Основи раціональної антибактеріальної терапії. Фармакокінетично/фармакодинамічна модель антибіотикотерапії

КЛАСИФІКАЦІЯ АНТИБІОТИКІВ
1.ПЕНІЦИЛІНИ
*HiPLESS = H. influenzae, Proteus, Listeria, E. coli, Salmonella, Shigella
Merali Z. et al. Comprehensive medical reference and review for the Medical Council of Canada Qualifying Exam Part I and the United States Medical Licensing Exam Step 2. Toronto Notes. 32 Ed. 2016

КЛАСИФІКАЦІЯ АНТИБІОТИКІВ
2. ЦЕФАЛОСПОРИНИ (перорально/внутрішноьовенно)
1 покоління - цефалексин/цефазолін (ГР+, деякі ГР-)
2 покоління - цефуроксим/цефпрозил (деякі ГР+, деякі ГР- анаероби)
3 покоління - цефксим/цефотаксим і цефтріаксон (добре Streptococcalcoverage, переважно ГР-), і цефтазидим (ГР- і Pseudomonas)
4 покоління - --/цефепім (більшість ГР+, більшість ГР-, Pseudomonas)
3. АМІНОГЛІКОЗИДИ (ГР-, аеробні бацили)
• гентаміцин, тобраміцин, амікацин
4. МАКРОЛІДИ (ГР+, Haemophilus, атипові бактерії [Legionella, Chlamydophila, Mycoplasma])
еритроміцин, кларитроміцин, азітроміцин
Merali Z. et al. Comprehensive medical reference and review for the Medical Council of Canada Qualifying Exam Part I and the United States Medical Licensing Exam Step 2. Toronto Notes. 32 Ed. 2016

КЛАСИФІКАЦІЯ АНТИБІОТИКІВ
5. ФТОРХІНОЛОНИ (ГР-, але росте резистентність)
ципрофлоксацин (+ Pseudomonas), норфлоксацин (лише інфекція сечової системи)
респіраторні (деякі ГР+, ГР-, атипові бактерії [Legionella, Chlamydophila, Mycoplasma]) – лефофлоксацин, ƒмоксіфлоксацин (+ анаероби)
6. КАРБАПЕНЕМИ (широкий спектр: ГР+, ГР-, анаероби)
іміпінем (+Pseudomonas), меропенем (+ Pseudomonas), ертапенем
7. ТЕТРАЦИКЛІНИ
доксициклін/тетрациклін (ГР+, сифіліс, Chlamydophila, Rickettsia, Mycoplasma)
тайгециклін (резистентна ГР+, ГР-, анаероби, Chlamydophila, Rickettsia, Mycoplasma)
Merali Z. et al. Comprehensive medical reference and review for the Medical Council of Canada Qualifying Exam Part I and the United States Medical Licensing Exam Step 2. Toronto Notes. 32 Ed. 2016

КЛАСИФІКАЦІЯ АНТИБІОТИКІВ
8. ГЛІКОПЕПТИДИ
ванкоміцин (всі ГР+ і C. dificile– оральні форми)
9. ІНШІ (оксазолідінони, ліпопептиди, лінкозаміди, нітрофурани, нітроімідазоли, сульфаніламіди тощо)
лінезолід (резистентна ГР+)
даптоміцин (резистентна ГР+)
кліндаміцин (більшість ГР+, ГР- анаероби)
лінкоміцин (в костній тканині)
триметоприм/котримоксазол (S. аureus в т.ч. MRSA, ГР- аероби, Pneumocystis)
нітрофурантоїн (ГР- бацили, S. saprophyticus, Enterococcus)
метронідазол (анаероби, в т.ч.: C. dificile; Trichomonas, Entamoeba)
Merali Z. et al. Comprehensive medical reference and review for the Medical Council of Canada Qualifying Exam Part I and the United States Medical Licensing Exam Step 2. Toronto Notes. 32 Ed. 2016

