am J Obstet Gynecol 2013;209:319.e1–319.e20; 3. Bukulmez O, Doody KJ. Obstet Gynecol Clin North Am 2006;33:69–84; 4. Spies JB, et al. Obstet Gynecol 2002;99:290–300

Частота патологических кровотечений у больных с миомой матки составляет 48-58%
Клинические рекомендации по ведению больных. Миома матки: диагностика, лечение и реабилитация. Под редакцией Л.В.Адамян. 2015

Маточные кровотечения приводят к неблагоприятным последствиям, вызывают анемию и значительно снижают качество жизни

Маточные кровотечения являются наиболее частой причиной оперативного вмешательства при миоме матки

Гистерэктомия относится к высокотравматичным операциям, связанным с повышенным риском интраоперационной кровопотери
осложнения
Клинические рекомендации по ведению больных. Миома матки: диагностика, лечение и реабилитация. Под редакцией Л.В.Адамян. 2015

Предоперационная анемия увеличивает риск осложнений, связанных с операцией

Современные принципы ведения
пациенток с симптомной миомой матки

Причины длительных и обильных
маточных кровотечении
Тотчиев Г.Ф., Добрецова Т.А., Алеев И.А. Интермиттирующая терапия симптомной миомы матки // StatusPraesens. —
М.: Изд-во журнала StatusPraesens. — 2015. — №4 (27). — С. 29–34.

«Сосудистая теория» возникновения
маточных кровотечений
Гипертрофия миоцитов в миоматозном узле сопровождается нарушенным ангиогенезом
Спиральные сосуды очень чувствительны к концентрации эстрогенов и прогестерона
Локальная дисрегуляция вазоактивных факторов роста и их рецепторов в узлах миомы и окружающих их тканях приводит к кровотечению

Прогрессирование роста миомы и развитие кровотечений – гормонально обусловленные процессы
Главенствующую роль играет прогестерон, который должен являться основной точкой приложения медикаментозной терапии
Прогестерон

История появление новых классов препаратов, изменивших подходы к терапии
ЦК – цитрат кломифена
ГнРГ – гонотропин рилизинг гормон
СМЭР – селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов
СМПР – селективные модуляторы прогестогеновых рецепторов
УПА – улипристала ацетат
Хронологический обзор основных достижений в гинекологии

Антигестагены и СМПР
Антагонист прогестерона (АП)
Антагонист/агонист
прогестерона (СМПР)

Клиническая разработка СМПР

УПА проявляет активность с помощью различных механизмов действия

Эсмия вызывает уменьшение кровотечения и аменорею
Уменьшение объема кровопотери сохраняется после терапии
PEARL I

Эсмия способствует увеличению
уровня гемоглобина
PEARL I
Уровень гемоглобина (г/л)
Перед
приемом
Эсмия
После окончания терапии
Hb<102 /л
(критерий включения)

Дизайн исследования PEARL IV
мультицентровое, рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование фазы III
УПА 5 мг (двойной слепой метод)
Менструации
УПА
УПА
УПА
УПА
4 курса приема улипристала
Пациентки с симптомной миомой матки, гиперполименорея
1 курс улипристала – 3 месяца

ЭСМИЯ обеспечивает контроль
кровотечения при повторных курсах терапии
У более 90% пациенток наблюдалось значительное уменьшение интенсивности кровотечение во время каждого курса лечения

Эсмия обеспечивает быстрый контроль кровотечения и возникновения аменореи
Аменорея достигалась в среднем в течение 5 дней

Эсмия вызывает прогрессивное уменьшение
объема миоматозных узлов
Уменьшение размеров сохраняется после завершения лечения

У большинства пациенток, получавших лечение
Эсмией, наблюдалось как клинически значимое уменьшение объема миомы, так и аменорея
У 95 из 100 пациенток наблюдается терапевтический эффект от проведения терапии препаратом Эсмия
PEARL IV

Интермиттирующая терапия Эсмией
не увеличивает частоту возникновения PAEC
Изменения эндометрия, связанные с модулирующим действием препарата на прогестероновые рецепторы (PAEC), безопасны и быстро обратимы

Специфические и обратимые
изменения эндометрия (PAEC)
Неактивный и слабо пролиферирующий эпителий
Ассиметрия роста стромы и эпителия
Кистозное расширение желез
У 10-15% пациентов ширина эндометрия > 16 мм
Исчезают после окончания лечения и восстановления менструаций
Не являются гиперплазией эндометрия эндометрия
PAEC – Progesterone Receptor Modulator Associated Changes

