Заключение по гипертонической болезни Обмен Са и его нарушения Нейродегенеративные заболевания (Лекция 6)

Гипертоническая болезнь – что это?
Как она возникает?
Гипертоническая болезнь – заболевание, которое является
следствием наличия множественных мутаций и воздействием
Факторов внешней среды на организм с генетическими
дефектами.
2. Мутации искали в первую очередь в белках систем,
обеспечивающих регуляцию давления и водно-
солевого обмена. Но эти исследования не привели к созданию
теории возникновения гипертонической болезни, хотя и
объяснили причину появления некоторых ее вариантов.
2. В настоящее время появились данные, которые
пытаются объяснить возникновение по крайней мере
соль-индуцируемой гипертензии наличием воспалительных
процессов в эндотелии сосудов или в эпителии почек.

Иммунная система, воспаление и гипертоническая болезнь связаны между собой. Именно иммунная система инициирует воспаление, которое увеличивает артериальное давление, что в свою очередь приводит к поражению органов и тканей.
Клетки иммунной системы в ответ на возникающие со стороны внешней среды стимулы активируют продукцию активных форм кислорода, окислительный стресс и возможно другие факторы приводят к дисфункции эндотелия.
Длительное воспаление снижает продукцию вазодилататора NO (это могут вызвать и другие факторы, например, его продукция зависит от уровня эстрогенов). Похоже, что именно системное воспаление вызывает гипертоническую болезнь за счет индукции окислительного стресса в эндотелии.
Таким образом, дальнейшие исследования необходимо направить на изучение дисфункции эндотелия, генетических факторов, определяющих его нормальное и патологическое функционирование, а также на связь этих процессов с известными факторами, приводящимиик возникновению гипертензии.
Что в настоящее время думают о причинах
возникновения этого заболевания?

Кальций и его роль в организме: общие характеристики
Общее содержание кальция в организме взрослого человека составляет примерно 1 кг.
Распределение кальция: 99% кальция локализовано в костях , где вместе с фосфатом он образует кристаллы гидроксиапатита, составляющие неорганический структурный компонент скелета.
Кость - динамическая ткань, претерпевающая перестройку в зависимости от нагрузки; в состоянии динамического равновесия процессы образования и резорбции костной ткани сбалансированы. Большая часть кальция кости не может свободно обмениваться с кальцием внеклеточной жидкости.
В дополнение к своей роли механической опоры кости служат резервуаром кальция. Около 1% кальция скелета легко обменивается с кальцием окружающей среды, еще 1% общего количества находится в надкостнице, и вместе эти два источника составляют мобильный запас кальция.

Строение кости
Остеобласты — молодые
остеобразующие клетки кости
которые синтезируют межклеточное вещество (матрикс). По мере накопления межклеточного вещества, остеобласты замуровываются в нём и становятся остеоцитами. Остеокласты — гигантские многоядерные клетки, удаляющие костную ткань посредством растворения минеральной составляющей и разрушения коллагена.

Регуляция уровня кальция в плазме крови
Количество кальция во внеклеточной жидкости регулируют два гормона путем изменения транспорта кальция через мембрану, отделяющую внеклеточную жидкость от периостальной жидкости. Паратиреоидный гормон и кальцитриол (витамин D) увеличивают концентрацию кальция в плазме. Кальцитонин способен предотвращать эти эффекты.
Мишени этих гормонов - костная ткань, почки и тонкий кишечник.

Дополнительные факторы, регулирующие уровень кальция в плазме
В регуляции метаболизма кальция и фосфора участвуют и другие факторы: ПТГ-подобные пептиды, цитокины (интерлейкин-1, интерлейкин-2, интерлейкин-6); трансформирующие факторы роста: TGF- альфа и TGF-бета; факторы некроза опухолей (TNF-альфа и TNF-бета), тромбоцитарный фактор роста PDGF, инсулиноподобные факторы роста ИФР-I (IGF-I), ИФР-II (IGF-II), а также ИФР-связывающие белки.

Паратиреоидный гормон
Паратироидный гормон (ПТГ), производимый околощитовидными железами, синтезируется в виде предшественника - препроПТГ, белка, содержащего 115 аминокислот и лишенного остатков цистеина.
В ходе процессинга препроПТГ превращается в проПТГ (90 аминокислот) и затем в зрелый секретируемый ПТГ, содержащий 84 аминокислоты (ПТГ1-84).
В печени, почках, костях и паращитовидных железах ПТГ1-84 метаболизируется с образованием C-концевого, N-концевого и среднего фрагментов. Гормональной активностью обладает полный ПТГ1-84 и его N-концевой фрагмент. За связыванием с рецептором ответственна область 25-34. Вместе с тем фрагмент 2-34 этой активностью не обладает. По-видимому, N-концевой аланин также крайне важен для осуществления функции гормона

Паращитовидные железы, секретирующие паратиреоидный гормон

Секреция и регуляция уровня ПТГ
Скорость секреции ПТГ зависит от концентрации Ca2+ в сыворотке крови. На клетках паращитовидных желез имеются рецепторы для ионов кальция, сопряженные с G-белками.
Снижение концентрации кальция в крови быстро стимулирует секрецию ПТГ. На секрецию влияют также изменения концентрации магния в крови и изменения запасов магния в тканях: повышение концентрации Mg2+ подавляет секрецию ПТГ. Транскрипция гена ПТГ и синтез препроПТГ контролируются витамином D.
Присутствие биологически активного ПТГ в сыворотке крови в случаях, когда уровень кальция достигает 10,5 мг% и более, служит признаком гиперпаратиреоза .
В паращитовидных железах сравнительно мало накопительных гранул, и количество гормона в них может обеспечить максимальную секрецию лишь в течение 1,5 ч. Таким образом, процессы синтеза и секреции ПТГ должны идти непрерывно.

