Особенности поддерживающей терапии пациентов с трижды-негативным раком молочной железы на фоне химиотерапии

Трижды-негативный рак молочной железы
ТН РМЖ – большая группа, объединяющая варианты РМЖ при которых:
Нет рецепторов эстрогенов
Нет рецепторов прогестеронов
Нет рецепторов HER2/neu
РМЖ
ТН РМЖ 27-39%
Люминальный В
Люминальный А
HER2-положительный не люминальный

Трижды-негативный рак молочной железы
Для ТНР МЖ характерно:
Агрессивное течение
Молодой возраст заболевших (около 50% - моложе 50 лет)
Преобладание висцерального метастазирования (легкие, головной мозг, реже кости и др.).
Большая чувствительность к неоадъювантной терапии

Подтипы трижды-негативного рака молочной железы
Выделяют 7 подтипов ТН РМЖ
Базальноподобный 1 (BL1)
Базальноподобный 2 (BL2)
Иммуномодуляторный (IM)
Мезенхимальный (M)
Мезенхимальноподобный (MSL)
Люминальный/андрогенорецепторный (LAR)
Неклассифицируемый (UNS)
Более чувствительны к цисплатину
Возможность применения иммунотерапии (анти-PD-1)
Чувствителен к антагонистам андрогеновых рецепторов
Чувствительны к ингибиторам PI3K

Лечение трижды-негативного рака молочной железы
Химиотерапия, включающая схемы с антрациклинами и таксанами – традиционно считается наиболее эффективной, однако применяются и другие схемы.
Схемы неоадъювантной и адъювантной химиотерапии:
Dose-dense: применение цитостатических лекарств каждые две недели с постепенным добавлением медикаментов из группы таксанов по схеме 4 AC (Адриамицина и Цитоксана) + 4 Таксол (таксаны) с перерывом в 2 недели. Данная терапия проводится на протяжении 4 месяцев.
АС: доксорубицин, 60 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в день 1, каждые 3 нед, 4 курса.
CMF (в/в): циклофосфамид 600 мг/м2 + метотрексат 40 мг/м2 + 5-фторурацил, 600 мг/м2 в/в в день 1 каждые 3 нед, 6 курсов.
ТС: доцетаксел 75 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в день 1 каждые 3 нед, 4 курса.

Лечение трижды-негативного рака молочной железы
Режимы химиотерапии метастатического и рецидивного РМЖ
Монорежимы:
Антрациклины: Доксорубицин, 60–75 мг/м2 в/в в день 1 каждые 3 недели или 20 мг/м2 еженедельно.
Эпирубицин, 60–90 мг/м2 в/в в день 1 каждые 3 недели.
Комбинированные режимы:
AC+T: доксорубицин 25 мг/м2, цисплатина 30 мг/м2 и паклитаксела 100 мг/м2.
CAF: циклофосфамид 100 мг/м2 /сут внутрь в дни 1–14-й + доксорубицин, 30 мг/м2 в/в в дни 1 и 8 + 5-фторурацил 500 мг/м2 в/в в дни 1 и 8 каждые 4 нед.
FAC: 5-фторурацил 500 мг/м2 + доксорубицин, 50 мг/м2 + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в день 1 каждые 3 нед.

Состояния, возникающие на фоне химиотерапии ТН РМЖ
Гематологические осложнения: миелосупрессия (тромбоцитопения, анемия, нейтропения, фебрильная нейтропения).
Гастроинтестинальные осложнения: стоматиты, диарея, тошнота/рвота.
Дерматологические осложнения: зуд, сухость, ладонно-подошвенный синдром.
Кардиоваскулярные осложнения: тромбоз вен нижних конечностей (с возможностью тромбоэмболии), дисфункция левого желудочка и др.
Почечные и печеночные осложнения.
Дисиммунные осложнения.

Гематологические осложнения
Поражая пролиферирующие клетки костного мозга, цитостатики способны вызвать угнетение любого ростка кроветворения. на фоне применения режимов химиотерапии с платиной (цисплатин).

