Патофизиология системы лейкоцитов

Лейкоциты - клетки крови, выполняющие защитные функции.
Лейкоциты – представляют собой гетерогенную популяцию ядросодержащих клеток, отличающихся морфологически и функ- ционально.
Делятся на гранулоциты и агранулоциты.
Гранулоциты содержат цитоплазматические гранулы, хорошо различимые в световом микроскопе.
Подразделяются на нейтрофилы, эозинофилы, базофилы.
Агранулоциты подразделяются на лимфоциты и моноциты.

Общее количество лейкоцитов в крови здорового взрослого человека в условиях покоя и натощак колеблется от 4 до 9х10 9/л.
Патологические формы лейкоцитов подразделяют на:
регенеративные (обнаруживаемые в норме только в костном мозге)
дегенеративные (деструктивно измененные) формы.

Лейкоцитарная формула (лейкограмма) — процентное соотношение различных видов лейкоцитов, определяемое при подсчёте их в окрашенном мазке крови под микроскопом.
Существует:
сдвиг лейкоцитарной формулы влево — увеличение количества незрелых (палочкоядерных) нейтрофилов в периферической крови, появление метамиелоцитов (юных), миелоцитов;
сдвиг лейкоцитарной формулы вправо — уменьшение нормального количества палочкоядерных нейтрофилов и увеличение числа сегментоядерных нейтрофилов с гиперсегментированными ядрами.

Лейкоцитарная формула – лейкограмма
В крови здорового человека в условиях покоя до приема пищи содержится от 4,0 до 9,0 х 109/л лейкоцитов.
Классическая норма лейкоцитарной формулы:

Лейкоцитоз
9-20 х 10*9 – умеренный лейкоцитоз
Больше 20 х 10*9 /л – выраженный лейкоцитоз

Автоматизированный вариант лейкоцитарной формулы

Изменения в системе лейкоцитов включают
Лейкопении
Лейкоцитозы, лейкемоидные реакции
Лейкозы

Лейкоцитозы
увеличение количества лейкоцитов более 9,0х109/л.
Классификация лейкоцитозов

Нейтрофилы обладают, в основном, бактерицидной и дезинтоксикационной функциями (ведущий механизм их иммунной функции — фагоцитоз).
Выделяют:
палочкоядерные (более молодые) нейтрофилы,
сегментоядерные (зрелые) нейтрофилы,
более молодые клетки нейтрофильного ряда – юные (метамиелоциты), миелоциты, промиелоциты.
В норме содержание в крови: 48-78 %

Продолжительность их жизни около 15 дней.
В их жизни выделяются три периода:
Жизнь в костном мозге (митотическая и постмитотическая фазы); это особый резерв, численно превосходящий количество циркулирующих нейтрофилов в 90 раз. По «требованию» организма они выбрасываются в кровь.
Жизнь в крови (миграционная фаза); в ней циркулирует не боле 1% имеющихся в организме нейтрофилов.
Жизнь в тканях (тканевая фаза) – здесь сосредоточена основная масса этих клеток.

Нейтрофильный лейкоцитоз (нейтрофилия):
- инфекции (стрепто- и стафилококковое воспаление – фурункул, карбункул, крупозная пневмония, менингит, острый аппендицит и др.);
раковые метастазы в костный мозг,
инфаркт миокарда,
воспалительные процессы.

Ядерный сдвиг нейтрофилов
соотношение зрелых и незрелых форм лейкоцитов при нейтрофилезе (ядерный сдвиг влево и вправо).

Классификация ядерных сдвигов нейтрофилов влево

Признаки дегенерации, наблюдаемые при лейкоцитарном сдвиге вправо:
токсогенная зернистость в цитоплазме нейтрофилов (связано с коагуляцией белков под действием инфекционного или токсического агента);
вакуолизация цитоплазмы и (реже) ядра - признак жировой дегенерации клетки, наиболее характерен для абсцессов, тяжелых форм сепсиса, лучевой болезни;
гипохроматоз - потеря ядром способности нормально окрашиваться;
гиперсегментация ядер нейтрофилов (при лучевой болезни).

Уменьшение абсолютного числа нейтрофилов в единице объема крови – нейтропения:
селективная (когда количество других лейкоцитов не изменяется),
проявление панцитопении – дефицита всех форменных элементов крови.
Селективная нейтропения бывает:
врожденной, наследственной,
приобретенной.
К врождённым, наследственным, формам нейтропении относятся:
- младенческий агранулоцитоз (аутосомно-рецессивной мутацией),
- врожденная циклическая нейтропения, наследуемая аутосомно- доминантно,
- доброкачественная этническая семейная нейтропения (у выходцев из Ближнего и Среднего Востока, у негроидов);
- нейтропения, описанная в раннем детстве при рецидивирующих ин- фекциях.