Взаимосвязь гомеостаз фосфора и Са, рольПТГ
Кристаллы гидроксиапатита в костях состоят из фосфата кальция. ПТГ стимулирует растворение минеральной части кости.
Физиологическое действие ПТГ заключается в угнетении формирования костной ткани посредством влияния на популяцию остеобластов и остеоцитов. Они выделяют инсулиноподобный фактор роста-1 и цитокины, стимулирующие метаболизм остеокластов. Активированные остеокласты секретируют щелочную фосфатазу и коллагеназу, что приводит к разрушению костного матрикса.
ПТГ опосредованно увеличивает реабсорбцию кальция в канальцах почек, экскрецию фосфатов почками, а также кишечную абсорбцию кальция (индуцируя синтез кальцитриола).
Результатом действия ПТГ является повышение концентрации кальция и снижение содержания фосфатов в плазме крови за счет снижения содержания кальция в костях (деминерализация костного матрикса) и увеличения всасывания Са.
Снижение концентрации фосфата предотвращает возможность перенасыщения плазмы крови кальцием и фосфатом и выпадения кристаллов фосфата кальция

Гомеостаз кальция и ПТГ
Итак, ПТГ :
повышает скорость вымывания органических и неорганических компонентов кости, что обеспечивает переход кальция и фосфата во внеклеточную жидкость;
снижает экскрецию кальция почками, способствуя повышению концентрации катиона во внеклеточной жидкости;
стимулируя образования кальцитриола увеличивает эффективность всасывания кальция в кишечнике. Быстрее всего проявляется действие ПТГ на почки, но самый большой эффект дает воздействие на кости.
Таким образом, ПТГ предотвращает развитие гипокальциемии при недостаточности кальция в пище, но этот эффект осуществляется за счет вещества кости.

Паратиреоидный гормон: патофизиология
Недостаток ПТГ приводит к гипопаратиреозу. Биохимические признаки этого состояния - сниженный уровень кальция и повышенный уровень фосфата в сыворотке крови.
Симптомы: высокая нейромышечная возбудимость, приводящая (при умеренной тяжести) к судорогам и тетанические сокращения мышц. Тяжелая острая гипокальциемия ведет к тетаническому параличу дыхательных мышц, ларингоспазму, сильным судорогам и смерти. Длительная гипокальциемия сопровождается изменениями в коже, развитием катаракты и кальцификацией базальных ганглиев мозга.
Причиной гипопаратиреоза обычно служит случайное удаление или повреждение паратиреоидных желез при операциях на шее (вторичный гипопаратиреоз), но иногда болезнь возникает вследствие аутоиммунной деструкции паратиреоидных желез (первичный гипопаратиреоз).

Псевдогипопаратиреидоз
При псевдогипопаратиреозе - наследственном заболевании - эндокринная железа продуцирует биологически активный ПТГ, но органы-мишени к нему резистентны, т.е. он не оказывает эффекта, в результате возникают те же биохимические сдвиги, что и при гипопаратиреозе. Симптомы: малый рост, укороченные пястные и плюсневые кости, задержка умственного развития.
Существует несколько типов псевдогипопаратиреоза; их связывают: 1) с частичным дефицитом регуляторного Gs-белка аденилатциклазного комплекса, 2) с нарушением какого-то этапа, не относящегося к механизму образования цAMФ, возможно, с мутацией в рецепторе.

Гиперпаратиреоз
Гиперпаратиреоз (избыточная продукция ПТГ) возникает вследствие аденомы паратиреоидных желез или злокачественной опухоли. Биохимические критерии гиперпаратиреоза - повышенные уровни кальция и ПТГ и сниженный уровень фосфата в крови. В запущенных случаях гиперпаратиреоза можно наблюдать выраженную резорбцию костей скелета и различные повреждения почек, включая камни в почках, частое инфицирование мочевых путей и иногда снижение функции почек.
Вторичный гиперпаратиреоз сопровождается гиперплазией паратиреоидных желез и гиперсекрецией ПТГ, его наблюдают у больных с почечной недостаточностью. Развитие гиперпаратиреоза у этих больных обусловлено снижением синтеза 1,25-(OH)2-D3 из 25-OH-D3 в патологически измененной паренхиме почек и, как следствие, нарушением всасывания кальция в кишечнике ; это нарушение вызывает вторичное освобождение ПТГ как компенсаторную реакцию, направленную на поддержание нормального уровня кальция во внеклеточной жидкости.

Рецептор ПТГ
ПТГ связывается с мембранным рецептором с м. м. 70 000. В клетках почек и кости рецепторы идентичны; в клетках, не являющихся мишенями ПТГ, этот белок отсутствует.
Взаимодействие гормона с рецептором инициирует: активацию аденилатциклазы, увеличение содержания кальция в клетке, фосфорилирование специфических внутриклеточных белков киназами, активацию внутриклеточных ферментов или белков, определяющих биологическое действие гормона
Рецепторы ПТГ присутствуют на остеобластах и остеоцитах, но отсутствуют на остеокластах.
Тем не менее при повышении уровня ПТГ происходит активация остеокластов и усиливается резорбция костной ткани. Этот эффект ПТГ опосредуется остеобластами: под влиянием ПТГ они начинают секретировать ИФР-Iи цитокины (например, интерлейкин-1 и гранулоцитарно-макрофагальный колонийстимулирующий фактор (GM-CSF). Эти вещества активируют остеокласты. Возрастание концентрации кальция в сыворотке наблюдается уже через 30-60 мин после усиления секреции ПТГ.

Действие ПТГ на костную ткань
Внутриклеточным посредником ПТГ помимо сАМР служит, видимо, ион кальция. Первое проявление эффекта ПТГ состоит в снижении концентрации кальция в перицеллюлярном пространстве и возрастании его внутри клетки. Опосредованное ПТГ увеличение внутриклеточного кальция стимулирует синтез РНК в клетках кости и освобождение ферментов, участвующих в резорбции кости.
Эти процессы опосредованы присоединением кальция к кальмодулину. В отсутствие внеклеточного кальция ПТГ по-прежнему повышает концентрацию cAMP, но уже не стимулирует резорбцию кости.

