Слайд 2 Основой действия антибактериальных препаратов является
подавление жизнедеятельности возбудителя инфекционной болезни в результате
угнетения более
![Основой действия антибактериальных препаратов является подавление жизнедеятельности возбудителя инфекционной болезни в результате](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-1.jpg)
или менее специфичного для микроорганизмов (прокариот)
метаболического процесса. Угнетение происходит в результате связывания
антибиотика с мишенью, в качестве которой может выступать либо фермент,
либо структурная молекула микроорганизма.
Слайд 3Типы антибиотикорезистентности.
Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной.
Истинная природная
![Типы антибиотикорезистентности. Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной. Истинная](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-2.jpg)
устойчивость характеризуется отсутствием у
микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступности мишени
вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации.
При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически
неэффективны. Природная резистентность является постоянным видовым
признаком микроорганизмов и легко прогнозируется.
Слайд 4 Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех
![Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-3.jpg)
концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически:
приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.
Слайд 5Механизмы устойчивости бактерий к
антибиотикам:
1. Разрушение молекулы антибиотика. Такой механизм лежит главным образом
![Механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам: 1. Разрушение молекулы антибиотика. Такой механизм лежит](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-4.jpg)
в основе формирования устойчивости к бета-лактамным антибиотикам. Бета-лактамазы, разрушая структуру пенициллинов и цефалоспоринов, обеспечивают устойчивость к ним бактерий.
2. Модификация структуры молекулы антибиотика, в результате которой утрачивается ее биологическая активность. Гены, содержащиеся в R-плазмидах, кодируют белки, которые вызывают различные модификации молекул антибиотика путем их ацетилирования, фосфорилирования или аденилирования. Именно таким путем инактивируются аминогликозиды, макролиды, хлорамфеникол, клиндамицин и другие антибиотики. Существуют целые семейства генов, определяющих инактивацию того или иного антибиотика даже по одному из указанных выше механизмов. Например, среди клинических штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий обнаружены различные изоферменты аминогликозидфосфо- , -ацетил- и -аденил-трансфераз, обеспечивающие устойчивость бактерий к различным спектрам ами-ногликозидных антибиотиков.
Слайд 63. Изменение структуры чувствительных к действию антибиотиков мишеней. Изменение структуры белков рибосом
![3. Изменение структуры чувствительных к действию антибиотиков мишеней. Изменение структуры белков рибосом](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-5.jpg)
70S лежит в основе устойчивости к стрептомицину, аминогликозидам, макролидам, тетрациклинам и другим антибиотикам. Изменение структуры бактериальных гираз в результате мутации приводит к формированию устойчивости к хинолонам; РНК-полимераз — к рифампицину; пенициллинсвязывающих белков (транспептидаз) — к бета-лактамам и т. п.
4. Образование бактериями «обходного» пути метаболизма для биосинтеза белка-мишени, который оказывается нечувствительным к данному химиопрепарату, -механизм, который лежит в основе резистентности к сульфаниламидным препаратам.
5. Формирование механизма активного выведения из клетки антибиотика, в результате чего он не успевает достичь своей мишени (один из вариантов устойчивости к тетрациклинам).
Слайд 7
Механизмы устойчивости к антибактериальным препаратам отдельных групп.
1) β-лактамные антибиотики.
Ферментативная инактивация.
![Механизмы устойчивости к антибактериальным препаратам отдельных групп. 1) β-лактамные антибиотики. Ферментативная инактивация.](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-6.jpg)
Наиболее распространенным механизмом устойчивости микроорганизмов к β-лактамам является их ферментативная инактивация в результате гидролиза одной из связей β-лактамного кольца ферментами β-лактамазами. К настоящему времени описано более 200 ферментов, различающихся по следующим практически важным свойствам:
Слайд 8Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных b-лактамов, например пенициллинов
![Субстратный профиль (способность к преимущественному гидролизу тех или иных b-лактамов, например пенициллинов](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-7.jpg)
или цефалоспоринов, или тех и других в равной степени).
