Oral Ferric Maltol for the Treatment of Iron-Deficiency Anemia in Patients With CKD

Резюме статьи отражает:
Обоснование и цель
Дизайн исследования
Критерии и Участники
Вмешательство
Исход
Результаты
Ограничения
Выводы
Финансирование
Пробная Регистрация
Abstract

Введение (Introduction)
Проблема:
Анемия является общей чертой хронической болезни почек.
Анемия становится все более распространенным и тяжелым осложнением, снижающим функцию почек. Пациенты с ХБП, не нуждающиеся в заместительной почечной терапии (ЗПТ), часто имеют отрицательный баланс железа, о чем свидетельствует снижение сывороточного ферритина, низкие концентрации железа и снижение коэффициента насыщения трансферрином.
Выбор препарата в пользу мальтола железа.

Многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное в 30 центрах в Соединенных Штатах Америки
Дизайн исследования

Пациенты (критерии включения)
В исследовании участвовали пациенты не моложе 18 лет, которые имели ХБП со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) от 15до <60 мл/мин/1,73 м2.
Пациенты с железодефицитной анемией, диагностированной в соответствии с рекомендациями руководства KDOQI:
с концентрацией гемоглобина от 8,0 до <11,0 г/дл
ферритином менее 250 нг/мл с коэффициентом насыщения трансферрина менее 25%,
Ферритином менее 500 нг/мл с коэффициентом насыщения трансферрина менее 15%

Пациенты (критерии исключения/невключения)
Критерии исключения:
Пациенты с другими формами анемии
Пациенты недавно получавшие добавки железа, стимуляторы эритропоэза (ESA)
Пациенты после переливания крови
Пациенты после пересадки почки
Пациенты, которым вероятно потребуется диализ при скрининге или во время исследования.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациенты с клинически значимым дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты
Пациенты с сопутствующим заболеванием, которое может повлиять на безопасность или эффективность исследуемого препарата (включая нарушения свертываемости крови или рецидивирующие желудочно-кишечные кровотечения)
Пациенты, которым требуется хирургическое вмешательство(связанное со значительной потерей крови).

Фазы и вмешательство
Исследование состояло из фазы двойного слепого лечения и открытой фазы.
167 взрослых были разделены на две группы
Пациенты первой группы получали препарат мальтол железа по 30 мг два раза в день.
Вторая группа получала плацебо
Обе группы принимали капсулы два раза в день в течение 16 недель.
Всем пациентам, завершившим 16 недельную фазу двойного слепого лечения, был предложен мальтол железа по 30 мг два раза в день в течение следующих 36 недель, для оценки долгосрочных эффектов лечения.

Рекомендации по приему
Пациентам было предписано принимать капсулы с водой утром перед завтраком и вечером непосредственно перед сном натощак, чтобы максимизировать биодоступность
Фармакологические исследования показали, что абсорбция мальтола железа выше в 5 раз при приеме натощак, чем после еды.
Лечение может быть прервано при развитии нежелательных явлений, которые не связаны с приемом препарата и возобновлено после их разрешения.
Пациенты, прекратившие терапию из-за нежелательных явлений, связанных с исследуемым препаратом, не могли возобновить прием препарата.
В соответствии с протоколом пациентам не разрешалось переливание крови, прием стимуляторов эритропоэтина, внутривенное или пероральное железо для лечения анемии во время испытания, кроме мальтола железа.

Первичная и вторичные конечные точки
Первичная конечная точка - изменение уровня гемоглобина от исходного уровня в течение 16-ти недель в ITT-популяции
Вторичные конечные точки:
Число пациентов, у которых уровень гемоглобина увеличился не менее, чем на 1 г/дл и не менее 2 г/дл к 16-й неделе;
Число пациентов, которые достигли концентрации гемоглобина не менее 11,0 г/дл к 16 неделе;
изменение концентрации гемоглобина от исходного уровня до 4 и 8 недель
изменения показателей ферритина, с коэффициентом насыщения трансферрина
изменения показателей сывороточного железа на 4, 8 и 16 неделях
Роль хронического воспаления, влияющего на уровень железа и ферритина, оценивалась с помощью высокочувствительного анализа на С-реактивный белок.