Действие ПТГ на почки
Эффекты ПТГ на почки: изменение скорости транспорта ионов и регуляция синтеза кальцитриола. В нормальных условиях свыше 90% кальция, содержащегося в клубочковом фильтрате, подвергается реабсорбции, но ПТГ увеличивает реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах до 98%,тем самым снижает экскрецию кальция с мочой.
Резорбция фосфата в норме составляет 75-90% в зависимости от диеты и некоторых других факторов; ПТГ тормозит резорбцию фосфата независимо от ее базального уровня. ПТГ ингибирует также транспорт ионов натрия , калия и бикарбоната.
ПТГ стимулирует синтез 1,25(ОН)2D3 из 25(ОН)D3 в проксимальных извитых канальцах. 1,25(ОН)2D3 усиливает всасывание кальция в тонкой кишке.

Тиреокальцитонин и кальцитонины
Тиреокальцитонин — гормон, вырабатываемый у млекопитающих и у человека С-клетками щитовидной железы. У низших животных, например, у рыб, аналогичный по функциям гормон производится не в щитовидной железе и называется просто кальцитонином.
Тиреокальцитонин - полипептидный гормон (м.м. 3600). Молекулы всех кальцитонинов содержат по 32 аминокислотных остатка в одной полипептидной цепи и кольцо из 7 аминокислотных остатков на N–конце, последовательность которых различна у разных видов.
Препараты кальцитонина представлены синтетическим кальцитонином человека и кальцитонином лосося. Поскольку кальцитонин лосося обладает более высоким сродством к рецепторам (по сравнению с кальцитонинами млекопитающих), его эффект выражен в наибольшей степени по силе и по продолжительности действия.

Функции тиреокальцитонина
Тиреокальцитонин принимает участие в регуляции обмена кальция и фосфора в организме, влияя на баланс активности остеокластов и остеобластов.
Тиреокальцитонин снижает уровень кальция и фосфата в плазме крови за счёт усиления поглощения кальция и фосфата остеобластами. Он стимулирует размножение и функциональную активность остеобластов. Одновременно тиреокальцитонин тормозит размножение и функциональную активность остеокластов и процессы резорбции кости.
Кальцитонин обладает также анальгезирующим действием, особенно при болях костного происхождения. По-видимому, этот эффект обусловлен действием кальцитонина на центральную нервную систему.

Эффекты тиреокальцитонина
Кальцитонин действует через мембранные рецепторы с 7 трансмембранными доменами (в костях, почках), изменяя уровень сАМР, в результате тормозится резорбция костей (под действием остеокластов), стимулируется минерализация костей (под действием остеобластов). На уровне организма это, в частности, может проявляться снижением уровня кальция и фосфатов в сыворотке крови и уменьшением экскреции с мочой гидроксипролина, основного компонента коллагена.
Одновременно кальцитонин снижает реабсорцию Са и фосфата в канальцах почек, что может привести к увеличению уровня Са и фосфата в моче.
Краткосрочное применение кальцитонина приводит к снижению объема и кислотности желудочного сока, а также к снижению продукции панкреатического секрета и к снижению содержания в нем трипсина и амилазы. На этом действии основана его клиническая эффективность при остром панкреатите.

Остеопороз
Остеопороз - системное заболевание скелета, характеризующееся потерей общей костной массы, кости становятся хрупкими и ломаются даже при небольших нагрузках. В буквальном переводе с греческого слово «остеоропоз» означает «пористые кости».
Около 86% костной массы формируется в 10 — 14 лет. Возраст достижения пика костной массы в разных частях скелета варьирует от 17 до 25-ти лет. Затем кости начинают терять плотность.
Снижение плотности костей увеличивается с возрастом и составляет у мужчин до 0,5, а у женщин до 1-4% в год. При остеопорозе соотношение органической и минеральной составляющих костного вещества не меняется, но повышение активности остеокластов приводит к тому, что рассасывание кости идет интенсивнее, чем ее формирование.
Остеопороз поражает весь скелет, но особенно кости бедра, предплечья и позвонки. При отсутствии лечения кости становятся очень хрупкими и ломаются даже при незначительном падении или ушибе. Остеопороз поражает также суставы, несущие тяжесть тела (особенно тазобедренный и коленный), а также и все прочие: обычно они становятся тугоподвижными и болезненными.

Внешние проявления остеопороза

Остеопороз и эстрогены
Почти 50 лет назад Fuller Albright установил, что именно дефицит эстрогенов ассоциирован у женщин с потерей костной массы и возникновением остеопороза, в настоящее время показано, что эстрогены являются основным системным регулятором метаболизма костей. Лечение эстрогеном местранолом полностью предотвращает потерю костной массы. Удаление эстрогена увеличивает как активность остаокластов, так и остеобластов, но активность первых увеличивается значительнее.
Ключевую роль играют
остеокласты, которые
принимают гормональные
сигналы, напряжение в
костной ткани и запускают
процесс ремоделирования
кости

Ремоделирование кости и NFκB
Ремоделирование кости начинается с инициации ее резорбции остеокластами и регулируется остеоцитами, недавние исследования показывают, что именно они секретируют лиганд, являющийся активатором рецептора NFκB (RANKL). RANK является членом суперсемейства рецепторов для факторов некроза опухолей (TNFR), у которых отcутствует собственная ферментативная активность. RANKL необходим для развития остеокластов из миелоидных клеток предшественников. Для дальнейшей передачи сигнала RANK необходимы TNFR-ассоциированные факторы (TRAFs), которые затем активируют MAPK киназы и ядерный фактор (NF-κB).