Локализация кодирующих генов (плазмидная или хромосомная). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной - наблюдают распространение резистентного клона.
Чувствительность к применяющимся в медицинской практике ингибиторам :
клавулановой кислоте, сульбактаму и тазобактаму.
b-лактамазы встречаются у подавляющего большинства клинически значимых
микроорганизмов, важным исключением являются микроорганизмы рода Streptococcus.
Слайд 9 Широкое распространение b-лактамаз широкого спектра среди грамотрицательных бактерий не связано c
![Широкое распространение b-лактамаз широкого спектра среди грамотрицательных бактерий не связано c серьезными](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-8.jpg)
серьезными проблемами в лечении, поскольку имеется достаточное количество высокоактивных b-лактамных антибиотиков (ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины II-IV поколений). Аналогичная ситуация складывается и с широким распространением стафилококковых b-лактамаз.
В настоящее время наибольшее значение для клинической практики имеют плазмидные b-лактамазы расширенного спектра грамотрицательных бактерий, поскольку они способны разрушать цефалоспорины III и, в меньшей степени, IV поколения. Рутинные методы оценки антибиотикочувствительности очень часто не выявляют этот механизм устойчивости. Чаще всего b-лактамазы расширенного
спектра встречаются у микроорганизмов рода Klebsiella, достаточно часто у E.coli и Proteus spp., реже у других грамотрицательных бактерий. В России в отдельных учреждениях частота распространенности этих ферментов среди
клебсиелл достигает 90%.
Слайд 10
При тяжелых нозокомиальных инфекциях, вызванных Enterobacter spp., Citrobacter spp. и
![При тяжелых нозокомиальных инфекциях, вызванных Enterobacter spp., Citrobacter spp. и некоторыми другими](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-9.jpg)
некоторыми другими микроорганизмами, в процессе лечения цефалоспоринами III поколения примерно в 20% случаев формируется резистентность к этим антибиотикам, обусловленная гиперпродукцией
хромосомных b-лактамаз класса С. В таких ситуациях эффективность сохраняют цефалоспорины IV поколения и карбапенемы.
Слайд 11
Модификация мишени действия. Мишенями действия b-лактамов являются
ферменты - ПСБ, участвующие в синтезе
![Модификация мишени действия. Мишенями действия b-лактамов являются ферменты - ПСБ, участвующие в](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-10.jpg)
клеточной стенки бактерий. В результате модификации у некоторых ПСБ уменьшается сродство к b-лактамам, что проявляется в повышении МПК этих препаратов и снижении клинической эффективности. Реальное клиническое значение имеет устойчивость среди стафилококков и пневмококков. Гены модифицированных ПСБ локализованы на хромосомах.
Устойчивость стафилококков ( S.aureus и коагулазонегативных стафилококков) обусловлена появлением у микроорганизмов дополнительного ПСБ (ПСБ2а).
1. Маркером наличия ПСБ2а является устойчивость к метициллину или
оксациллину.
2. Независимо от результатов оценки in vitro при инфекциях,
вызываемых метициллинорезистентными стафилококками, все b-
лактамы следует считать клинически неэффективными и не
использовать в терапии.
3. Частота распространения метициллинорезистентных стафилококков в
некоторых отделениях реанимации, онкологии и гематологии в
России превышает 50-60%, что создает крайне серьезные проблемы
для терапии.
Слайд 12Устойчивость пневмококков обусловлена появлением в генах, кодирующих ПСБ, чужеродной ДНК, происхождение которой
![Устойчивость пневмококков обусловлена появлением в генах, кодирующих ПСБ, чужеродной ДНК, происхождение которой](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-11.jpg)
связывают с зеленящими стрептококками. При этом перекрестная устойчивость между отдельными b-лактамами неполная. Значительная часть штаммов, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефалоспоринам III поколения и карбапенемам.
Данные о частоте распространения в России пенициллинорезистентных
пневмококков ограничены, скорее всего, этот показатель не превышает 4-5%.