Приобретенная нейтропения:
угнетение процесса продуцирования нейтрофилов
ускорение их гибели
Причины:
вирусные инфекции (гепатит, корь, краснуха, грипп, ветряная оспа),
длительно протекающие инфекции (туберкулезная, менингококковая) может развиться «нейтропения истощения»,
аутоаллергия к нейтрофильным антигенам (системная красная волчанка, ревматоидный артрит),
токсическое поражение нейтрофилов лекарственными средствами (сульфаниламиды – бисептол, некоторые антибиотики),
проведение лучевой терапии.

Лейкопения - уменьшение общего количества лейкоцитов ниже 4х109 /л.
Патогенез лейкопении (нейтропении):
угнетение лейко-поэтической функции костного мозга с нарушением продукции лейкоцитов, их созревания и выхода в периферическую кровь;
повышенное разрушение клеток в сосудистом русле;
перераспределение лейкоцитов в сосудистом русле, задержка их в органах-депо.

Уменьшение продукции нейтрофилов в костном мозге:
- нарушение пролиферации, дифференцировки и созревания стволовых гемопоэтических клеток (при воздействии различных токсических веществ и лекарственных препаратов),
- вытеснение гемопоэтических клеток опухолевыми клетками при лейкозах и карциномах (метастазах рака в костный мозг),
- дефицит различных веществ, необходимых для пролиферации, дифференцировки и созревания кроветворных клеток (белки, аминокислоты).

2. Разрушение нейтрофилов может происходить:
под влиянием антител типа лейко- агглютининов, которые образуются при переливании крови (особенно лейкоцитарной массы),
под влиянием некоторых лекарственных препаратов, являющихся аллергенами (сульфаниламиды),
при заболеваниях, сопровождающихся увеличением количества циркулирующих в крови иммунных комплексов (аутоиммунные заболевания, лимфомы, опухоли, лейкозы).

3. Нейтропения, связанная с перераспределением нейтрофилов внутри сосудистого русла.
Наблюдается в результате скопления клеток в расширенных капиллярах органов-депо (легкие, печень, кишечник).

Эозинофилы — также обладают фагоцитарными свойствами, участвуют в аллергическом процессе. Они фагоцитируют комплекс антиген-антитело, образованные преимущественно Ig E.
Нормы содержания эозинофилов:
- взрослые 0,5 – 5,0 %
- дети до 12 лет 0,5 – 7,0 %
дети 12 – 16 лет 0,5 – 6,0 %
Процесс продуцирования эозинофилов и их выхода в кровь
стимулируются цитокинами ИЛ-5 и ИЛ-3.

Эозинофилия развивается при:
- аллергических процессах (БА, поллинозы, атонический дерматит, отек Квинке, крапивница, лекарственный анафилактический синдром);
- паразитарных и глистных заболеваниях;
- иммунопатологических заболеваниях (грибковый аллергический альве- олит, ревматоидный артрит);
- иммунодефицитных состояниях (изолированный дефицит IgA, пневмо- цистная пневмония);
- хронических кожных болезнях (псориаз, ихтиоз, разноцветный лишай); - лейкозах и других неоплазмах.

Базофилы — участвуют в воспалительных и аллергических процессах в организме.
В норме: 0 — 1 %
Базофилия бывает при:
анафилактических, аллергических реакциях,
при аутоиммунных заболеваниях (неспецифический язвенный колит, коллагенозы),
некоторых гельминтозах,
аутоиммунных эндокринопаиях (микседема, тиреоидит, сахарный диабет первого типа),
миелопролиферативных болезнях (эритремия, миелоидная метаплазия, хронический миелолейкоз),
вирусных заболеваниях (ветрянка, грипп).

Моноциты — относятся к системе фагоцитирующих мононуклеаров.
Они удаляют из организма отмирающие клетки, остатки разрушенных клеток, денатурированный белок, бактерии и комплексы антиген - антитело.
Моноциты после выхода из костного мозга циркулируют в кровотоке в течение 20 – 40 часов, затем уходят в ткани, где происходит их окончательная специализация.
В норме содержание моноцитов в крови: 3-8 %

В тканях моноциты представляют собой макрофаги:
гистиоциты соединительной ткани,
купферовские клетки печени,
альвеолярные макрофаги, свободные и фиксированные макрофаги селезёнки,
перитонеальные макрофаги,
плевральные макрофаги.
В тканях длительность их жизни колеблется от нескольких месяцев до нескольких лет.