Гематологические осложнения
Показания к назначению рчЭПО:
Анемия, индуцированная химиотерапией.
Исключение ЖДА, дефицита В12 и/или фолиевой кислоты, нутритивной недостаточности.
Ожидаемая длительность химиотерапии не менее 2-х месяцев.
Hb 70-100 г/л (при Hb менее 70 г/л – трансфузия эритроцитарной массы).
ЭПО применяются в эффективной дозе, позволяющей избежать гемотрансфузии
Применение ЭПО необходимо продолжать до окончания курсов химиотерапии

Гематологические осложнения
Режимы введения рчЭПО
Целевой уровень Hb – 120 г/л или увеличение уровня Hb более чем на 10-г/л за 2 недели.
При тяжелой трудно-контролируемой анемии - консультация гематолога

Гематологические осложнения
Тромбоцитопения
Степени тяжести тромбоцитопении по критериям NCL:
1-я степень - 75-150 х 10*9/л
2-я степень - 50-75 х 10*9/л
3-я степень - 25-50 х 10*9/л
4-я степень - менее 25 х 10*9/л
Лечение: трансфузия тромбоцитов, применение рекомбинантных тромбопоэтинов* (Эмаплаг и др).
*Рекомбинантные тромбопоэтины на данный момент находятся на стадии клинических исследований.

Гематологические осложнения
Фебрильная нейтропения
Под нейтропенией подразумевается количество нейтрофилов ниже 500 клеток /мм3 или менее 1000 кл/мм3 с ожидаемым их снижением ниже 500 кл/мм3
Профилактика в виде назначения Г-КСФ назначается в случае высокого риска развития фебрильной нейтропении, а именно:
Возраст более 50 лет
Тяжелые сопутствующие заболевания
ФН в анамнезе
Открытые раны или раневая инфекция
Цитопения при поражении костного мозга
Режимы химиотерапии ТН РМЖ с повышенным риском ФН: AT (доксирубицин, паклитаксел), ТАС (доцетаксел, доксорубицин, циклофосфан).

Гематологические осложнения
Режимы Г-КСФ короткого действия
Филграстим подкожно – 300 мкг (масса тела < 90 кг), 480 мкг (>90 кг).
Профилактика через 24-72 часа после окончания химиотерапии (7-10 дней).
Режимы Г-КСФ пролонгированного действия
Липэгфилграстим – 6 мг п/к
Эмпэгфилграстим – 7 мг п/к
Пэгфилграстим – 6 мг п/к
Однократно на курс химиотерапии.

Лечение ФН
Гематологические осложнения

Гастроинтестинальные осложнения
Наиболее частые проявления гастроинтестинальных осложнений при терапии ТН РМЖ:
AC+T: доксорубицин 25 мг/м2, цисплатина 30 мг/м2 и паклитаксела 100 мг/м2.
Стоматит (19-41%)
Диарея (24%)
Тошнота/рвота (65,9%)
Оценка эффективности и токсичности интенсифицированного платиносодержащего режима предоперационной химиотерапии при первично операбельном раке молочной железы с тройным негативным фенотипом. ИГНАТОВА Е.О., ФРОЛОВА М.А и др. № 4 – 2016 г. (20) • MALIGNANT TUMOURS.

Гастроинтестинальные осложнения
Факторы риска возникновения стоматита (мукозиты)
Плохое питание
Плохая гигиена
Употребление алкоголя/табака
Нейтропения
Доза и схема химиотерапии
Многое другое
Химиопрепараты: таксаны, антрациклины (AC+T).

Гастроинтестинальные осложнения
Обезболивание, антисептическая терапия, оценка состояния полости рта пациента ежедневно или при каждом посещении пациента. Рекомендуется междисциплинарный подход.
Препараты:
1-я линия: солевые, бикорбанатные растворы.
2-я линия: Ко-комадол 30/500 (2тамб 4р/сут), Диффлам спрей (ополаскиватель с анальгетиком), Бонджела, гидрокартизон буккальные таблетки (при образовании язв).
3-я линия: наркотические обезболивающие, препараты, формирующие защитные плёнки (Гелкраир, Орабейс), водорастворимые препараты (искусственная слюна).

Диарея
Факторы риска (помимо химиотерапевтического лечения)
Пожилой возраст
Женский пол
Диарея, индуцированная химиотерапией в анамнезе
Хирургическое лечение в анамнезе (резекция толстой и тонкой кишки)
Сопутствующая терапия (АБ, НПВС, антигипертензивные и др.).
Сопутствующие заболевания (болезнь Крона, НЯК, сахарный диабет, гипертиреоз).
Дифференциальный диагноз:
Инфекционные диареи: колит ассоциированный с Clostridium difficile (может развиваться у пациентов, получающих паклитаксел).
Гастроинтестинальные осложнения

Степени тяжести диареи
Степени тяжести диарее (NCI CTCAE v. 4.03).
Гастроинтестинальные осложнения