Среди грамотрицательных бактерий устойчивость, связанная с модификацией ПСБ встречается редко. Определенное значение этот механизм устойчивости имеет у H.influenzae и N.gonorrhoeae . Микроорганизмы, проявляют устойчивость не только к природным и полусинтетическим пенициллинам, но и к ингибиторозащищенным препаратам.
Слайд 13 Активное выведение b-лактамов из микробной клетки. Ранее считалось, что b-лактамы активно
![Активное выведение b-лактамов из микробной клетки. Ранее считалось, что b-лактамы активно не](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-12.jpg)
не выводятся из микробной клетки, однако, в последние годы
появились сообщения о наличии у P.aeruginosa транспортных систем, осуществляющих активное выведение карбапенемов.
Слайд 14
2) Аминогликозиды.
Ферментативная инактивация. Основным механизмом устойчивости к
аминогликозидам является их ферментативная
![2) Аминогликозиды. Ферментативная инактивация. Основным механизмом устойчивости к аминогликозидам является их ферментативная](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-13.jpg)
инактивация путем модификации.
Модифицированные молекулы аминогликозидов теряют способность связываться с
рибосомами и подавлять биосинтез белка. Описаны три группы АМФ,
осуществляющих инактивацию аминогликозидов, путем их связывания с
различными молекулами: ААС - присоединяющие молекулу уксусной кислоты, АРН
- присоединяющие молекулу фосфорной кислоты, нуклеотидил- или ANT-
присоединяющие молекулу нуклеотида аденина.
Слайд 15 Общее число описанных АМФ превышает 50, каждый из них характеризуется
более или
![Общее число описанных АМФ превышает 50, каждый из них характеризуется более или](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-14.jpg)
менее уникальным субстратным профилем. Гены ферментов
локализуются, как правило, на плазмидах, что приводит к быстрому внутри- и
межвидовому распространению устойчивости. На практике среди грамотрицательных бактерий могут встречаться
практически все комбинации устойчивости к отдельным аминогликозидам. Это
связано с разнообразием субстратных профилей отдельных ферментов и
возможностью наличия у бактерии одновременно нескольких генов АМФ.
Слайд 16 Для России характерна высокая частота распространения устойчивости среди грамотрицательных бактерий к
![Для России характерна высокая частота распространения устойчивости среди грамотрицательных бактерий к гентамицину](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-15.jpg)
гентамицину и тобрамицину, что, вероятно, связано с необоснованно широким применением гентамицина. Частота устойчивости к нетилмицину, как правило, несколько ниже. Устойчивость к амикацину встречается достаточно редко.
Число АМФ, встречающихся у грамположительных бактерий, не столь велико. Определенное клиническое значение имеет распространение среди грамположительных бактерий бифункционального фермента ААС (6')-APH (2''), разрушающего большинство клинически значимых аминогликозидов, кроме стрептомицина и спектиномицина. Маркером наличия этого фермента является устойчивость к гентамицину, другие ферменты, распространенные среди грамположительных бактерий, не инактивируют этот антибиотик.
Слайд 17 Снижение проницаемости внешних структур. Проникновение аминогликозидов
через внешнюю и цитоплазматическую мембраны бактерий
![Снижение проницаемости внешних структур. Проникновение аминогликозидов через внешнюю и цитоплазматическую мембраны бактерий](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-16.jpg)
является сложным
процессом. Низкая природная чувствительность к аминогликозидам некоторых
микроорганизмов (например, B.cepacia ) связана именно с недостаточной
проницаемостью для антибиотиков внешней мембраны этих микроорганизмов.
Мутации, приводящие к изменению структуры липополисахарида у E.coli и
P.aeruginosa , могут обусловить значительное повышение устойчивости к
аминогликозидам.
Слайд 18 Природная устойчивость к аминогликозидам анаэробов объясняется тем, что транспорт этих антибиотиков
![Природная устойчивость к аминогликозидам анаэробов объясняется тем, что транспорт этих антибиотиков через](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-17.jpg)
через цитоплазматическую мембрану связан с системами переноса электронов, которые у анаэробов отсутствуют. По этой же причине факультативные анаэробы в условиях анаэробиоза, становятся значительно более устойчивыми к аминогликозидам, чем в аэробных условиях.