БЛОК СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты

ИЗМЕНЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ (1)

ИЗМЕНЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ (2)

ИЗМЕНЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ - КОЛИЧЕСТВЕННО

ИЗМЕНЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЬ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИСХОДНЫХ ЗНАЧЕНИЙ СКФ И ФЕРРИТИНА

ИЗМЕНЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ К КОНЦУ OPEN-LABEL TREATMENT

БЕЗОПАСНОСТЬ

БЕЗОПАСНОСТЬ

ВЫБЫВАНИЕ ИЗ ИССЛЕДОВАНИЯ И СЕРЬЕЗНЫЕ НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ИСХОДЫ; DOUBLE-BLIND PHASE
Погибли 2 пациента: 1 – в группе ferric maltol пережил внезапную сердечную смерть через 37 дней после начала исследования; еще 1 – из группы плацебо погиб от инфаркта миокарда. Ни одна из смертей не считалась связанной с исследованием препарата.

ВЫБЫВАНИЕ ИЗ ИССЛЕДОВАНИЯ И СЕРЬЕЗНЫЕ НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ИСХОДЫ; OPEN-LABLE PHASE
Во время open-label phase не было смертельных случаев. Исследуемый препарат был отозван из-за неблагоприятных событий у 11 пациентов (9%) во время лечения с открытой этикеткой:
- 7 пациентов* [8%] первоначально рандомизированы до ferric maltol
- 4 [10%] первоначально рандомизированы до плацебо
*у 5 из этих пациентов (ferric maltol group) произошло событие, связанное с наркотиками, и это привело к прекращению их участия в исследовании

ОБСУЖДЕНИЯ
«В этом рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с ХБП 3 или 4 стадии и железодефицитной анемией пероральный ferric maltol достиг статистически значимого увеличения гемоглобина и всех индекс железа с базового уровня до 16 недели по сравнению с плацебо».
Номинальное (хотя и не статистически значимое) увеличение гемоглобина в группе ferric maltol, наблюдаемое еще на 4-й неделе
Этот же показатель стал статистически значимым по сравнению с плацебо к 8-й неделе
ВАЖНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ:
Лучший эффект у пациентов с ХБП 3-й стадии в сравнении с ХБП 4-й стадии
Пациенты с более низким уровнем ферритина изначально, по-видимому, с большей вероятностью достигнут значимых показателей, нежели пациенты с более высоким изначальным уровнем ферритина.
Однако низкое число пациентов с уровнем ферритина выше 250 нг/мл затрудняет интерпретацию этого вывода.

ОБСУЖДЕНИЯ
Долгосрочное лечение во время дальнейшей open-label phase показало, что продолжение перорального ferric maltol поддерживало достигнутые концентрации гемоглобина в течение 52 недель.
Пациенты, перешедшие с плацебо на ferric maltol, продемонстрировали повышение уровня гемоглобина, что отражало изменение, наблюдаемое с ferric maltol во время double-blind phase.

ОГРАНИЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ
Гетерогенность базовых уровней ферритина
- хотя и в соответствии с руководящими принципами KDOQI и KDIGO по лечению дефицита железа, в число зачисленных в исследование входили пациенты с ферритином до 500 нг/мл, но только 7 пациентов имели базовые уровни выше 250 нг/мл. Базовые значения индексов железа предположительно говорят о том, что включенные пациенты с большей вероятностью имели дефицит железа, чем неравномерное его распространение, обычно связанное с более высоким уровнем ферритина.
Высокая доля участников женского пола
- диспропорция
Расширение open-label phase без сравнения
- конечную исследуемую группу нельзя сравнить с контрольной, поскольку все пациенты с 16-й недели принимают ferric maltol, поэтому конечные данные остаются описательными, а не сравнительными.

Заключение
Ferric maltol был связан со статистически значимым (16-я неделя) и устойчивым (до 52 недели) увеличением показателей гемоглобина и железа у пациентов с ХБП и дефицитом железа и хорошо переносится во время лечения в течение 52 недель.