Пациентки с симптомной ММ
(кровотечение и/или множественные узлы)
Эсмия: 2 курса по 3 месяца
Прекращение лечения
до возобновления
симптомов
Хороший ответ
(уменьшение узлов на 25-50%)
Недостаточное уменьшение размеров ММ (≈20% пациенток), но хороший контроль кровотечений
Эсмия
еще 2 курса терапии
Ожидание до возобновления
кровотечения
Очень
хороший
ответ (>50%)
Отсутствие контроля кровотечений
(1%)
Гистерэктомия/
миомэктомия
в зависимости от возраста и желания сохранить репродуктивную функцию
Эсмия
повторная терапия при возобновлении симптомов
Прекратить лечение до возобновления
симптомов
Эсмия
повторное
лечение
ЭМА

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Улипристала ацетат показан для одного курса предоперационной терапии умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у женщин репродуктивного возраста
Улипристала ацетат показан для курсовой терапии умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у женщин репродуктивного возраста, у которых хирургическое лечение не применимо

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Гиперчувствительность к улипристалу или любому из вспомогательных веществ
Беременность и период грудного вскармливания
Кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки
Рак матки, шейки матки, яичников или молочной железы
Возраст <18 лет
Бронхиальная астма, тяжелая форма, не поддающаяся коррекции пероральными глюкокортикостероидами
Сопутствующее заболевание печени

ДОЛГОСРОЧНАЯ КУРСОВАЯ ТЕРАПИЯ ЭСМИЯ С УЧЁТОМ НОВЫХ ПРЕДПИСАННЫХ МЕР МОНИТОРИНГА ПЕЧЕНИ
Печёночные пробы перед началом лечения
Печёночные пробы через 2–4 недели после окончания лечения
Ежемесячные печёночные пробы (только первые 2 курса)
Печёночные пробы должны быть выполнены перед началом терапии. Лечение нельзя начинать, если активность трансаминаз (АЛТ или АСТ) превышает 2 × ВГН (изолированно или в сочетании с билирубином >2 × ВГН)
Во время лечения печёночные пробы необходимо выполнять ежемесячно в течение первых 2 курсов терапии. Для последующих курсов лечения, печёночные пробы необходимо выполнять однократно перед началом каждого нового курса лечения, а также при наличии клин. Показаний
Кроме того, печёночные пробы необходимо выполнять через 2–4 нед. после окончания лечения
AЛТ – аланинаминотрансфераза; AСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы;
1. Donnez J, et al. Fertil Steril 2016;105:165–73.e4; 2. ESMYA SmpC June 2018
3 мес.
3 мес.
3 мес.
3 мес.

НОВАЯ ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ
ПАЦИЕНТОК С МИОМОЙ МАТКИ
Более 750 000 женщин в 65 странах получили лечение препаратом Эсмия®
Эсмия® доступна
Регистрация в процессе
IMS, 2018

Обсуждение альтернативных вариантов лечения

Почему аГнРГ менее целесообразны
при миоме и обильных менструациях?
При терапии аГнРГ отсутствует быстрый терапевтический эффект
Эсмия быстрее останавливает маточные кровотечения
За 7 дней при терапии Эсмией в сравнении с 30 днями при лечении аГнРГ
Donnez J, Tomaszewski J, Vazquez F et al: Ulipristal Acetate versus Leuprolide Acetate for Uterine Fibroids. N Engl J Med 2012; 366: 421-32.

Эсмия
Эсмия в отличии от аГнРГ вызывает
быстрый и устойчивый контроль кровотечений
7 дней
7 дней
Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−32
28 дней
аГнРГ
При приеме Эсмии после первой менструации у большинства пациентов развивается аменорея
При терапии аГнРГ выделения продолжаются в течение 3 недель вследствие эффекта внезапного обострения
PEARL II

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов: почувствуйте разницу!!!
Снижение
выделения
яичниками
эстрадиола и
прогестерона
Агонисты
ГнРГ
Первичное
Увеличение
ФСГ и ЛГ
Десенсиби-
лизация
и подавление
рецепторов
ГнРГ
Подавление
секреции
ФСГ и ЛГ
гипофизом
Концентрация эстрадиола снижается до уровня, характерного для женщин в менопаузе