Практически важным фактом является природная устойчивость к аминогликозидам стрептококков и энтерококков, связанная с преимущественно анаэробным метаболизмом этих бактерий и, соответственно, невозможностью транспорта антибиотиков к чувствительным мишеням. При совместном воздействии на микробную клетку аминогликозидов и b-лактамов последние нарушают структуру цитоплазматической мембраны бактерий и облегчают транспорт аминогликозидов. В результате этого между b-лактамами и аминогликозидами проявляется выраженный синергизм.
Слайд 19 Появляются данные о том, что аминогликозиды могут подвергаться активному
выведению из микробной
![Появляются данные о том, что аминогликозиды могут подвергаться активному выведению из микробной](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-18.jpg)
клетки.
Модификация мишени действия. Основной мишенью действия аминогликозидных
антибиотиков является 30S субъединица бактериальной рибосомы, в некоторых
случаях устойчивость может быть связана с ее модификацией. Распространение
и клиническое значение устойчивости, связанной с модификацией мишени
незначительно.
Слайд 203) Хинолоны/Фторхинолоны.
Модификация мишени действия. Ведущим механизмом устойчивости к хинолонам/фторхинолонам является модификация
![3) Хинолоны/Фторхинолоны. Модификация мишени действия. Ведущим механизмом устойчивости к хинолонам/фторхинолонам является модификация](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-19.jpg)
мишеней - двух бактериальных ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, опосредующих конформационные
изменения в молекуле бактериальной ДНК, необходимые для ее нормальной репликации. Каждый из ферментов состоит из четырех субъединиц. ДНК-гираза
состоит из двух gyrА и двух gyrB субъединиц (соответствующие гены gyrА и gyrB ). Топоизомераза IV - из субъединиц parC и parE (соответствующие гены
parC и parE ). Гены обоих ферментов локализованы на бактериальной хромосоме.
Основой формирования резистентности к хинолонам являются мутации в генах gyrA и parC .
Слайд 21 Принципиальным моментом является то, что мутации в одном или двух генах
![Принципиальным моментом является то, что мутации в одном или двух генах могут](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-20.jpg)
могут накапливаться, что сопровождается ступенчатым снижением сродства ферментов к хинолонам и повышением МПК. Единичные мутации приводят к развитию устойчивости только к нефторированным хинолонам (налидиксовой кислоте и др.) и сопровождаются незначительным с клинической точки зрения повышением МПК (в 2-4 раза) фторхинолонов. Высокий уровень устойчивости грамотрицательных микроорганизмов к фторхинолонам (МПК > 64,0 мг/л) обычно
связан с двумя и более мутациями в одном или обоих чувствительных ферментах.
Слайд 22 Активное выведение. В последние годы накапливаются данные о широком распространении среди
![Активное выведение. В последние годы накапливаются данные о широком распространении среди грамположительных](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-21.jpg)
грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов устойчивости, связанной с активным выведением хинолонов. У штаммов с
высоким уровнем устойчивости к фторхинолонам этот механизм часто сочетается с модификацией мишеней.
В России устойчивость к фторхинолонам (ципрофлоксацину и офлоксацину)
является реальной проблемой при лечении нозокомиальных инфекций. Быстрее
всего резистентность формируется у штаммов P.aeruginosa . Появляются данные
о росте устойчивости к фторхинолонам среди пневмококков.
Слайд 234) Макролиды и линкосамиды.