Рекомендации по лечение индуцированной химиотерапией диареи
Неосложненная диарея I-II – степени:
Диета - частый прием пищи малыми порциями (BRAT – бананы, рис, яблоки, тосты, паста).
Пероральная регидратация (8-10 больших стаканов в день) жидкостями, содержащими воду, соль сахар.
Лоперамид 4 мг, затем по 2 мг каждые 4 часа (до 12 часов).
Возможность приостановить химиотерапию до разрешения симптомов.
При сохранении 12-24 часа – увеличить дозу лоперамида до 24 мг/сут, назначить АБ (ципрофлоксацин 500 мг 2р/сут).
При продолжении 24-48 часов: клин. осмотр, анализы крови, посев кала,. Лоперамид заменяется на октреатид (синтетич. аналог соматостотина) до 500 мкг 3р/сут.
Гастроинтестинальные осложнения

Осложненная диарея III-IV – степени:
Внутривенная регидратация, восстановление электролитных нарушений
Октреатид 100-150 мкг п/к 3р/сут с увеличением дозы до 500 мкг 3р/сут.
Приостановка химиотерапии с рассмотрением снижения дозы для следующего цикла
Антибактериальная терапия (к примеру ципрофлоксацин 500 мг 2 р/сут).
Анализ крови (общий анализ крови, биохимический анализ).
Посев кала (чувствительность к АБ).
Консультация гастроэнтеролога
Лечение необходимо продолжать до нормализации стула (не более 7 дней).
Гастроинтестинальные осложнения

Высокий риск развития: антрациклины, цисплатин, циклофосфамид и др (применяются при лечении ТН РМЖ).
Профилактика явлений тошноты/рвоты:
Антагонисты 5HT3-рецепторов:
Ондансетрон - 8мг в/в
Палоноситрон- 0,25 мг в/в
Трописетрон – 5 мг в/в
Дексаметазон 12 мг в/в
Антагонисты NK1 – рецепторов
Фосапрепитант – 150 мг в/в
Апрепитант - 150 мг в/в
Гастроинтестинальные осложнения
С 1-ого деня за 30 мин до химиотерапии
+ 2-4 дни

Дерматологические осложнения
Зуд
Возможен при использовании препаратов платины (цисплатин, карбоплатин), таксанов.

Местная терапия:
Смягчающие средства местного применения (ментол).
Капсаицин (0,025%) – высокоселективный агонист ванилоидного рецептора. Используется только на ограниченных участках.
ГКС местного применения.
Системная терапия:
Антигистаминные препараты (гидроксизин, хлорфенирамин и др).
Системные ГКС
УФБ-фототерапия (3р/неделю).
Дерматологические осложнения

Ладонно-подошвенный синдром
Ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия) – токсическая реакция с проявлением на коже ладоней и подошв, возникающая в результате применения цитостатиков.
ТАС: доцетаксел 75 мг/м2 , + доксорубицин, 50 мг/м2 + циклофосфамид 500 мг/м2.
AC+T: доксорубицин 25 мг/м2, цисплатина 30 мг/м2 и паклитаксела 100 мг/м2.
ФАКТОРЫ РИСКА:
возраст < 65 лет
женский пол
нарушения почечной, печеночной функции;
сопутствующие кожные заболевания (себорея, гипергидроз, дерматиты)
Дерматологические осложнения

Классификация CTCAE v4.03, которая подразделяет «дерматологическую токсичность» с локализацией на ладонях и подошвах на 3 степени
1-я степень - минимальные клинические проявления: эритема, отек или гиперкератоз. Нет боли. Нет нарушения повседневной активности.
Дерматологические осложнения

2-я степень - умеренные клинические проявления: шелушение, пузыри, кровоподтеки, отек, гиперкератоз. Контактная болезненность. Ограничение повседневной активности (приготовление еды, обращение с предметами, работа по дому).
Дерматологические осложнения

3-я степень - Выраженные клинические проявления: шелушение, пузыри, кровоподтеки, отек, гиперкератоз. Болезненность. Ограничение самообслуживания (умывание, туалет, одевание и раз- девание, прием лекарств).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ ЛАДОННО-ПОДОШВЕННОГО СИНДРОМА (ЛПС) И ЛАДОННО-ПОДОШВЕННОЙ КОЖНОЙ РЕАКЦИИ (ЛПКР). Снеговой А. В., Гладков О. А., Кононенко И. Б., Королева И. А., Ларионова В. Б., Львов А. Н.
Дерматологические осложнения