Воздействие
на гипоталамо-гипофизарную систему
Улипристал
Гипофизарный эффект с модулированием секреции ФСГ и ЛГ, не вызывает дефицита эстрогенов
аГнРГ
Полная блокада гипоталамо-гипофизарной оси с развитием эстрогендефицитных состояний

аГнРГ имеют значительные недостатки
Из-за проблем, связанных с безопасностью (менопаузальные симптомы, уменьшение минеральной плотности костной ткани), аГнРГ зарегистрированы только для кратковременного применения
Побочные эффекты агонистов ГнРГ («приливы», атрофический вагинит) оказывают отрицательное влияние на соблюдение режима лечения
Необходима «терапия прикрытия» с целью коррекции эстрогендефицитных состояний
«Терапии прикрытия» может приводить к возобновлению роста миомы и усугублению симптоматики

Отличается ли механизм действия
Эсмии от мифепристона?
Мифепристон – антагонист/блокатор прогестероновых и глюкокортикоидных рецепторов
Мифепристон не обладает селективностью и модулирующей активностью на рецепторы прогестерона

Эсмия обладает уникальным
целенаправленным механизмом действия

Почему ЛНГ-ВМС (Мирена) нецелесообразна
при миоме и обильных менструациях?
Не зарегистрирована для лечения ММ
Нельзя использовать при наличии подслизистой ММ
Уменьшение объема кровопотери достигается в течение 6 мес.
ЛНГ блокирует рецепторы к прогестерону, но эффект нередко противоположный (учащению нерегулярных кровотечений)
Частота экспульсии у пациенток с симптомами миомы выше, чем у женщин без симптомов

ПРЕДОПЕРАЦИОННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЭСМИЕЙ ОБЛЕГЧАЕТ ПОЛНУЮ РЕЗЕКЦИЮ ММ И ИЗБАВЛЯЕТ ОТ НЕОБХОДИМОСТИ ПРОВОДИТЬ ОПЕРАЦИЮ ПОВТОРНО

КАК ПРЕДОПЕРАЦИОННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ УПА ВЛИЯЕТ НА КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ ЛАПАРОСКОПИЧЕСКОЙ МИОМЭКТОМИИ?

ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ММ НАЦЕЛЕНА НА СНИЖЕНИЕ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ КРОВОПОТЕРИ, УМЕНЬШЕНИЕ ВАСКУЛЯРИЗАЦИИ УЗЛОВ И ИХ РАЗМЕРОВ
Такое лечение может быть целесообразным для всех пациенток, которым будет проведена ЛМЭ
Особенно эффективной предоперационная терапия может быть для пациенток с крупными и/или множественными узлами, у которых высок риск развития интраоперационных кровотечений и необходимость послеоперационного переливания крови
На сегодняшний день ЛМЭ успешно проводят даже у пациенток с крупными миоматозными узлами

Цель: оценить применение УПА в течение 3 мес. перед лапароскопической миомэктомией крупных миоматозных узлов
Дизайн исследования: Проведен ретроспективный анализ проспективно собранных данных о женщинах репродуктивного возраста, которым показана лапароскопическая миомэктомия:
тип ММ по классификации FIGO 3, 4 или 5
наибольший диаметр доминантного узла≥10 см
число узлов≤3
наибольший размер других узлов≤5 см (второй узел) и≤3 см (третий узел)
Пациентки, которые подвергались операции без предоперационной подготовки, входили в группу S
Пациентки, которые до операции получали УПА в течение 3 месяцев до операции, входили в группу УПА

РЕЗУЛЬТАТЫ: УЛИПРИСТАЛ ПЕРЕД МЭ

Время наложения швов в обеих группах было одинаковым, но продолжительность хирургического вмешательства была ниже у пациенток из группы УПА (примерно на 20 мин), т.к. для иссечения миоматозного узла у пациенток из этой группы требовалось меньше времени

ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ АГНРГ НЕДОСТАТОЧНО ЭФФЕКТИВНА, ПОСКОЛЬКУ УВЕЛИЧИВАЕТ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ОПЕРАЦИИ
Применение аГнРГ способствует размягчению миоматозных узлов, что затрудняет определение границы узла и здоровой ткани и увеличивает время операции.
Высокая частота развития нежелательных эффектов

УЛИПРИСТАЛ ОКАЗЫВАЕТ ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ НА ТКАНЬ ЛЕЙОМИОМЫ
Murdoch M, Roberts M. Selective progesterone receptor modulators and their use within gynaecology. Obstet Gynaecol 2014; 16: 46-50.