Модификация мишени действия. Основной мишенью действия макролидных и
![4) Макролиды и линкосамиды. Модификация мишени действия. Основной мишенью действия макролидных и](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-22.jpg)
линкосамидных антибиотиков является 50S субъединица бактериальной рибосомы. Несмотря на различия в структуре, все эти антибиотики имеют общий участок связывания с рибосомой. У большинства бактерий устойчивость возникает в результате метилирования 23S-субъединицы рРНК. Известно около 20 генов (erm - erythromycin ribosome methylation), кодирующих фермент метилазу, они ассоциированы с транспозонами и могут локализоваться как на плазмидах, так и на хромосомах. Метилазы широко распространены среди многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Слайд 24 Описано два варианта синтеза метилазы: конститутивный и индуцибельный. При конститутивном типе
![Описано два варианта синтеза метилазы: конститутивный и индуцибельный. При конститутивном типе синтез](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-23.jpg)
синтез фермента не зависит от внешних условий. Соответственно, бактерии проявляют устойчивость ко всем макролидам и линкосамидам. При индуцибельном типе синтеза фермента для его начала необходима индукция. Синтез стрептококковых метилаз индуцируется всеми макролидами и линкосамидами, соответственно микроорганизмы проявляют устойчивость ко всем перечисленным антибиотикам. В отличие от этого, синтез стафилококковых метилаз способен индуцировать только 14- и 15-членные макролиды, соответственно микроорганизмы проявляют устойчивость к перечисленным антибиотикам, но сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам и линкосамидам. Таким образом, в клинической практике могут встречаться стафилококки устойчивые как ко всем макролидам и линкосамидам, так и только к 14- и 15-членным макролидам.
Слайд 25 У ряда микроорганизмов ( H.pylori , M.avium , M.intracellulare ,
Propionibacterium spp.)
![У ряда микроорганизмов ( H.pylori , M.avium , M.intracellulare , Propionibacterium spp.)](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-24.jpg)
известен и другой механизм модификации мишени для
макролидов и линкосамидов - в результате мутаций в 23S-субъединицы рРНК
снижается сродство к антибиотикам и формируется клинически значимая
устойчивость. При этом механизме наблюдают перекрестную резистентность ко всем макролидам и линкосамидам.
Слайд 26Активное выведение. Активное выведение макролидов и линкосамидов осуществляют несколько транспортных систем. Основное
![Активное выведение. Активное выведение макролидов и линкосамидов осуществляют несколько транспортных систем. Основное](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-25.jpg)
клиническое значение имеет система выведения, кодируемая mef -геном, распространенная среди S.pneumoniae , S.pyogenes и многих других грамположительных бактерий.
Соответствующий белок-транспортер выводит 14- и 15-членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистентности. Значение этого механизма резистентности окончательно не установлено. Линкосамиды и 16-членые макролиды сохраняют активность.
Гены mef локализованы на хромосомах в составе конъюгативных элементов, что обеспечивает достаточно эффективное внутри- и межвидовое
распространение.
Слайд 27 Ферментативная инактивация. Ферменты, инактивирующие макролиды и линкосамиды, описаны среди грамположительных и
![Ферментативная инактивация. Ферменты, инактивирующие макролиды и линкосамиды, описаны среди грамположительных и грамотрицательных](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-26.jpg)
грамотрицательных микроорганизмов. Некоторые из них обладают широким субстратным профилем (макролидфосфотрансферазы E.coli и Staphylococcus spp.), другие инактивируют только отдельные антибиотики (эритромицинэстеразы, распространенные среди семейства Enterobacteriaceae,
линкомицинацетилтрансферазы стафилококков и энтерококков). Распространение и клиническое значение ферментов, инактивирующих макролидные антибиотики, невелико.
Слайд 285) Тетрациклины.
Активное выведение. Этот механизм является наиболее распространенным
среди грамотрицательных и грамположительных
![5) Тетрациклины. Активное выведение. Этот механизм является наиболее распространенным среди грамотрицательных и](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-27.jpg)
микроорганизмов. Детерминанты резистентности обычно локализованы на плазмидах, что обеспечивает их быстрое внутри- и межвидовое распространение. Часть генов и соответствующие белки (TetA - TetE) распространены среди грамотрицательных бактерий, другие (TetK, TetL) среди грамположительных.
Слайд 29 Защита рибосомы. Известно семейство защитных белков, которые позволяют бактерии синтезировать белок,
![Защита рибосомы. Известно семейство защитных белков, которые позволяют бактерии синтезировать белок, несмотря](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-28.jpg)
несмотря на связывание с рибосомой молекулы тетрациклина. Механизм подобной защиты неизвестен. Описано, по меньшей мере, 5 генов, кодирующих защитные белки, они распространены среди
грамотрицательных и грамположительных бактерий и детерминируют устойчивость
ко всем тетрациклинам.