Симптомы остеопороза
Уменьшение роста
Искривление позвоночника (чаще всего кифоз). В некоторых случаях кифоз развивается до такой степени, что подбородок упирается в грудь и может даже затруднять дыхание.
Необъяснимые боли в спине.
Хрупкость костей и образование трещин. При значительном утончении костной структуры (низкой костной массе) даже простой кашель или чихание могут вызвать образование трещины в ребре. По данным статистики, у людей старше 65 лет ежегодно образуется около 60 000 трещин.

Риск остеопороза и его распространенность
Наибольшему риску заболевания остеопорозом подвержены женщины постклимактерического возраста. Это объясняется тем, что яичники прекращают вырабатывать эстрадиол - половой гормон, помогающий удерживать кальций и другие минералы в костной ткани, что обеспечивает их прочность. Рецепторы для эстрогенов, имеющиеся на клетках костной ткани, обеспечивают баланс между резорбцией и построением кости, что снижает потери костной ткани. Резкое снижение уровня эстрогена после климакса приводит к потере плотности костной ткани.
После 65 лет риск заболевания остеопорозом повышается и у мужчин, так как мужcкие половые гормоны (тестостерон) также способствуют удержанию кальция в кости.
В России остеопорозом страдают не менее 10 млн. человек

Классификация
Первичный остеопороз (80-95%).
I. Постменопаузальный (тип I, женщины старше 55, мужчины старше 65).
II. Сенильный или старческий (тип II, у мужчин и женщин старше 70). В происхождении этой формы остеопороза большая роль отводится снижению активности гидролазы почек, приводящая к снижению образования активной формы витамина D3 (кальцитриола) с последующим уменьшением всасывания кальция в кишечнике.).
III. Ювенильный (10-14 лет, остеопороз неизвестной этиологии )
Вторичный остеопороз.
I. Заболевания эндокринной системы.
1. Эндогенный гиперкортицизм (при болезни или синдроме Кушинга).
2. Тиреотоксикоз.
3. Гипогонадизм.
4. Гиперпаратиреоз.
5. Инсулин-зависимый сахарный диабет.
6. Полигландулярная эндокринная недостаточность.
7. Длительное применение глюкокортикоидов.

Лечение остеопороза
Увеличение ежедневной дозы кальция (до 1 – 2 г в день)
Кальцийтриол (витамин D)
Кальцитонин
Эстрогены (для женщин старшего возраста) и тестостерон (для мужчин), так называемая заместительная терапия.
Микроэлементы (Мg, Cu, Zn)
Препараты, содержащие F
Бисфосфонаты (алендронаты)
Моноклональные антитела против рецептора NF-κB на остеокластах
Приводят к прогрессивному повышению минеральной плотности костной ткани и к снижению маркеров костной резорбции, улучшают качество костной ткани

Механизм действия бисфосфонатов
Применение бисфосфонатов (алендронатов) приводит к прогрессивному повышению минеральной плотности костной ткани, к снижению костной резорбции и улучшению качества костной ткани
Они являются химическими аналогами изопреноидных липидов и по конкурентному механизму уменьшают в остеокластах активность фарнезилдифосфатсинтазы и тормозят изопренилирование белков. Вследствие этого непренилированные малые G-белки не прикрепляются к мембране остеокластов, что ослабляет их резорбтивную активность и ускоряет апоптоз.

Дегенеративные заболевания нервной системы

Нейродегенеративные заболевания нервной системы
Болезнь Альцгеймера
Болезнь Паркинсона
Синдром Дауна
Болезнь Хантингтона
Рассеянный склероз

Болезнь Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера - дегенеративное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся прогрессирующим снижением интеллекта, расстройством памяти и изменением поведения.
По оценкам ВОЗ в мире не менее 18 миллионов человек страдает болезнью Альцгеймера. БА относится к т.н. амилоидозам, характеризующимся отложением белковых комплексов в различных тканях.
Патогенез БА связан с отложением в ткани мозга амилоидного пептида, вызывающего дегенерацию нейронов и нарушение холинэргической синаптической передачи.

Начало болезни
Выделяют болезнь Альцгеймера с ранним началом (до 65 лет, пресенильная форма) и болезнь Альцгеймера с поздним началом (после 65 лет, сенильная форма). Заболевание обычно возникает у людей пожилого и старческого возраста.
Наследственность играет важную роль в возникновении заболевания: примерно в 80% случаев болезнь Альцгеймера определяется наследственностью, в остальных случаях основное значение имеют внешние воздействия. Окружающая среда может иметь существенное значение не только для самого факта развития заболевания, но может также влиять на то, в каком возрасте возникнет заболевание

Открытие амилоидозов и свойства амилоидов
Рудольф Вирхов - немецкий ученый, впервые описавший в 1842 году амилоидоз – вид заболеваний, к которым относится и болезнь Альцгеймера. Амилоидозы сопровождаются образованием в тканях осадков (бляшек), состоящих из амилоидных белков.
Все типы амилоидов, несмотря на различия в первичной структуре, имеют общие физико-химические свойства.
1. Вторичная структура бета-складчатого слоя,
2. Характерная электронно-микроскопическая форма неветвящихся фибрилл (8-10 нм в диаметре и до 100 нм в длину)

Свойства бета-амилоидов
3. Особые оптические свойства,
использующиеся в гистопатологи-
ческой диагностике амилоидозов: желто-зеленое или голубое свечение
в поляризационном микроскопе при
окраске конго красным,
тиофлавином Т и тиофлавином С.
4. Нерастворимость in vivo.
Все типы амилоидных отложений
нерастворимы при физиологических
концентрациях соли и могут быть экстрагированы водой.
Основываясь на этом наблюдении, в начале 70-х годов была проведена значительная работа по экстракции
амилоида из тканей страдающих амилоидозами людей