Моноцитоз (более 8%) встречается при:
инфекционных заболеваниях (туберкулез, сифилис, протозойные инфекции);
неспецифический язвенный колит, хронический гранулематозный колит;
некоторых заболеваниях системы крови;
злокачественных новообразованиях.

Моноцитоз
Относительный
при инфекциях, протекающих с нейтро- и эозинопенией.
Абсолютный
при инфекционном мононуклеозе

Лимфоциты бывают трёх видов: Т-, В- и NK-лимфоциты. Они участвуют в распознавании антигенов.
Т-лимфоциты участвуют в процессах клеточного иммунитета
В-лимфоциты — в процессах гуморального иммунитета
NK-лимфоциты (естественные или натуральные киллеры) — большие гранулярные лимфоциты, обладающие естественной цитотоксичностью против раковых клеток и клеток, зараженных вирусами.
Нормы содержания лимфоцитов в лейкоцитарной формуле:
взрослые 19 – 37 %

Лимфоцитоз (свыше 40%):
Физиологический лимфоцитоз наблюдается на 4 – 5-ый день после рож- дения и продолжается до 4-5 лет, когда происходит выравнивание отно- сительного содержания лимфоцитов и нейтрофилов.
Патологический лимфоцитоз- иммунный ответом на инфекционный или неинфекционный антиген либо иммуностимулятор.

Причины лимфоцитоза:
вирусные инфекции (герпес, ветряная оспа, свинка, коклюш, опоясы- вающий лишай, вирусный гепатит и др.),
при хронически протекающих инфекциях (туберкулёз, сифилис),
при некоторых эндокринопатиях (тиреоидизм, микседема).

Лимфоцитоз
абсолютный
острые вирусные инфекции (герпетическое поражение слизистых оболочек),
хронический лимфолейкоз
относительный
Отмечается при тех заболеваниях, которые сопровождаются нейтропенией (брюшной тиф, паратифы, бруцеллез и др.)

Уменьшение (лимфопения) встречается при:
вторичных иммунных дефицитах;
лимфогранулематозе;
тяжелых вирусных заболеваниях;
приеме кортикостероидов;
злокачественных новообразованиях.

Лейкемоидные реакции (подобные лейкозам) - патологические реакции системы крови, характеризующиеся изменениями в периферической крови (увеличением общего количества лейкоцитов, появлением незрелых форм лейкоцитов).
Данные изменения исчезают после купирования вызвавшего их первичного процесса. Чаще всего инфекционный генез.
Лейкоз – это самостоятельный патологический процесс, а лейкемоидная реакция – реактивное временное состояние крови при различных заболеваниях (инфекционно-воспалительных, аллергических и т.д.)
Выделяют 2 типа лейкемоидных реакций:
миелоидного типа
лимфатического (моноцитарно-лимфатичекого) типа.

Лейкемоидные реакции миелоидного типа
Этиология: инфекции (сепсис, скарлатина, рожа, дифтерия, крупозная пневмония, tbc, дизентерия), радиация, шок, интоксикации, метастазы в костный мозг, кортикостероидная терапия. Умеренный лейкоцитоз со сдвигом влево до промиелоцитов
Этиология: аллергические процессы. В крови появляется огромное кол-во эозинофилов (до 90% при лейкоцитозе около 100 тыс.), нередко гиперсегментация ядер эозинофилов.
Этиология: сепсис, tbc, метастазы в костный мозг. В ОАК сдвиг влево до миелобластов -> трудности в диагностике.

Лейкемоидные реакции лимфатического и моноцитарно-лимфатического типов
Болезнь Филатова.
Предположительно, вирусная этиология. Острое начало с подъёма темп. до 39С, мышечные боли, головокружение, системный лимфаденит, иногда до нескольких месяцев; ангина.
ОАК: лимфоцитоз (50-70%), моноцитоз (10-12% в начале и до 40-50% в разгаре), лимфоидно-ретикулярные клетки. Умеренный лейкоцитоз.