Частота устойчивости к тетрациклинам среди клинически наиболее значимых
микроорганизмов достаточно высока, что не позволяет рассматривать их как
средства выбора для лечения большинства инфекций.
Слайд 306) Гликопептиды.
Модификация мишени действия. Механизм действия гликопептидов заключается
в блокировании завершающей стадии
![6) Гликопептиды. Модификация мишени действия. Механизм действия гликопептидов заключается в блокировании завершающей](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-29.jpg)
синтеза пептидогликана путем связывания
молекулы антибиотика с концевыми аминокислотами в боковой пептидной цепочке
(D-аланин-D-аланин).
Механизм устойчивости к гликопептидам наиболее детально изучен у
энтерококков, он связан с синтезом бактериями модифицированной боковой
полипептидной цепи.
Слайд 317) Сульфаниламиды.
Сульфаниламиды и триметоприм блокируют различные этапы одного метаболического пути бактерий
![7) Сульфаниламиды. Сульфаниламиды и триметоприм блокируют различные этапы одного метаболического пути бактерий](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-30.jpg)
- синтез фолиевой кислоты, благодаря чему между ними отмечается выраженный синергизм. Сульфаниламиды, являющиеся структурным аналогом парааминобензойной кислоты, являются конкурентными ингибиторами дигидроптеоратсинтетазы. Триметоприм подавляет активность дигидрофолатредуктазы.
Формирование метаболического шунта. Устойчивость к триметоприму может являться результатом приобретения генов дигидрофолатредуктазы, нечувствительной (или малочувствительной) к ингибиции, а устойчивость к сульфаниламидам - генов дигидроптеоратсинтетазы. Известно несколько типов каждого из устойчивых ферментов, но их происхождение не совсем ясно.
Гены ферментов, устойчивых к ингибированию, часто находятся в составе подвижных генетических элементов (транспозонов) в ассоциации с генами, детерминирующими устойчивость к другим антибиотикам.
Модификация мишени действия. Устойчивость может также сформироваться в результате мутаций в генах указанных ферментов.
Слайд 32 МНОЖЕСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ, СВЯЗАННАЯ СО СНИЖЕНИЕМ ПРОНИЦАЕМОСТИ
Снижение проницаемости внешних структур бактериальной
![МНОЖЕСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ, СВЯЗАННАЯ СО СНИЖЕНИЕМ ПРОНИЦАЕМОСТИ Снижение проницаемости внешних структур бактериальной клетки](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-31.jpg)
клетки является наименее специфичным механизмом устойчивости и, обычно, приводит к
формированию устойчивости одновременно к нескольким группам антибиотиков.
Чаще всего причиной этого явления становится полная или частичная утрата пориновых белков. Кроме этого, относительно хорошо изучена система MAR
(multiple antibiotic resistance - множественная устойчивость к антибиотикам). На фоне применения тетрациклинов или хлорамфеникола формируется устойчивость не только к этим антибиотикам, но и к b-лактамам и хинолонам.
Слайд 33Активация MAR системы приводит к одновременному снижению количества одного из пориновых белков
![Активация MAR системы приводит к одновременному снижению количества одного из пориновых белков](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-32.jpg)
(OmpF) и повышению активности одной из систем активного выведения.
Снижение проницаемости за счет утраты или снижения количества пориновых белков встречается в ассоциации с продукцией
b-лактамаз расширенного спектра. Утрата одного из пориновых белков (D2) P.aeruginosa приводит к избирательному снижению чувствительности микроорганизма к имипенему.
Слайд 34Пути преодоления антибиотикорезистентности.