Клиническая картина
1. Дебют обычно медленный и может длиться от нескольких месяцев до 2-4 лет. Характеризуется появлением и постепенным нарастанием расстройств памяти (деменцией).
2. Начальный период - утрата спонтанности в психике. В поведении больного на фоне снижения памяти возникают стереотипные реакции.
3. Развернутый период - появление агнозии, афазии и апраксии. Больной не понимает обращенной речи, не может назвать предметы. В некоторых случаях развивается логорея - поток малопонятной из-за аграмматизмов речи. Расстройства речи сопровождаются нарушением письма и чтения: не узнает буквы, не может их сложить в слова. Зрительная агнозия в виде невозможности узнать форму, предмет, лицо. Пространственная агнозия не позволяет больным адаптироваться в пространстве, рассмотреть особенности картинки (не могут сложить целое представление о картинке, видят только отдельные элементы), не могут определить расположение предметов в пространстве. В конце этой стадии развивается апраксия - невозможность совершения произвольных движений и распад приобретенных ранее навыков (стояние, сидение, владение столовыми предметами, ходьба).
4. Конечная стадия характеризуется глубоким общим слабоумием. Из двигательных актов остаются примитивные рефлексы — сосательные, жевательные, глотательные.

БА – заболевание пожилых
В США болезнью Альцгеймера страдает около 4 млн человек. В России и других странах (Финляндия, Япония) более распространена сосудистая деменция (нарушение мозгового кровообращения), которая переходит в смешанную деменцию (проявляются морфологические признаки БА). В России больных БА, сосудистой деменцией и смешанной деменцией не менее 2 млн. человек).

Нейроморфологическая картина
Церебральная атрофия, утрата нейронов и синапсов, грануловакуолярная дегенерация, глиоз, амилоидная ангиопатия (отложение бляшек в мелких и средних сосудах мозга), присутствие сенильных бляшек, сформированных из амилоида, в синапсах и альцгеймеровское перерождения нейрофибрилл.
Среди указанных признаков диагностическое значение имеют только классические нейропатологические маркеры: сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки.

Биохимическая диагностика
В ликворе больных, страдающих болезнью Альцгеймера, снижен уровень пептида b-AP42 и повышен уровень белка тау. Присутствие в ликворе комбинации этих двух предположительных маркеров болезни Альцгеймера признается фактором, повышающим точность диагностики заболевания
Таким образом, БА определяется как деменция, которая совпадает с присутствием в мозге внеклеточных амилоидных бляшек, содержащих, главным образом, амилоидные пептиды и внутриклеточные нейрофибриллярные клубки, состоящие, в основном, из белка тау.

Современная терапия БА
1) компенсаторная (заместительная) терапия, направленная на преодоление дефицита нейротрансмиттеров в различных нейрональных системах, которые в большей или меньшей степени страдают при БА. К ним относятся:
- ингибиторы ацетилхолинэстеразы ( АХЭ): необратимые (физостигмин, такрин, амиридин) частично обратимые (экселон, галантомин, реминил) и обратимые (арисепт)
- препараты направленные на усиление центральной холинергической активности – глиатилин.
- модуляторы глутаматергической системы- акатинол, мемантин
2) нейропротективная терапия, способствующая повышению жизнеспособности ("выживаемости") нейронов и нейрональной пластичности- церебролизин, мексидол
3) вазоактивная терапия- ницерголин (сермион)
4) противовоспалительная терапия. Основанием для разработки послужили эпидемиологические данные, показывающие, что лица, длительно получавшие негормональную противовоспалительную терапию, достоверно реже заболевают БА. Имеются данные о возможном вовлечении иммунных и воспалительных процессов в нейрональное повреждение при БА. Пока неясно, играют ли они роль первичного механизма или являются ответом на происходящие патологические изменения

Биохимические события при БА
Первичным компонентом амилоидных бляшек является бета-амилоидный пептид (b-AP, м.м. 4200), нерастворимый пептид длиной 39-43 аминокислоты, который обладает сильной склонностью к образованию бета-складчатой структуры и формированию агрегатов.
Бета-амилоид - продукт протеолитического разрушения высокомолекулярного белка b-АРР (100-140 кДа), имеющего один трансмембранный домен. b-APР расщепляется под действием группы протеаз (секретаз). Амилоидогенный участок b-APP составляет часть внеклеточного домена белка (28 аминокислотных остатков) и часть трансмембранного домена (11-15 аминокислот).
АРР может претерпевать ряд посттрансляционных химических модификаций, в том числе сульфатирование по тирозину, N- и O-гликозилирование, фосфолирование и протеолитическое расщепление

Белок-предшественник bAP
Белок АРР синтезируется у всех людей, однако, его биологическая функция до недавнего времени оставалась неизвестной.
Недавно было показано, что АРР вовлечен в перемещение клеточного материала внутри нейронов мозга. Образование бета-амилоидных бляшек, таким образом, мешает нормальному процессу внутриклеточного транспорта,вызывает дегенерацию синапсов и нейронов. Для изучения роли АРР использовались мыши, потерявшие способность синтезировать АРР, их сравнивали с клетками мышей дикого типа.
В этих экспериментах было показано, что АРР выполняет роль рецептора, взаимодействующего с другими белками клеточного транспорта.

Процессинг b-APP
При процессинге bAPP первоначально под действием бета-секретазы в бета-центре отщепляется С-концевой пептид, состоящий из 99 аминокислот и ассоциированный с мембраной.
Расщепление под действием бета-секретазы в области C-конца bAP и дальнейшее расщепление под действием гамма-секретазы внутри трансмембранного домена между остатками 39 и 43 (наиболее часто между остатком 42) дает b-AP.
Расщепление альфа-секретазой (и некоторыми другими металлопротеиназами) дает растворимый продукт за счет разрыва связи между 16 и 17 остатками бета-амилоидного пептида. Этот путь снижает потенциальное накопление b-AP путем производства растворимого продукта. Альфа-секретаза расщепляет амилоидный пептид А-бета почти посередине между участками для расщепления секретазами бета и гамма