Лейкоцитарные неоплазии

Классификация
I. Лимфоидные неоплазии (опухоли B-, T-, NK-клеточного происхождения)
II. Миелоидные неоплазии (острые миелоидные лейкемии, миелодиспластические синдромы, миелопролиферативные заболевания)
III. Гистиоцитозы (пролиферативные нарушения макрофагов и дендритных клеток)

Лейкозы (относятся к лимфоидным и миелоидным неоплазиям)
Заболевание крови, характеризующееся безудержной пролиферацией и омоложением кроветворных элементов без их созревания и метаплазией кроветворной ткани
Максимум заболеваемости острыми лейкозами – до 10-18 лет (пик: 2-5 лет),
хроническими – старше 50 лет

Классификация лейкозов
По течению:
Острые – основной субстрат опухоли – низкодифференцированные, незрелые клетки (бласты). Костный мозг и кровь перенасыщены клетками 2, 3, 4-го классов;
Хронические – субстрат опухоли – созревающие и зрелые элементы.
По типу лейкозных клеток:
Миелобластный
Лимфобластный
Монобластный
Недифференцированный
По количеству клеток в периферической крови:
Лейкемический вариант – количество лейкоцитов в периферической крови более 100
Алейкемический – количество лейкоцитов в пределах нормы
Лейкопенический – снижение лейкоцитов в крови

Лейкозы
лимфолейкозы
миелолейкозы
Острый:
Лимфобласты > 5%
«лейкемоидное зияние»
«лейкемоидный провал»:
В л/ф есть 4 класс и 6 класс клеток
острый
Хронический
Лимфобластов нет
или менее 5%
Есть 5 класс клеток:
пролимфоциты
Хронический
Миелобластов нет
Или менее 5%
НО есть 5 класс:
Промиелоциты,
Метамиелоциты
Миелоциты
Миелобласты > 5%
«лейкемоидное зияние»
«лейкемоидный провал»:
В л/ф есть 4 класс и 6 класс клеток
Если много бластов (крупных клеток с 1 ядром), то это недифференцированный острый
лейкоз

Этиология
Хромосомные транслокации и другие приобретенные мутации (образование доминантно-негативного белка, нарушающего функцию клетки (утрата функции), или аномального усиления какого-то вида активности (приобретение функции)
Наследственные генетические факторы (заболевания с выраженной геномной нестабильностью: синдром Блума, анемия Фанкони, синдром Дауна)
Вирусы. При некоторых лимфомах этиологическими агентами считают три лимфотропных вируса: вирус Т-клеточной лейкемии человека типа 1 (HTLV-1), EBV (лимфомы Беркитта, 30-40% лимфом Ходжкина, многие В-клеточные лимфомы) и KSHV (саркома Капоши, некоторые В-клеточные лимфомы)

Этиология
Хроническая иммунная стимуляция (воспаленная ткань -> хроническая местная иммунная стимуляция -> лимфоидная неоплазия), н-р, H.pylori и В-клеточная лимфома
Ятрогенные факторы (радио- и химиотерапия)
Курение. Частота острой миелоидной лейкемии у курящих лиц выше в 1,3-2 раза, предположительно вследствие действия канцерогенов, содержащихся в табачном дыме, например бензола.

I. Лимфоидные неоплазии
Пре-В-клеточные неоплазии
Периферические В-клеточные неоплазии
Пре-Т-клеточные неоплазии
Периферические Т- и NK-клеточные неоплазии
Лимфома Ходжкина

Общие черты лимфоидных неоплазий
Лимфоидную неоплазию можно заподозрить на основании клинических признаков, но для постановки диагноза необходимо гистологическое исследование лимфоузлов или других пораженных тканей
Дочерние клетки имеют ту же АГ структуру
В основном В-клеточное происхождение (90%)
Часто ассоциируются с иммунными нарушениями
Функции неопластических клеток похожи на функции нормальных аналогов. Неопластические лимфоидные В- и Т-клетки рециркулируют, распространяясь по лимфатическим и кровеносным сосудам по всему организму, поэтому многие лимфоидные опухоли ко времени постановки диагноза уже диссеминированы (есть исключения)

Острый лимфобластный лейкоз/лейкемия/лимфома (ОЛЛ)
Незрелые В- или Т-клетки – лимфобласты
85% - В-клеточная ОЛЛ (наиболее типичная - детская острая лейкемия)
Т-ОЛЛ обычно у подростков в виде тимусной лимфомы
Пик заболеваемости приходится на 3-летний возраст, возможно потому, что количество пре-В-клеток в нормальном костном мозге больше всего именно в этом возрасте. Пик заболеваемости Т-ОЛЛ наблюдается в подростковом возрасте, когда тимус достигает максимального размера. В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ у взрослых регистрируют реже.
Пре-В- и пре-Т-клеточные неоплазии