Существует несколько способов преодоления резистентности бактерий, связанной с продукцией ими
![Пути преодоления антибиотикорезистентности. Существует несколько способов преодоления резистентности бактерий, связанной с продукцией](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-33.jpg)
бета-лактамаз:
- синтез антибиотиков новых химических структур, не подверженных действию бета-лактамаз (например, хинолоны), или химическая трансформация известных природных структур;
- поиск новых бета-лактамных антибиотиков, устойчивых к гидролитическому действию бета-лактамаз (новые цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы, тиенамицин);
- синтез ингибиторов бета-лактамаз.
Слайд 35Использование ингибиторов бета-лактамаз позволяет сохранить преимущества известных антибиотиков. Хотя идея о том,
![Использование ингибиторов бета-лактамаз позволяет сохранить преимущества известных антибиотиков. Хотя идея о том,](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-34.jpg)
что бета-лактамные структуры могут ингибировать бета-лактамазы, возникла еще в 1956 году, но клиническое применение ингибиторов началось только в 1976 году после открытия клавулановой кислоты. Клавулановая кислота действует как "суицидный" ингибитор энзима, вызывая необратимое подавление бета-лактамаз. Такое ингибирование бета-лактамаз осуществляется путем реакции ацилирования, аналогично реакции, при которой бета-лактамный антибиотик связывается с пенициллинсвязывающими белками. По структуре клавулановая кислота является бета-лактамным соединением. Не обладая антимикробными свойствами, она необратимо связывает бета-лактамазы и выводит их из строя. После выделения клавулановой кислоты в последующем были получены другие ингибиторы бета-лактамаз (сульбактам и тазобактам). В комбинации с беталактамными антибиотиками (ампициллином, амоксициллином, пиперациллином и др.) они проявляют широкий спектр активности в отношении продуцирующих бета-лактамазы микроорганизмов.
Слайд 36Другой путь борьбы с антибиотикорезистентностью микроорганизмов состоит в организации мониторинга распространенности резистентных
![Другой путь борьбы с антибиотикорезистентностью микроорганизмов состоит в организации мониторинга распространенности резистентных](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-35.jpg)
штаммов с помощью создания международной сети оповещения. Выявление возбудителей и определение их свойств, в том числе чувствительности или резистентности к антибиотикам, необходимо проводить во всех случаях, особенно при регистрации внутрибольничной инфекции. Результаты таких исследований необходимо обобщать по каждому родильному дому, больнице, микрорайону, городу, области и т.д. Полученные данные об эпидемиологическом состоянии нужно периодически доводить до сведения лечащих врачей. Это позволит правильно выбрать при лечении ребенка тот препарат, к которому большинство штаммов чувствительно, и не назначать тот, к которому в данном районе или лечебном учреждении большинство штаммов резистентны.
Слайд 37Ограничение развития устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам может быть достигнуто при следовании
![Ограничение развития устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам может быть достигнуто при следовании](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-36.jpg)
определенным правилам, среди которых:
- проведение рационально обоснованной антибиотикотерапии, включая показания, целенаправленный выбор с учетом чувствительности и уровня резистентности, дозировку (опасна пониженная дозировка!), длительность (в соответствии с картиной заболевания и индивидуальным состоянием) - все это предполагает повышение квалификации врачей;
- обоснованно подходить к комбинированной терапии, используя ее строго по показаниям;
- введение ограничений на применение лекарственных средств ("барьерная политика"), что предполагает соглашение между клиницистами и микробиологами о применении препарата лишь при отсутствии эффективности уже используемых средств (создание группы антибиотиков резерва).
Слайд 38Развитие резистентности является неизбежным следствием широкого клинического применения антимикробных препаратов. Разнообразие механизмов
![Развитие резистентности является неизбежным следствием широкого клинического применения антимикробных препаратов. Разнообразие механизмов](/_ipx/f_webp&q_80&fit_contain&s_1440x1080/imagesDir/jpg/851107/slide-37.jpg)
приобретения бактериями резистентности к антибиотикам поражает. Все это требует усилий по поиску более эффективных путей применения имеющихся препаратов, направленных на минимизацию развития резистентности и определения наиболее эффективных методов лечения инфекций, вызванных мультирезистентными микроорганизмами.