Процессинг b-APP

Пресинилины
Гамма-секретаза, расщепляющая b-АРР внутри трансмембранной части, образуется из трансмембранных белков пресенилинов.
В геноме позвоночных содержатся два гена, кодирующих пресенилины: PSEN1 кодирует пресенилин 1, а PSEN2 — пресенилин 2. У человека эти гены расположены на 1-й и 14-й хромосомах. Оба гена эволюционно консервативны, отмечены лишь небольшие различия между пресенилинами крысы и человека. В организме нематоды Caenorhabditis elegans также существуют два белка, напоминающие пресенилины и выполняющие сходные функции, - sel-12 и hop-1.
Гены пресенилинов кодируют белки с 6-9 трансмембранными доменами. Они представляют собой класс белков с протеазной активностью во внутримембранных структурах.
Для пресенилинов существует несколько вариантов альтернативного слайсинга, в том числе и в эволюционно-консервативных доменах, что предполагает их разнообразную форму. Особенность пресенилинов - их присутствие в клетке в виде двух протеолитических фрагментов: N- и С- терминальных концов трансмембранного белка. Образующийся гетеродимер является биологически активной формой пресенилинов
Пресенилины вовлечены в Notch-систему передачи сигнала, которая участвует в ранней дифференцировке клеток, а также связываются с бета-катенинами и гамма-катенинами
Экспрессия Notch-рецепторов и их лигандов может регулироваться пресенилинами на транскрипционном уровне. Мутации в генах пресенилинов влияют на чувствительность клеток к стимулам, вызывающим апоптоз, а также факторам, определяющим цитоплазматический уровень ионов кальция.

Белок тау
Белок Тау ассоциирован с микротрубочками, стабилизируя нейрональный цитоскелет и участвуя в везикулярном транспорте и обеспечении аксональной полярности. В норме этот белок скрепляет и стабилизирует микротрубочки, обеспечивающие нейрональный транспорт. Способность тау-белка скреплять микротрубочки объясняется его способностью взаимодействовать с тубулином, что связано с наличием у него нескольких фосфатных групп. Чрезмерное фосфорилирование тау-белка нарушает его функцию.
В мозге имеется шесть изоформ тау, производимых в результате альтернативного сплайсинга иРНК единственного гена, локализованного в хромосоме 17. При БА нерастворимые нейрофибриллярные клубки, состоящие из гиперфосфорилированных форм тау, накапливаются первоначально в гиппокампе.
По-видимому, аномально происходящие конформационные изменения тау являются одним из наиболее ранних патофизиологических событий. Эти изменения в тау могут снижать его сродство для связывания с микротрубочками, приводя к деполимеризации микротрубочек и внося вклад в распад нейронов, наблюдаемый при БA.

Нормальный и гиперфосфорилированный тау

Роль белка тау в возникновении БА
Гиперфосфорилированный тау обнаружен в мозге пациентов с БА в виде спаренных спиральных филаментов (PHF-тау). PHF-тау образуется также in vitro. PHF-тау имеет пониженное сродство для связывания с микротрубочками, и полагают, что он является начальным и основным компонентом нейрофибриллярных клубков.
Возражением со стороны сторонников гипотезы амилоида по поводу роли тау и b-амилоида в возникновении БА было то, что тау-протеиновые нейрофибриллы неспецифичны для БА. Они наблюдаются при целом ряде других нейродегенеративных заболеваний, сцепленные гены которых локализуются на 17-й хромосоме. Эти заболевания получили название тау-патии.
Кроме того, мутации в гене, кодирующем тау, приводят к другому типу деменции, фронто-темпоральной деменции с паркинсонизмом-17 (FTDP-17), но не к БА.

Роль белка тау и b-AP в возникновении БА
Какова относительная роль бета амилоида и белка-тау?
Обычно такие споры решаются экспериментами на мышах, но до последнего времени никому еще не удавалось создать у мышей одновременно и амилоидные бляшки, и сгустки белка-тау.
В группе Франка Ла Ферла из Калифорнийского университета подопытным мышам ввели три вида генов одновременно. Один ген представлял собой мутантную копию гена, управляющую производством АРР. Второй представлял собой мутантную копию гена, который управляет производством белка пресенилина-1. Третий ген, который получила мышь, представлял собой мутантную форму гена, который управляет производством тау-белка. Т.е.мышь получила все необходимое, чтобы у нее образовались и бета-амилоидные бляшки, и клубки из тау-белка.
И они действительно образовались – в точности, как у людей, страдающих болезнью Альцгеймера

Взаимоотношение между белком тау и b-АР
Когда больной мыши были впрыснуты иммунные антитела против бета-амилоида, прямо в ту часть мозга (гипокамп), где бляшки из этих фрагментов возникали энергичнее всего, то через три дня после этого бляшки в мозгу мыши исчезли. А через 5-7 дней после инъекции антител исчезли и нити тау-белка. Это самое полное доказательство того, что именно накопление бета-амилоида ведет к накоплению тау

Этиология и патогенез
Несмотря на огромный объём накопленных в последние десятилетия знаний о биологических основах болезни Альцгеймера, этиология подавляющего большинства случаев заболевания остается до сих пор неизвестной.
В свете развиваемой в настоящее время концепции клинико-генетической гетерогенности болезни вполне вероятно, что речь идет об этиологически различных формах деменции альцгеймеровского типа, которые развиваются по общим или даже только по частично совпадающим механизмам, но приводят к одинаковым последствиям в виде общего стереотипа развития болезни, сходства клинической и нейроморфологической феноменологии.

Гетерогенность заболевания
Болезнь Альцгеймера включает несколько генетически гетерогенных форм. Для семейных форм с ранним началом болезни (до 65 лет, но чаще в возрасте 40–55 лет) характерен аутосомно-доминантный характер наследования, при котором причиной развития болезни является мутация в единственном гене. Указанные формы составляют не более 10% патологии, объединяемой в настоящее время под рубрикой болезни Альцгеймера.
При более редких семейных формах с поздним (после 65 лет) началом заболевания тип наследования определяется как олигогенный (с главной мутацией в одном или нескольких генах и модификационным эффектом в других).
По мнению некоторых специалистов, в том числе Е.И.Рогаева, так называемые спорадические случаи, к которым относится подавляющее большинство пациентов с болезнью Альцгеймера, также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмами в генах, однако патогенная экспрессия генетической аномалии у них находится под влиянием других генов и/или факторов среды.