Реальные всемирные данные о 1 473 пациентках, получивших терапию УПА по поводу ММ, показали, что большинство пациенток (61,2%) не подвергались хирургическому лечению за время наблюдения в течение 15 мес. (международное исследование PREMYA; 1 473 пациенток, подлежащих хирургическому лечению, получивших однократный предоперационный курс лечения)
Терапия Эсмией была ассоциирована с уменьшением частоты операций и с существенной экономией средств по медицинским страховкам
КУРСОВАЯ ТЕРАПИЯ ЭСМИЕЙ ПРЕДСТАВЛЯЮТ СОБОЙ ЕДИНСТВЕННУЮ ЗАРЕГИСТРИРОВАННУЮ ТЕРАПЕВТИЧЕСКУЮ АЛЬТЕРНАТИВУ ХИРУРГИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ СИМПТОМНОЙ МИОМЫ

ЧТО ПОСЛУЖИЛО ПОВОДОМ ДЛЯ EMA НАЧАТЬ ПРОВОДИТЬ ОБЗОР БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТА ЭСМИЯ?
В декабре 2017 г. Комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора (PRAC) Европейского Агентства Лекарственных Средств (ЕМА) начал проведение обзора медикаментозного поражения печени (МПП), потенциально связанного с ЭСМИЯ®, после получения 4 сообщений о серьезном поражении печени, 3 из которых привели к трансплантации печени, начиная с регистрации в Евросоюзе (2012 г.)
На данный момент (сентябрь 2018 г.) мы знаем всего о 4 случаях серьезного повреждения печени, которые привели к трансплантации печени, среди более чем 750 000 женщин, получавших терапию
Все 4 случая произошли в пострегистрационный период у женщин, принимавших ЭСМИЯ® 5 мг

МЕХАНИЗМ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ (DILI)
Эксперты FDA и информационная сеть о лекарственных поражениях печени (DILIN) представили перечень препаратов, ассоциированных с повышенным риском повреждения печени (более 100 случаев DILI)
Препаратами, часто вызывающими DILI являются:
Антибиотики (в особенности комбинация амоксициллина-клавулановой кислоты)
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Ингибиторы протеинкиназы
Гипогликемические препараты
НПВС в классе производных фенилуксусной кислоты
Улипристал не имеет структурного сходства с вышеперечисленными соединениями и не содержит атомов серы, галогенных остатков, трициклических структур, карбоксильных групп
Улипристал не входит в состав каких-либо фармакотерапевтических групп препаратов, ассоциированных с повышенным риском развития DILI

С ЦЕЛЬЮ МИНИМИЗИРОВАТЬ ДАННЫЙ РИСК,
КОМИТЕТ ДАЛ СЛЕДУЮЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ЭСМИЯ нельзя применять у женщин с наличием патологии печени
Печёночные пробы необходимо выполнять до начала каждого курса лечения, и терапию нельзя начинать, если активность печёночных ферментов повышена более чем в 2 раза от верхней границы нормы (ВГН)
Печёночные пробы необходимо выполнять один раз в месяц в течение первых двух курсов лечения и через две или четыре недели после прекращения лечения.
Если результат отклоняется от нормы (активность печёночных ферментов более чем в 3 раза превышает ВГН), врач должен прекратить лечение и тщательно контролировать состояние пациентки
ЭСМИЯ должна применяться в рамках более одного курса лечения только у женщин, не подлежащих хирургическому лечению. Женщины, которым вскоре предстоит хирургическое вмешательство, должны принимать только один курс лечения
В упаковку с лекарственным препаратом будет включена карточка для информирования пациенток о необходимости контроля функции печени, и о необходимости связаться с врачом при развитии симптомов повреждения печени (таких как утомляемость, пожелтение кожи, потемнение мочи, тошнота и рвота)

УПА РЕКОМЕНДОВАН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ММ МЗ РФ

ОТНОШЕНИЕ ПАЦИЕНТКИ К ХИРУРГИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ ЯВЛЯЕТСЯ ВАЖНЫМ ФАКТОРОМ
Женщины в репродуктивном периоде, желающие сохранить свою репродуктивную функцию и в дальнейшем планирующие беременность
Женщины в репродуктивном периоде, желающие избежать хирургического вмешательства
Женщины в пременопаузальном периоде, желающие сохранить матку
ЭСМИЯ представляет собой единственную зарегистрированную долгосрочную альтернативу для женщин с симптомной ММ, у которых хирургическое вмешательство не является возможным методом лечения