PTEN-ассоциированные гамартомные синдромы

PTEN – ассоциированные гамартомные синдромы
Группа синдромов, характеризующихся наличием доброкачественных новообразований (гамартом) и герминативных патологических вариантов гена опухолевого супрессора PTEN
(PHTS – PTEN Hamartoma Tumor Syndrome)
Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019.

Спектр PHTS
Синдром Коудена (CS)
Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба
Синдром Протея
Proteus-like синдром
Синдром Лермитт-Дуклос (LDD)
Синдром макроцефалии-аутизма
Младенческий ювенильный полипоз
В большинстве случаев вызваны мутацией в гене PTEN
Могут ассоциироваться с мутацией в гене PTEN

Эпидемиология PHTS
Частота встречаемости 1:200000-250000
Женщины : Мужчины 1:1
Реальная частота встречаемости остается неизвестной…

Ген PTEN
1977 г. – картирование гена и идентификация белкового продукта
https://ghr.nlm.nih.gov/gene/PTEN#location
2 место по частоте мутаций после гена p53

Белок PTEN
Цитоплазматический
Ядерный
Негативный регулятор PI3K/AKT
Регуляция хромосомной стабильности, клеточного цикла

Роль фосфотидилинозитол-3-киназ в регуляции сигнальных путей
Фосфорилирование фосфатидилинозитола
I класс
II класс
III класс
ФИ-4,5-дифосфат=> ФИ-3,4,5-трифосфат
ФИ=> ФИ-3-фосфат
PTEN

Схема функционирования PI3-Akt сигнального пути
Итог стимуляции сигнального пути:
-активация mTOR
- ингибирование GSK3, FOX0

Стимулирующие и ингибирующие взаимодействия между сигнальными путями

Механизмы инактивации PTEN и роль патологического белкового продукта в патогенезе
Мутация, приводящая к потере гетерозиготности (LOH)
Промоутерное метилирование
РНК-интерференция
Фосфорилирование
Делокализация
*Martin-Belmonte F, Gassama A, Datta A, et al. PTEN-mediated apical segregation of phosphoinositides controls epithelial morphogenesis through Cdc42. Cell. 2007
Инактивация PTEN
1) Нарушение регуляции PI3-Akt сигнального пути
2) Потеря апикально-базальной полярности*

Теория двух ударов на модели PTEN
Потеря гетерозиготности
Полная инактивация
Мутация в одном аллеле гена, транскрипционная репрессия, эпигенетические и посттрансляционные нарушения
Частичная инактивация

Взаимодействия между PTEN, его регуляторами и таргетами

Общие клинические характеристики PHTS
Стигмы дизэмбриогенеза
Гамартомы и другие доброкачественные новообразования
Пигментные пятна
Рак щитовидной железы, молочной железы, эндометрия и др.

Принципы постановки диагноза
Наследственный анамнез
Анамнез жизни (нейропсихическое развитие, наличие онкологических заболеваний)
Клиническая картина
Результаты инструментальных методов исследования
Идентификация патологического варианта PTEN

Генетическое исследование
Исследование отдельного гена
Мультигенная панель
Расширенное исследование (экзомное секвенирование)

Важность генетического консультирования
Риск рождения ребенка с PHTS – 50%
Возможна пренатальная диагностика

Тактика ведения пациентов с PHTS
Хирургическое и медикаментозное лечение
Динамическое наблюдение

Подходы к лечению
Лечение злокачественных новообразований
Лечение кожных новообразований (5-фторурацил, криохирургия, лазерная аблация, эксцизия)
Лечение других доброкачественных новообразований (хирургическое)
Ингибиторы mTOR? (под наблюдением)

План наблюдения пациентов с PHTS

Характерные особенности
PTEN-ассоциированных синдромов

Спектр PHTS
Синдром Коудена (CS)
Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба
Синдром Протея
Proteus-like синдром
Синдром Лермитт-Дуклос (LDD)
Синдром макроцефалии-аутизма
Младенческий ювенильный полипоз
В большинстве случаев вызваны мутацией в гене PTEN
Могут ассоциироваться с мутацией в гене PTEN

Синдром Коудена (CS)
Описан в 1963 году (Lloyd, Dennis)
Имеются данные о значении этнической принадлежности (лица кавказской национальности)
Возраст манифестации 20-30 лет

Кожные проявления синдрома Коудена
Трихолеммомы – папулы в центральной области лица
Кератотические папулы
Акрохордоны
Гамартомы

Поражение слизистых оболочек
Оральный папилломатоз

Нарушения строения скелета
Готическое нёбо
Сколиоз
Макроцефалия

Высокий риск развития новообразований

Особенности диагностики при подозрении на CS
Биопсия измененных участков кожи
Оценка функции щитовидной железы
Различные методы визуализации
Эндоскопическое исследование

Диагностические критерии
(National Comprehensive Cancer Network, 2015)

Scoring system
Макроцефалия
1 из критериев:
аутизм/отставание в развитии
кожные новообразования
сосудистые мальформации
гастроинтестинальный полипоз
> 10 критериев

Наблюдение

Спектр PHTS
Синдром Коудена (CS)
Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба
Синдром Протея
Proteus-like синдром
Синдром Лермитт-Дуклос (LDD)
Синдром макроцефалии-аутизма
Младенческий ювенильный полипоз
В большинстве случаев вызваны мутацией в гене PTEN
Могут ассоциироваться с мутацией в гене PTEN

Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба
Макроцефалия
Гамартомный интестинальный полипоз
Липомы
Пигментные пятна в области головки полового члена
Клинические признаки (основные)
«Диагностические критерии»*
*Специальные диагностические критерии не разработаны