Гены, вовлеченные в развитие БА
Идентицировано три гена, ответственные за развитие семейных (наследственно обусловленных) форм заболевания. На 21-й хромосоме локализован ген амилоидного предшественника (b-АРР); на 14-й – ген-пресенилин-1 (PSN-1) и на 1-й хромосоме – пресенилин-2 (PSN-1).
Носители мутаций в гене АРР встречаются в 3–5% всех семей с пресенильным типом заболевания. Наследование этого признака происходит по аутосомно-доминантному типу. Мутации в гене PSN-1 оказались ответственны за 60–70% всех ранних (пресенильных) случаев семейной формы БА.
Мутации в гене PSN-2 более редки. Они обнаружены только в итальянских семьях, живущих в горных районах, и в семьях поволжских немцев. Мутации в гене PSN-2 обязательно проявляются в возрасте от 30 до 50 лет.
Мутации в гене PSN-2 вовлечены в развитие более редких как ранних, так и поздних семейных форм БА. Роль мутаций или полиморфизмов в пресенилинах в развитии спорадических cлучаев поздней болезни Альцгеймера (т.е. сенильной деменции альцгеймеровского типа) пока остается невыясненной.

Мутации, вовлеченные в возникновение БА
Вариант гена (e4-изоморфный) аполипопротеина Е (АроЕ) признан в настоящее время важным генетическим фактором риска подверженности поздней болезни Альцгеймера.
АроЕ – белок с множественными функциями, который экспрессируется в головном мозге, но не в нейронах, а в глиальных клетках. АроЕ участвует в процессах регенерации при повреждениях центральной нервной системы.
Получены доказательства участия АроЕ в компенсаторном холинергическом синаптогенезе и взаимосвязь генотипа АроЕ и холинергического дефицита при болезни Альцгеймера: снижение активности ацетилхолинтрансферазы в гиппокампе и височной коре обратно пропорционально числу копий аллеля e4 гена АроЕ

Исследование взаимоотношения между белком тау, сенильными бляшками и возрастом
Была создана трансгенная мышь, у которой под влиянием введенных в нее мутантных генов нейрофибриллярные клубки из тау-белка развивались уже на втором году жизни. Когда мышам давали антитела против b-AP оказалось, что бляшки и клубки растворяются, если мыши имеют возраст 6 месяцев, но когда они достигают возраста 1 год, клубки тау-белка уже не исчезают, хотя бляшки из бета-амилоида по-прежнему растворяются. Иными словами, метод одновременного предотвращения клубков из белка тау и сенильных бляшек действует лишь на ранних стадиях заболевания

Связь между развитием болезни и утратой холинергических синапсов
Другим нейроморфологическим феноменом, который обнаруживает параллелизм с прогрессированием снижения памяти, является уменьшение числа синапсов в лобной и височной коре и в гиппокампе. Было исследовано, каким образом утрата синапсов в различных морфофункциональных структурах мозга коррелирует с клиническими проявлениями заболевания. На основании результатов такого анализа высказано предположение, что развитие деменции при БА прямо связано с утратой синаптических контактов в специфических корковых и подкорковых областях мозга

Роль ацетилхолиергической системы в процессах, обеспечивающих память
В головном мозге тела холинергических нейронов находятся в ядре перегородки, ядре диагонального пучка (Брока) и базальных ядрах. Нейроанатомы считают, что эти группы нейронов формируют фактически одну популяцию холинергических нейронов: ядро переднего мозга, nucleus basalis (оно расположено в базальной части переднего мозга). Аксоны соответствующих нейронов проецируются к структурам переднего мозга, особенно в новую кору и гиппокамп. Здесь встречаются оба типа ацетилхолиновых рецепторов (мускариновые и никотиновые).
По данным последних лет складывается впечатление, что ацетилхолиновая система играет большую роль в процессах, связанных с высшими интегративными функциями, которые требуют участия памяти. Показано, что в мозге больных, умерших от болезни Альцгеймера, наблюдается массивная утрата холинергических нейронов в nucleus basalis и в гиппокампе.

Механизмы патогенеза
В последовательности событий, приводящих к амилоидогенезу и формированию зрелой бляшки, главная роль принадлежит нарушению афферентных входов к нейронам и утрате синаптических контактов.
В ответ наблюдается активация синтеза АРР, который играет роль сигнальной молекулы для привлечения регенерирующих аксонов. Если контакт не возобновляется, то начинается расщепление бета-амилоида, его накопление в синаптической щели, вызывающее дальнейшее нарушение в передаче нервного импульса, что приводит к изоляции нейрона с последующей его деградацией через активацию апоптоза.
Показано, что синтез АРР интенсифицируется при различных поражениях головного мозга и даже может использоваться как ранний маркер мозговых травм. Спецификой болезни Альцгеймера является развитие нейродегенеративного процесса в строго ограниченных структурах мозга, а не диффузно, как это происходит, например, при болезни Дауна, когда из-за трисомии по 21 хромосоме – месте локализации гена АРР, наблюдается высокий уровень бета-амилоида.