Дерматологические осложнения

1-я степень - нанесение смягчающих кремов для поддержания увлажнения кожи и предотвращения образования трещин и травматизации кожи. Кератолитические средства, такие как кремы с 20% - 40% мочевиной, 6% салициловой кислотой
2-я степень - наложение мази клобетазола 0,05% на эритематозные очаги 2 раза в день. Местные анальгетики, включая лидокаин 2% для обезболивания. Если нет разрешения ЛПС на фоне модификации дозы, прерывание лечения ≥7 дней до разрешения ЛПС (0-1 степени), затем вернитесь к уменьшенной дозе.
3-я степень - комбинация мазей кортизона и местных антибиотиков, таких как флуконазол или гентамицин может быть использована при тяжелом ЛПС. Приостановить лечение минимум на 7 дней до момента ЛПС не достигнет 1-0 степени.
Консультация дерматолога!!!
Дерматологические осложнения

Кардиоваскулярные осложнения
Тромбоз/тромбоэмболические осложнения
Риск развития тромбоза и ВТЭ у онкологических пациентов увеличен в 7 раз
По данным исследования: Evaluation of efficacy and toxicity of neoadjuvant chemotherapy with dose-dense doxorubicin, cisplatin, and paclitaxel in patients with early triple-negative breast cancer. Ignatova E.O., Frolova M.A etc. Тромбоз вен нижних конечностей был выявлен в 2.5% случаев.
Факторы риска:
Со стороны пациента
Онкогенные факторы
Первичный очаг опухоли
Факторы связанные с лечением

Тромбоз вен верхней конечности – консультация сосудистого хирурга, назначение НМГ при отсутствии противопоказаний (недавно перенесенная операция, тромбоцитопения ниже 75x 10*9, тяжелая АГ, коагулопатии)
Тромбоз вен нижней конечности - консультация сосудистого хирурга, назначение НМГ, установка кава-фильтра.
ТЭЛА –показание к проведению системного тромболизиса.
При наличии противопоказаний к применению НМГ возможно применение блокаторов ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (фондапаринукс) или прямых ингибиторов тромбина (добигатран) – при консультации кардиолога.
Кардиоваскулярные осложнения

Гепатотоксичность
Примеры протоколов химиотерапии, приводящих к печеночным осложнениям:
4 AC (Адриамицина и Цитоксана) + 4 Таксол (таксаны) с перерывом в 2 недели.
CMF (в/в): циклофосфамид 600 мг/м2 + метотрексат 40 мг/м2 + 5-фторурацил, 600 мг/м2 в/в в день 1 каждые 3 нед, 6 курсов.
ТС: доцетаксел 75 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в день 1 каждые 3 нед, 4 курса
Степени тяжести гепатотоксичности
1 – изолированное повышение АЛТ и/или ЩФ
2 – повышение билирубина и коагулопатия
3 – »» + показание к госпитализации
4 – тяжелая энцефалопатия и печеночно-почечный синдром
5 – летальный исход или трансплантация печени

Диагностика
Общий анализ крови
Биохимическое исследование крови
Коагулогическое исследование
Инструментальные методы: УЗИ, МРХПГ, КТ, РПХГ, сцинтиграфия, биопсия, фиброэластометрия.
Маркеры аутоиммунного гепатита (возможное появление или обострение на фоне химиотерапии) – ANA SMA ALKM-1, LC-1. При подтверждении - консультация гепатолога!
Chemotherapy induced liver abnormalities: an imaging perspective. Ankush Sharma etc. Clin Mol Hepatol. 2014 Sep; 20(3): 317–326.
Гепатотоксичность
Цитолитический, мезенхимально-воспалительный, гепатодепрессивный, холестатический синдромы

Метастазирование в печень
При метастазировании в печень (ворота печени, билиарный тракт, желчный пузырь) с развитием механической желтухи – показаны дренирующие операции с целью декомпрессии (помимо ликвидации самого метастаза).
Чрескожно-чреспечёночная холангиостомия с наружным дренированием
Внутреннее дренирование под контролем эндо-УЗИ
Консультация абдоминального хирурга

Предикторы токсичности
CMF (в/в): циклофосфамид 600 мг/м2 + метотрексат 40 мг/м2 + 5-фторурацил, 600 мг/м2 в/в Дигидропиримидин дегидрогеназа (DPD) - является ограничивающим скорость ферментом в катаболизме 5FU и устраняет более 80% вводимого препарата. Дефицит DPD - аутосомно-рецессивное заболевание.
100%, 100%, 100% и 50% в группе А 20%, 4%, 2%, 4% в группе B
Стоимость лечения пациентов группы А превосходила таковую в группе В в 9 раз.
D. Papadatos-Pastos, K. De Souza, etc. 408P - DPYD genotyping as a predictive biomarker of toxicity in breast cancer. ESMO 2014.
48 обследованных пациентов с ТН РМЖ, получающих 5-фторурацил
Группа А- дефицит DPD
Группа B – норма DPD
А
В
Частота ЛПС 3-степени, мукозита, диареи,
тромбоцитопения