БАКТЕРИЦИДНІ ТА БАКТЕРІОСТАТИЧНІ АНТИБІОТИКИ
Merali Z. et al. 2016
Lüllmann et al., 2000

МЕХАНІЗМ ДІЇ АНТИБІОТИКІВ

НЕСПРИЯТЛИВІ ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ
Тип А ‑ прогнозовані ефекти, залежні від дози (65-80%) –
фторхінолони
тахікардія типу “пірует”,
подовження інтервалу QT,
гепатотиксичність,
аміноглікозиди
нефро – і ототоксичність
Тип В ‑ непрогнозовані ефекти (не залежні від дози).
Алергічні (пеніциліни, цефалоспорини)
Тип D ‑ Тератогенність фторхінолонів тощо

Lüllmann et al., 2000

Lüllmann et al., 2000

СТАДІЇ РОЗВИТКУ БІОПЛІВКИ
1. Первинне прикріплення мікроорганізмів до поверхні (адгезія)
2. Фіксація (бактерії виділяють позаклітинні полімери, що забезпечують міцну адгезію).
3. Визрівання (клітини, що прикріпилися до поверхні, полегшують прикріплення наступних клітин, позаклітинний матрикс утримує разом всю колонію. Накопичуються поживні речовини, клітини починають ділитися).
4. Зростання (зріла біоплівка, вона змінює свій розмір і форму. Позаклітинний матрикс служить захистом клітин від зовнішніх загроз).
5. Дисперсія (викид бактерій): в результаті поділу періодично від біоплівки відриваються окремі клітини, здатні через деякий час прикріпитися до поверхні і утворити нову колонію.
Біоплівка:
-умова антибіотикорезистентності
- зниження інфекційного контролю

Частота виділення карбапенемазе-продукуючих штамів Enterobacteriaceae у Європі, 2015 (ECDC)
КАРБАПЕНЕМАЗЕ-ПРОДУКУЮЧІ ENTEROBACTERIACEAE

РЕЗИСТЕНТНІСТЬ KL. PNEUMONIA (%) ДО ІІІ ГЕНЕРАЦІЇ ЦЕФАЛОСПОРИНІВ, ФТОРХІНОЛОНІВ 2014.

www.imdlab.com.ua
РЕЗИСТЕНТНІСТЬ KL. PNEUMONIA (%) в клініці м.Києва

Lepak A.J., Andes D.R. Antifungal Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014
ФАРМАКОКІНЕТИЧНІ ПАРАМЕТРИ

ФАРМАКОДИНАМІКА АБ
МІК (МПК, MIC) – мінімальна інгібуюча (пригнічуюча) концентрація – найменша концентрація антибіотика, яка здатна пригнічувати ріст мікроорганізмів

ФК/ФД параметри
Сmax/МІК - для концентрацієзалежних антибіотиків
(8-10)
Т>MIK — для час-залежних антибіотиків
(мінімально 40-50%)
24AUC /МІК - для антибіотиків, ефект яких залежить від загальної експозиції ЛЗ за добу
(25-400)

КАТЕГОРІЇ АНТИБІОТИКІВ ЗАЛЕЖНО ВІД МІК
Cmax/МІК=16:2=8

КАТЕГОРІЇ АНТИБІОТИКІВ ЗАЛЕЖНО ВІД МІК
T>МІК= 4 год/8 год = 50%

КАТЕГОРІЇ АНТИБІОТИКІВ ЗАЛЕЖНО ВІД МІК
24AUC/МІК= 250/2 = 125

ПРИНЦИПИ РАЦІОНАЛЬНОЇ АНТИБІОТИКОТЕРАПІЇ
1) Лише при наявності бактеріальної інфекції
2) Емпірична антибіотикотерапія до отримання лабораторних результатів із урахуванням:
спектру дії
даних бактеріологічного моніторингу (бажано закладу)
індивідуальних особливостей пацієнта
ФК/ФД властивостей антибіотика
3) Якщо виявлено збудник – призначається антибіотик, до якого чутливий мікроорганізм із урахуванням МІК
4) Якщо збудник не виявлений, переоцінюється потреба в антибактеріальній терапії (при необхідності продовжується емпірична антибіотикотерапія)
5) Тривалість курсу лікування – для забезпечення ерадикаціії збудника
6) При необхідності – раціональна комбінована антибіотикотерапія