Неспецифические клинические признаки у новорожденных
Высокая масса тела при рождении
Отставание в развитии
Миопатия (поражение проксимальных мышц)
Гипермобильность суставов
Воронкообразная деформация грудной клетки
Сколиоз

Наблюдение
План обследования аналогичен плану при синдроме Коудена, НО требуют тщательного наблюдения в связи с наличием гастроинтестинального полипоза

Спектр PHTS
Синдром Коудена (CS)
Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба
Синдром Протея
Proteus-like синдром
Синдром Лермитт-Дуклос (LDD)
Синдром макроцефалии-аутизма
Младенческий ювенильный полипоз
В большинстве случаев вызваны мутацией в гене PTEN
Могут ассоциироваться с мутацией в гене PTEN

Синдром Протея
Частота встречаемости – 1: 1000000
Возраст манифестации 6-18 месяцев
Патогномоничный признак – ускоренный рост

История заболевания
Название синдрома связали с именем мифического существа – Протея, который мог принимать различные формы.
1979 г.- описание M.Cohen, P. Hayden
Джозеф Меррик

Клинические признаки
Ускоренный рост костей, кожи и других тканей
Сerebriform connective tissue nevus
Липомы, гамартомы
! Предрасположенность к тромбоэмболии легочной артерии

Диагностические критерии

Диагностические критерии (продолжение)

Некоторые фенотипические особенности

Постановка диагноза
Общие критерии
-Асимметричное расположение поражений
-Спорадический характер заболевания
-Прогрессивное течение
Специфические критерии
1 критерий категории А
2 критерия категории В
3 критерия категории С

Спектр PHTS
Синдром Коудена (CS)
Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба
Синдром Протея
Proteus-like синдром
Синдром Лермитт-Дуклос (LDD)
Синдром макроцефалии-аутизма
Младенческий ювенильный полипоз
В большинстве случаев вызваны мутацией в гене PTEN
Могут ассоциироваться с мутацией в гене PTEN

Proteus-like синдром
В 50% случаев идентифицированы мутации в гене PTEN
Клинические признаки синдрома Протея
Несоответствие диагностическим критериям

Синдром Лермитт-Дуклос
1920 г. – первое описание
Частота встречаемости: 1:1000000
Возраст манифестации: 30-40 лет
Клиническая картина
Головная боль
Рвота
Атаксия
Нарушения зрения
Возможны полидактилия, макроглоссия, гигантизм
Диспластическая ганглиоцитома мозжечка

Синдром аутизма-макроцефалии
В независимых группах у 20% пациентов с расстройствами аутистического спектра выявлена мутация в гене PTEN (Butler et al, 2005)

Ювенильный полипоз (juvenile polyposis of infancy)
Возраст манифестации – до 6 лет
Гастроинтестинальный полипоз
Кровотечения
Диарея
Экссудативная энтеропатия
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/juvenile-polyposis-syndrome

Overlap – феномен
Синдром Коудена
Синдром Банаян-Р.-Р.
Синдром Протея
Proteus-like синдром
PTEN

Первичная дифференциальная диагностика

Патогномоничный признак синдрома Пейтца-Егерса

Дальнейшая дифференциальная диагностика

Некоторые признаки заболеваний, включенных в круг дифференциальной диагностики
Трихоэпителиома
Пятна «кофе с молоком»
Базально-клеточная карцинома

Прогноз
Прогнозирование и предупреждение осложнений
Своевременность выявления злокачественных новообразований
Своевременная постановка диагноза
Выживаемость
Динамическое наблюдение

Заключение
Знание клинических проявлений и особенностей всех генетических синдромов
Умение правильно собрать анамнез, знание физиологических норм нейропсихического развития, правильная интерпретация жалоб, клинических проявлений, результатов инструментальных исследований

Какой активностью обладает белковый продукт гена PTEN?
Креатинфосфокиназной
Протеинфосфатазной
Липидфосфатазной
Фосфолипазной

Выберите синдромы, которые входят в группу синдромов, вызванных мутацией в гене PTEN
Синдром Пейтца-Егерса
Синдром Коудена
Синдром Штурге-Вебера
Синдром Протея
Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба

Из нижеперечисленных синдромов только для одного разработаны диагностические критерии. Выберите этот синдром
Синдром Лермитт-Дуклос
Proteus-like синдром
Синдром Коудена
Синдром Банаян-Райли-Рувалькаба

Определите синдром по МРТ
Синдром Лермитт-Дуклос

Клинический случай пациента 55-ти лет. Поставьте предварительный диагноз

Список литературы
PTEN Hamartoma Tumor Syndrome, Charis Eng, MD, PhD, June 2, 2016.
Cowden Disease (Multiple Hamartoma Syndrome), Craig Garofola; Gary P. Gross, January 29, 2019.
https://rarediseases.org/rare-diseases/pten-hamartoma-tumor-syndrome/
PTEN hamartoma tumor syndrome, JESSICA MESTER AND CHARIS ENG, June 2015
https://www.uptodate.com/contents/pten-hamartoma-tumor-syndromes-including-cowden-syndrome
The nuclear affairs of PTEN Sarah M.Planchon et al. November 2007
https://ghr.nlm.nih.gov/gene/PTEN (U.S. National library of Medicine)
PTEN Tumor Suppressor Network in PI3K-Akt Pathway Control, Irwin H. Gelman and Marius Sudol, Dec 2010
Proteus Syndrome, Leslie G Biesecker, MD and Julie C Sapp, ScM., January 10, 2019.
A Clinical Scoring System for Selection of Patients for PTEN Mutation, Min-Han Tan et al., 2011