ОЛЛ и ОМЛ имеют схожий патогенез
Происходит накопление неопластических бластов (лимфо- или миелобластов) в костном мозге
-> замещение опухолевыми клетками
-> подавление гемопоэза
-> панцитопения

Патогенез лейкозов
Лейкозогенный фактор действует на стволовую кроветворную клетку (II и III классов), вызывая ее опухолевую трансформацию в результате активации протоонкогенов, переходящих в онкогены, и инвактивации антионкогенов. Стадия клинически себя не проявляет. Это стадия инициации в патогенезе опухолевого роста.
Трансформированная клетка имеет свойство беспредельности роста, размножается в костном мозге и образует клон лейкозных клеток в КМ. Клинических проявлений нет. Это стадия активации (промоции).

3. Распространение и инфильтрация опухолевого клона на весь костный мозг. Нормальное кроветворение угнетается. Нормальный гемопоэз заменяется атипичным и в периферической крови развивается панцитопения – уменьшение числа зрелых клеток (нейтропения, лимфоцитопения, тромбоцитопения, анемия)
Клинически:
анемический синдром
геморрагический синдром
инфекционный синдром
интоксикационный синдром
Патогенез лейкозов

Патогенез лейкозов
4. Опухоль из моноклоновой превращается в поликлоновую. Возникает естественный отбор. Отмечается опухолевая прогрессия (озлокачествление). Возникает резистентность к химиотерапии.
5. Метастазирование лейкозных клеток по всему организму. Появление внекостномозговых очагов кроветворения – в лимфоузлах, селезенке, печени, где пролиферируют лейкозные клетки. Размеры органов увеличиваются и возникает их дисфункция.
Клинически:
метастатический синдром

Общие нарушения в организме при лейкозах
Клинически они проявляются в виде 5 синдромов:
Анемический
Геморрагический
Интоксикационный
Инфекционный
Метастатический (гиперпластический)

Клиническая картина острых лейкозов
Резкое, бурное начало
Утомляемость (анемия), лихорадка (инфекции из-за нейтропении), кровоточивость (тромбоцитопении)
Боль в костях, генерализованная лимфаденопатия, увеличение тестикул, гепато- и спленомегалия (рост опухоли). При Т-ОЛЛ мб сдавление дыхательных путей
Со стороны ЦНС: головная боль, рвота, парезы (распространение процесса на оболочки ГМ, чаще при ОЛЛ)

Прогноз
Благоприятный прогноз, если:
возраст от 2 до 10 лет;
низкое количество лейкоцитов;
гиперплоидия;
трисомия по 4, 7 и 10-й хромосомам;
присутствие транслокации t(12;21)
Прогноз хуже, если:
возраст до 2 лет (в значительной степени из-за связи ОЛЛ у детей с транслокацией гена MLL);
манифестация в подростковом или взрослом возрасте;
количество бластов в периферической крови свыше 100 тыс., что, вероятно, отражает опухолевую активность;
есть особые хромосомные аберрации, в частности транслокации t(9;22)
При «агрессивной» химиотерапии полная ремиссия отмечается в 95% случаев, а излечение — в 75-85%. Однако, несмотря на эти достижения, ОЛЛ остается основной причиной смерти от злокачественных опухолей среди детей. У взрослых излечение – в 35-40%.

Образование филадельфийской хромосомы

Хроническая лимфоцитарная лейкемия
ХЛЛ - абсолютное количество лимфоцитов > 4000 клеток/мм3), в 95% случаев – В-клеточное просхождение
Субстрат опухоли – морфологически зрелые лимфоциты.
В-лимфоциты, в норме отвечающие на антиген трансформацией и образованием антител, утрачивают эту функцию. Накапливается масса иммунонекомпетентных клеток, страдают иммунитет и гемопоэз в костном мозге.
Периферические В-клеточные неоплазии

Лимфома Ходжкина
В-клетки герминативного центра
Активация фактора транскрипции NF-kB
Угнетение апоптоза и повышение пролиферативной активности
Образование клеток Рид-Березовского-Штернберга
EBV и др.факторы

Гемограмма №2

Гемограмма №3
В анамнезе признаки острого аднексита

Гемограмма №4

Гемограмма №5
В анамнезе ангина с некротическим налётом

Гемограмма №6
В анамнезе спонтанные геморрагии

Гемограмма №7