Клинические данные
Существует гипотеза, что аномальный процесс амилоидогенеза является ключевым патогенетическим звеном заболевания. В соответствии с этой гипотезой аномальный амилоидогенез предшествует нейрофибриллярным изменениям, выступая в качестве причины нейрональной дисфункции и последующей гибели нейронов.
Изучение биопсийного и аутопсийного материала показало, что тяжесть деменции альцгеймеровского типа, отражающая прогрессирование заболевания, в большей мере коррелирует не с количеством сенильных (амилоидных) бляшек, а с плотностью нейрофибриллярных клубков и утратой синапсов.
По-видимому, патогенетически более значимым процессом, вызывающим гибель нейронов и развитие деменции, является не аномальный амилоидогенез, а накопление гиперфосфорилированного нерастворимого тау-протеина, который составляет основу парноскрученных филаментов, образующих нейрофибриллярные клубки.
Доказательством справедливости этой гипотезы служат данные об иерархическом распространении нейрофибриллярной патологии, соответствующей последовательным переходам в развитии болезни от начальных доклинических симптомов к мягкой и далее к умеренной и тяжелой деменции

Влияние β-амилоида на когнитивные свойства мозга
Согласно публикации в журнале Nature Neuroscience, до сих пор было неизвестно, как бета-амилоид оказывает вредное действие на головной мозг и каким образом вызывает нарушение памяти при болезни Альцгеймера. Введение в экспериментах бета-амилоида в культуру нервных клеток, показало, что происходит уменьшение количества NMDA-рецепторов на нейронах.
Это объясняет, почему с увеличением количества бляшек бета-амилоида в головном мозгу симптомы болезни Альцгеймера становятся более выраженными.
Эксперименты над лабораторной линией мышей, которым был встроен ген, вызывающий у человека болезнь Альцгеймера, показали, что мыши с этим геном, как и больные люди, страдают потерей памяти и плохо обучаются. У больных мышей было также мало рецепторов NMDA на нервных клетках в головном мозгу, там, где накапливался бета-амилоид.

Роль каспаз в возникновении БА
Осуществляемое каспазами расщепление белка тау, по-видимому, является ранним событием формирования нейрофибриллярного клубка при БА. Расщепление тау каспазами катализирует образование филамента, принимающего конформацию, обнаруженную на ранних стадиях развития клубков, и она может быть гиперфосфорилирована.
У трансгенных мышей и в мозге при БА расщепление тау каспазами происходит рядом с β-амилоидом и развивающимися клубками.
В первичных нейронах коры индуцированная β-амилоидом активация каспаз приводит к расщеплению тау и обеспечивает появление клубкообразной морфологии в нейроне. Таким образом, активация каспаз является ранним событием в образовании нейрофибриллярных филаментов, которое может запускаться β-амилоидом,
Активация каспаз может вносить вклад в формирование важного признака повреждения при БA. Как внутриклеточный, так и внеклеточный β-амилоид могут индуцировать расщепление тау каспазами.

Множественные события, лежащие в основе патогенеза БА
По-видимому, существует несколько каскадов биологических событий, происходящих на клеточном уровне, которые предположительно вовлечены в патогенез БА:
нарушение процессов фосфорилирования белков,
изменения в метаболизме глюкозы и активация процессов перекисного окисления липидов.
Возникновение медленно развивающегося воспаления
Высказано предположение, что каждый из таких каскадов патологических событий или их совокупность могут в конечном итоге приводить к описанным выше структурным изменениям, которые лежат в основе нейрональной дегенерации и сопровождаются развитием деменции.

Другие факторы, приводящие к возникновению БА
Существует предположение о возможной роли самого фактора старения в развитии первичного нейродегенеративного процесса, приводящего к нейрональной гибели, а на клиническом уровне – к развитию деменции. Это согласуется с данными эпидемиологических исследований.
Старение ослабляется контроль над свободно-радикальными процессами. Результатом является активация процессов перекисного окисления липидов, способствующая накоплению свободных радикалов, которые могут вызывать необратимые повреждения как на уровне клетки, так являться инициаторами сигнальных процессов.
При нормальном старении все эти параметры нередко ухудшаются по мере увеличения возраста, но в неблагоприятных условиях, например при стрессе или церебральной ишемии, темп возрастного снижения интенсивности метаболизма глюкозы и нарушения энергетического обмена в мозге резко увеличивается.

Возможные подходы к лечению БА
Сделанное специалистами из Института биологических исследований Салка (Калифорния) открытие может привести к лечении амилоидозов (Science).
Вещества, разрушающие амилоидные бляшки, были обнаружены в ходе экспериментов с круглыми червями Caenorhabiditis elegans, у которых бета-амилоид вырабатывается в мышцах брюшной стенки. Его накопление в конце концов приводило к полной парализации червей.
Были модифицированы гены, отвечающие за чувствительность к инсулиноподобному фактору роста 1 (IGF-1). Подобная операция приводит к увеличению продолжительности жизни C еlegans в несколько раз. Оказалось, что черви-долгожители не накапливают бета-амилоид в мышцах, и остаются защищенными от паралича.
Замедление образования скоплений бета-амилоида связано с деятельностью двух белков: HSF-1 и DAF-16. Первый из них разрушает бета-амилоид, тогда как второй переводит уже образовавшиеся скопления вредного вещества в менее токсичное состояние. По данным ученых, естественный процесс старения замедляет процесс выработки этих протеинов, что в конце концов и приводит к развитию болезни Альцгеймера у людей.

Ранняя биохимическая диагностика болезни Альцгеймера
В Стэнфордском университете исследованы 259 образцов крови людей, страдающих болезнью Альцгеймера на разных стадиях развития. Определяли уровень 120 сигнальных белков, участвующих во взаимодействии клеток крови, мозга и иммунной системы.
В результате удалось обнаружить 18 белков, уровень которых меняется при развитии болезни Альцгеймера. Измерив концентрацию этих белков в крови у 92 пациентов с болезнью Альцгеймера, ученые выяснили, что новый тест способен точно выявлять заболевание в 90% случаев.
На завершающем этапе исследовали консервированные образцы крови 47 пациентов с болезнью Альцгеймера, взятые у них за два-шесть лет до появления симптомов заболевания. Эти образцы принадлежали людям с умеренными когнитивными нарушениями – в ряде случаев такие расстройства могут свидетельствовать о развитии болезни Альцгеймера. Тест предсказывал наступление этой болезни с точностью 91%.