ПОКАЗАННЯ ДЛЯ АНТИБІОТИКОТЕРАПІЇ ЗА РІВНЕМ ПРОКАЛЬЦИТОНІНУ КРОВІ

ПРИЧИНИ КОМБІНОВАНОЇ АНТИМІКРОБНОЇ ТЕРАПІЇ
• Полімікробна інфекція
• Емпірична терапія при захворюваннях, що викликаються резистентною флорою (Enterococcus spp., Acinetobacter baumanii тощо)
• Для профілактики розвитку резистентності

МЕХАНІЗМ ДІЇ АНТИБІОТИКІВ ТА ЇХ КОМБІНОВАНЕ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ПОДОЛАННЯ АНТИБІОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТІ
Черний В.И. Фармакодинамические аспекты антибактериальной терапии / В.И.Черний, А.Н.Колесников, И.В. Кузнецова // Новини медицини та фармації. ‑ 2009. ‑ Режим доступу: http://www.mif-ua.com/archive/article/7843 (остання дата звернення 20.11.16).

Оптимальні комбінації за даними ФК/ФД моделювання при полі- та панрезистентних штамах
Pseudomonas aeruginosa:
карбопенем- і аміноглікозидрезистентні штами
колістин + фосфоміцин
колістин + карбапенеми (синергичність у 50%)
A. Baumannii – панрезистентний штам
колістин + ванкоміцин+доріпенем
колістин + карбапенеми (синергичність у 77%)
K. pneumoniae
колістин + доріпенем

ФАКТОРИ, ЯКІ МОЖУТЬ СУТТЄВО ВПЛИНУТИ НА КОНЦЕНТРАЦІЮ АНТИБАКТЕРІАЛЬНОГО ЗАСОБУ В КРОВІ
Взаємодія лікарських засобів із іншими лікарськими засобами, їжею, алкоголем, нікотином тощо на етапах
всмоктування
розподілу
метаболізму
виведення
Ниркова недостатність
Печінкова недостатність
Серцево-судинна недостатність
Гіпоальбумінемія (зміна концентрації вільної фракції ЛЗ)
Ожиріння (для ЛЗ, які накопичуються у жировій клітковині)
Зневоднення (для ЛЗ, які мають малий об’єм розподілу)

Хворому 30-ти рокiв з дiагнозом гострого остеомiєлiту призначили антибiотик, який добре проникає в кiсткову тканину. Який засiб було обрано?
Кейс 1
Відповідь: лінкоміцин

У пацієнта, 15 років, з негоспітальною пневмонією після 3 –х днів неефективної антибіотикотерапії із застосуванням амоксициліну отримано результати мікробіологічного дослідження харкотиння - Haemophilus influenzae, чутлива до цефтібутену з МІC 1 мг/л.
Завдання.
Надайте коротку клініко-фармацевтичну характеристику препарату цефтібутен.
Вкажіть до якої групи згідно ФК/ФД моделі відноситься цефтібутен.
Виберіть найбільш раціональний режим застосування цефтібутену.
Визначте значення ФК/ФД параметра
КЕЙС 2

Цефтібутен – пероральний цефалоспориновий антибіотик ІІІ покоління.
Як інші бета-лактамні антибіотики, чинить бактерицидний ефект, пригнічуючи синтез клітинної стінки бактерій.
Є високостійким до дії бета-лактамаз.
Біодоступність 90%
Т1/2 – 2 год
Відноситься до час-залежних антибіотиків
400 мг добова доза (краще за 2 прийоми)
Необхідно забезпечити T>MIC 40% і більше
Відповідь на кейс 2